簡(jiǎn)單的基因檢測(cè)與復(fù)雜的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)解讀

1、簡(jiǎn)單基因檢測(cè)與復(fù)雜精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)解讀北京婦產(chǎn)醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心衛(wèi)計(jì)委中日友好醫(yī)院精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心王鶴堯第1頁(yè)一、美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃1.30， Precision Medicine Initiative第2頁(yè)第3頁(yè)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是一個(gè)新、綜合評(píng)定了個(gè)體基因、環(huán)境和生活方式差異后，所采取疾病預(yù)防和治療方法。個(gè)體化治療，則是主要依據(jù)患者基因特征來(lái)制訂針對(duì)性治療方案。精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃將取得推進(jìn)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念進(jìn)入臨床實(shí)踐所需科學(xué)證據(jù)。第4頁(yè)現(xiàn)在開啟精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃，是因?yàn)椋?、 人類基因組計(jì)劃完成了，癌癥基因組計(jì)劃正在進(jìn)行中2、 生物醫(yī)學(xué)分析技術(shù)有了長(zhǎng)足進(jìn)步3、利用大數(shù)據(jù)各種工具不停涌現(xiàn)第5頁(yè) 以人類基因組計(jì)劃 和 癌癥基因組圖譜為

2、基礎(chǔ)，基因組學(xué)信息，已幫助人們更加好地了解癌癥發(fā)生，并用于癌癥治療。 格列衛(wèi)、易瑞沙等一系列靶向藥品應(yīng)用，有效提升了白血病、肺癌等患者生存率。第6頁(yè)美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃短期目標(biāo)：基于已知癌癥基因組信息，盡快擴(kuò)展可阻斷和治療腫瘤疾病譜。1、創(chuàng)新靶向藥品臨床研究，促進(jìn)成人和兒童腫瘤治療。2、研究抗腫瘤聯(lián)合治療方案3、取得克服藥品抵抗新知識(shí)第7頁(yè)美國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃長(zhǎng)久目標(biāo)：工作內(nèi)容： A、建立一個(gè)超出百萬(wàn)人群研究隊(duì)列，采集基因信息、生物樣本、生活方 式信息，建立電子健康檔案。 B、建立新研究模式，強(qiáng)化參加者主動(dòng)性、數(shù)據(jù)分享應(yīng)答性與隱私保護(hù)。由此，到達(dá)四方面目標(biāo)：A、促進(jìn)藥品基因組學(xué)發(fā)展：正確患者、正確藥品

3、、準(zhǔn)確劑量。B、確定疾病預(yù)防和治療新靶點(diǎn)。C、測(cè)試移動(dòng)醫(yī)療裝置是否可促進(jìn)健康行為方式。D、奠定精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在其它疾病領(lǐng)域科學(xué)基礎(chǔ)。第8頁(yè)二、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)在國(guó)外發(fā)展特點(diǎn)第9頁(yè)1、學(xué)界 最近，大量基礎(chǔ)和臨床研究，集中尋找與藥效相關(guān)基因位點(diǎn)。 NIH資助機(jī)構(gòu)，已公布66個(gè)普通化學(xué)藥個(gè)體化治療指南，要求： 依據(jù)患者基因型進(jìn)行藥品劑量調(diào)整。第10頁(yè)/Drugs/ScienceResearch/ResearchAreas/Pharmacogenetics/ucm083378.htm2、法規(guī) 快速將證據(jù)充分研究結(jié)果納入藥品說(shuō)明書。 FDA已在166個(gè)非靶向藥品說(shuō)明書中，納入患者基因信息。 均為一線用藥，預(yù)計(jì)包括患者

4、總?cè)藬?shù)已靠近或超出40% 歐盟和日本，快速跟進(jìn)。第11頁(yè)3、保險(xiǎn) 醫(yī)療保險(xiǎn)機(jī)構(gòu)為藥品相關(guān)基因檢測(cè)付費(fèi)。 如藍(lán)十字和藍(lán)盾聯(lián)盟為抗幽門螺桿菌治療基因檢測(cè)付費(fèi)。第12頁(yè)4、臨床實(shí)踐醫(yī)療機(jī)構(gòu)和醫(yī)生響應(yīng)程度不一絕大多數(shù)醫(yī)生依然未被培訓(xùn)教學(xué)醫(yī)院實(shí)施得好，未及基層醫(yī)院但包括治療風(fēng)險(xiǎn)，則絕對(duì)被執(zhí)行，如： 當(dāng)前全部美國(guó)醫(yī)生，在不檢測(cè)風(fēng)險(xiǎn)基因TPMT之前，沒(méi)人敢給患者用硫唑嘌呤和巰嘌呤。第13頁(yè)第14頁(yè)TPMT基因突變，會(huì)造成酶活性重度或全部缺失 ，標(biāo)準(zhǔn)劑量巰嘌呤治療，會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重骨髓毒性例：兒童急性淋巴細(xì)胞白血病Acute lymphoblastic leukemia使用巰嘌呤6-MP治療，療效與代謝酶TPMT基

5、因多態(tài)性相關(guān)。TPMT：巰嘌呤甲基轉(zhuǎn)移酶第15頁(yè)Figure Legend Figure S1 Idealized depictions of TPMT activity in erythrocytes from a normal, healthy, non-transfused population. TPMT activity displays a trimodal frequency distribution (top) that corresponds to monogenic inheritance. Activity is generally directly related to

6、 TPMT protein levels, and inversely related to concentrations of active TGN (thioguanine nucleotide) metabolites.正常酶活性雜合突變酶活性純合突變酶活性正常藥品濃度藥品開始蓄積毒副作用出現(xiàn)藥品嚴(yán)重蓄積嚴(yán)重毒副作用第16頁(yè)依據(jù)基因檢測(cè)選擇正確劑量美國(guó)每年查出2400小兒急淋TPMT基因多態(tài)性TPMT活性三態(tài)分布治療第一周出現(xiàn)顯著毒性第17頁(yè)傳統(tǒng)循證醫(yī)學(xué)治療無(wú)法防范毒副作用產(chǎn)生循證醫(yī)學(xué)+基因突變信息有效防范毒副作用產(chǎn)生循證醫(yī)學(xué)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)第18頁(yè)急性淋巴細(xì)胞性白血病是最常見小兒白血病基因檢測(cè)

7、確定患者基因型有利于制訂較為準(zhǔn)確適合個(gè)體治療方案治愈率在1960年代僅為4%,而現(xiàn)在可達(dá)80%基因?qū)蛩幤分委燂@著提升了小兒白血病治愈率Source: New England Journal of Medicine, , 200l; Personalized Medicine Coalition, .個(gè)體化治療提升治愈率遺傳檢測(cè)確定小兒白血病患者 DNA 突變, 令醫(yī)生能準(zhǔn)確選擇適合個(gè)體治療方案治愈率 (%)第19頁(yè)給藥劑量不超出標(biāo)準(zhǔn)劑量5%，或防止使用此藥第20頁(yè)醫(yī)生開有遺傳風(fēng)險(xiǎn)藥品處方，HIS系統(tǒng)就有警示。提醒醫(yī)生，此藥（巰嘌呤）毒副作用，與患者TPMT基因型相關(guān)。若醫(yī)生不知道患者TPMT

8、基因型，則Cancel entry，不能開出藥品。若醫(yī)生知道患者TPMT基因型，則應(yīng)依據(jù)基因型調(diào)整劑量。若醫(yī)生不知道患者TPMT基因型，但又堅(jiān)持用此藥，則Modify，先去檢測(cè)患者基因。第21頁(yè)基因檢測(cè)結(jié)果： 患者為TPMT雜合突變型第22頁(yè)依據(jù)患者基因型（TPMT雜合突變型），藥師給出劑量修正意見：劑量減半從而提前、有效預(yù)防毒副作用發(fā)生。第23頁(yè)三、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)是人類共同目標(biāo)第24頁(yè)全世界醫(yī)學(xué)工作者共同目標(biāo)與責(zé)任：讓疾病治療更精準(zhǔn)、更安全、更有效、更經(jīng)濟(jì)。第25頁(yè)療效好療效不好或無(wú)療效毒副反應(yīng)藥品反應(yīng)個(gè)體差異無(wú)法用傳統(tǒng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)解釋相同藥品治療一組人群基因? 環(huán)境?藥品不良反應(yīng)常規(guī)標(biāo)準(zhǔn)治療方

9、案藥品效應(yīng)第26頁(yè)常見臨床藥品治療有效率哮喘、糖尿病、抑郁癥等 60%丙肝、骨質(zhì)疏松、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎 T)CC卡維地洛，普羅帕酮，美托洛爾7CYP2D6*2-2(4180 GC)GC8，9CYP2D6*10(100 CT)TT(1661GC):GC10CYP2D6*14(1758 GA)GG個(gè)體化治療方案：基因檢測(cè)其代謝酶CYP2D6基因突變，酶活性下降。將美托洛爾劑量降低75%-。普羅帕酮為CYP2D6抑制劑，干擾其它藥品代謝，應(yīng)停用。換為“索他洛爾，丙吡胺，奎尼丁，胺碘酮”之一。華法林一直調(diào)整不達(dá)標(biāo)，依據(jù)基因檢測(cè)結(jié)果，該患者屬于敏感基因型，維持劑量?jī)H為正常50%（1-2mg）。CYP 2C1

10、9弱代謝型，氯吡格雷應(yīng)酌情增量，或換用其它藥品。病例1 某患者，86歲，因心包積液入院，重復(fù)治療3個(gè)月，無(wú)改進(jìn)，伴發(fā)中樞癥狀，危重。 行精準(zhǔn)治療相關(guān)基因檢測(cè)，檢測(cè)結(jié)果提醒，改患者中樞癥狀為美托洛爾代謝酶基因突變，藥品蓄積所致不良反應(yīng)。 依據(jù)基因特征，調(diào)整了用藥方案。調(diào)整后，該患者中樞癥狀一周消失。二周后，患者痊愈出院。第38頁(yè)C、，建DNA常溫保留技術(shù)。D、年1月6日，原創(chuàng)、最簡(jiǎn)練基因測(cè)序技術(shù)成型： 數(shù)字熒光分子雜交測(cè)序：僅3小時(shí)，從標(biāo)本處理到判讀基因序列第39頁(yè)E、從1月起，開始向全國(guó)傳授和交流用于中央保健精準(zhǔn) 醫(yī)學(xué)治療方案。F、從1月起，利用中國(guó)健康促進(jìn)基金會(huì)平臺(tái)，無(wú)償資助了 100余家三

11、甲醫(yī)院，采取數(shù)字熒光分子雜交測(cè)序技術(shù)，建立個(gè)體 化治療基因檢測(cè)試驗(yàn)室，同時(shí)幫助醫(yī)院采取我們制訂精準(zhǔn) 醫(yī)學(xué)藥品治療方案。北京北京醫(yī)院北京海軍總醫(yī)院北京北京同仁醫(yī)院北京北京安貞醫(yī)院北京解放軍302醫(yī)院北京解放軍466醫(yī)院北京首都兒科研究所北京北京地壇醫(yī)院北京北京同仁醫(yī)院北京北京安貞醫(yī)院北京北京腫瘤醫(yī)院北京北京海淀醫(yī)院北京華信醫(yī)院北京北京兒童醫(yī)院北京解放軍309醫(yī)院北京解放軍309醫(yī)院北京解放軍307醫(yī)院北京北京市婦產(chǎn)科醫(yī)院上海上海市新華醫(yī)院上海上海交通大學(xué)隸屬兒童醫(yī)院上海上海仁濟(jì)醫(yī)院上海上海市瑞金醫(yī)院上海中國(guó)人民解放軍411醫(yī)院上海上海市普陀區(qū)中心醫(yī)院上海上海市東方醫(yī)院南區(qū)上海上海市東方醫(yī)院山東山

12、東省立醫(yī)院山東山東大學(xué)齊魯醫(yī)院山東濰坊醫(yī)學(xué)院隸屬醫(yī)院山東青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院隸屬醫(yī)院廣州南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院廣州廣州醫(yī)學(xué)院第三隸屬醫(yī)院江蘇江蘇省人民醫(yī)院江蘇南京鼓樓醫(yī)院湖北武漢協(xié)和醫(yī)院湖北湖北武漢同濟(jì)醫(yī)院第40頁(yè)G、從起，組織編寫中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)藥品治療指南主審：巴德年院士 主編：王辰院士一、呼吸系統(tǒng)疾病分冊(cè)二、心血管系統(tǒng)疾病分冊(cè)三、消化系統(tǒng)疾病分冊(cè)四、腎臟疾病分冊(cè)五、血液系統(tǒng)疾病分冊(cè)六、風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病分冊(cè)七、泌尿外科系統(tǒng)疾病分冊(cè)八、神經(jīng)內(nèi)科分冊(cè)九、感染性疾病分冊(cè)十、腫瘤分冊(cè)十一、精神疾病分冊(cè)十二、兒科分冊(cè)十三、婦產(chǎn)科分冊(cè)十四、個(gè)體化藥品治療分冊(cè)十五、個(gè)體化藥品治療相關(guān)檢驗(yàn)技術(shù)操作規(guī)程擬先按各病種分冊(cè)

13、出版，計(jì)15分冊(cè)。計(jì)劃今年年中出版。第41頁(yè)H 、精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)試驗(yàn)室 統(tǒng)一質(zhì)量控制體系，已開始建立 由上海市臨床檢驗(yàn)中心負(fù)責(zé)實(shí)施。 5月實(shí)施第一次全國(guó)個(gè)體化精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)基因檢測(cè)室間質(zhì)評(píng)。I、“十三五”呼吸病項(xiàng)目之“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”， 將對(duì)全國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展，起巨大推進(jìn)作用 第42頁(yè)13、首家“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)中心”成立于北京婦產(chǎn)醫(yī)院 以診治自閉癥為主要抓手。 包括約1000萬(wàn)家庭，同時(shí)開啟注冊(cè)登記研究。 14、5月，開啟中日牽頭“激素致股骨頭壞死機(jī)理及精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究”參加單位：中日醫(yī)院、北京醫(yī)院、空軍466醫(yī)院、309醫(yī)院、307醫(yī)院、北京兒童醫(yī)院、上海仁濟(jì)醫(yī)院、上海市兒童醫(yī)院、武漢協(xié)和醫(yī)院、武大中南醫(yī)院15、3月

14、，開啟上海市兒童醫(yī)院牽頭“萬(wàn)古霉素腎毒性敏感基因多中心研究”第43頁(yè)不停提升臨床疑難疾病治療安全性和有效性第44頁(yè)以哮喘為例1、糖皮質(zhì)激素吸入性糖皮質(zhì)激素是一線治療藥，但仍有15-20%患者無(wú)效。第45頁(yè)The Pharmacogenomics Journal advance online publication 29May; doi: 10.1038/tpj.15rs1876828 in CRHR1 （腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素受體1）：GG基因型，對(duì)ICS短期應(yīng)答（治療6周后FEV）最弱。GA型應(yīng)答較弱。AA型應(yīng)答最強(qiáng)。 rs37973 in GLCCI1（糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄1基因）：AA基因

15、型對(duì)ICS治療應(yīng)答很好；其次是AG基因型；GG基因型，弱應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答風(fēng)險(xiǎn)高。 These findings show that two genetic variants can be combined into a predictive test that achieves similar accuracy and superior replicability compared with single SNP predictors.第46頁(yè)丙酸氟替卡松與CYP3A4*22T等位基因與低哮喘控制得分相關(guān)，T等位基因提升了哮喘控制水平CT基因比CC基因型，吸入丙酸氟替卡松，哮喘控制很好，哮喘評(píng)分平

16、均降低2.1分第47頁(yè)2、 受體激動(dòng)劑與SABA和LABA作用相關(guān)基因，研究最多是2腎上腺受體, ARDB2 Arg16Gly 。第48頁(yè)SABA、LABA+ICS療效，受2腎上腺受體基因型影響Arg/Arg基因型患者，肺功效下降，哮喘惡化。Gly/Gly基因型患者，效果很好第49頁(yè)嚴(yán)重哮喘患者，常規(guī)治療，聯(lián)用思力華，30%患者肺功效顯著改進(jìn)，但過(guò)去 原因不明。ARDB2基因型對(duì)思力華藥效影響，與SABA、LABA+ICS相反。3、噻托溴銨粉吸入劑（思力華）Arg/Arg基因型患者，使用SABA，肺功效下降，哮喘惡化。但使用思力華則應(yīng)答率高達(dá)60%。Gly/Gly基因型患者，使用SABA效果很

17、好。但使用思力華，應(yīng)答率則很低，僅為25%左右。第50頁(yè)4、白三烯受體拮抗劑(LTRA）白三烯C4合成酶基因開啟子A-444C突變，LTRA肺功效改進(jìn)更加好；能降低孟魯司特治療時(shí)哮喘惡化事件76%。由此，我們能夠?qū)ο归_精準(zhǔn)治療。第51頁(yè)病例2兒童難治性哮喘精準(zhǔn)治療 基因檢測(cè)提醒對(duì)SABA/LABA治療應(yīng)答不理想。對(duì)ICS治療應(yīng)答很好。 第52頁(yè)病例3華法林精準(zhǔn)治療： 測(cè)靶點(diǎn)和代謝酶基因，后直接計(jì)算出維持劑量第53頁(yè)病例4他克莫司精準(zhǔn)治療：測(cè)代謝酶基因后，直接計(jì)算維持劑量。第54頁(yè)病例5心臟支架術(shù)后精準(zhǔn)藥品治療檢測(cè)氯吡格雷抵抗基因和阿司匹林抵抗基因，調(diào)整藥品治療方案，預(yù)防支架發(fā)生血栓。第55

18、頁(yè)病例6習(xí)慣性流產(chǎn)精準(zhǔn)治療檢測(cè)習(xí)慣性流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)基因，針對(duì)基因缺點(diǎn)實(shí)施治療，預(yù)防流產(chǎn)。第56頁(yè)病例7丙型肝炎精準(zhǔn)治療依據(jù)患者丙肝治療應(yīng)答基因型，選取恰當(dāng)治療方案，已取得盡可能好治療效果。第57頁(yè)病例8下肢靜脈血栓精準(zhǔn)治療查找靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)基因，依據(jù)基因缺點(diǎn)，針對(duì)性地采取治療辦法，預(yù)防靜脈血栓再次形成。第58頁(yè)病例9血液病精準(zhǔn)治療檢測(cè)甲氨蝶呤相關(guān)基因，計(jì)算甲氨蝶呤給藥劑量和治療方案，預(yù)防嚴(yán)重副作用。第59頁(yè)個(gè)體化用藥意義精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)藥品治療更安全、更有效、更經(jīng)濟(jì)第60頁(yè)五、中國(guó)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展探討第61頁(yè)我國(guó)醫(yī)療衛(wèi)生一些現(xiàn)實(shí)狀況亟待改進(jìn)我國(guó)每年藥品所致嚴(yán)重不良反應(yīng)約250萬(wàn)例，藥品所致死亡約20萬(wàn)例。，中國(guó)衛(wèi)生總費(fèi)用31868.95億元，醫(yī)?；鹬С稣夹l(wèi)生總費(fèi)用比重超出30%，其中醫(yī)保支付藥費(fèi)超出5000億元。因?yàn)槌Ｒ?guī)藥品治療有效率不高，非腫瘤疾病約在50-85%之間，腫瘤化療在5-24之間。預(yù)計(jì)約有1000億元藥費(fèi)為無(wú)效支出，與之對(duì)應(yīng)， 預(yù)計(jì)也有數(shù)百億元無(wú)效診療支出。 如此，財(cái)政難以負(fù)擔(dān)，人民難以負(fù)擔(dān)。第62頁(yè)實(shí)施精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)有重大意義假如全方面開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)臨床應(yīng)用，有可能基本防止別嘌醇、卡馬西平、巰嘌呤、華法林、氯吡