流行病學隊列研究

1、隊列研究Cohort Study第四章第1頁 隊列 原意是指古羅馬軍團中一個分隊，流行病學家加以借用，表示有共同經(jīng)歷或共同狀態(tài)一群人，比如一組出生隊列有相同出生年代，一組吸煙隊列有共同吸煙經(jīng)歷。引 言第2頁 病因和危險原因研究是流行病學研究主要任務，病因研究邏輯次序應該是先有病因存在，然后有疾病發(fā)生。因 果引 言第3頁 研究對象是加入研究時未患所研究疾病一群人，依據(jù)是否暴露于所研究病因或暴露程度而劃分為不一樣組別（隊列），隨訪觀察不一樣組別結(jié)局。 暴露組率未暴露組率，則可認為暴露與疾病存在聯(lián)絡，可能是因果聯(lián)絡。引 言第4頁第一節(jié) 概 述第二節(jié) 研究實例第三節(jié) 研究設計與實施第四節(jié) 資料整理與分

2、析第五節(jié) 常見偏倚及其控制第六節(jié) 優(yōu)點與不足目 錄第5頁 概 念 基本原理 研究目 研究類型第一節(jié) 概 述第6頁一、概 念暴露(exposure) 指接觸過某種物質(zhì)、具備某種特征或處于某種狀態(tài)。 隊列(cohort) 有共同經(jīng)歷或有共同暴露特征一群人 分為固定隊列和動態(tài)隊列危險原因（risk factor） 泛指能引發(fā)某特定不良結(jié)局（outcome），或使其發(fā)生概率增加因子，包含個人行為、生活方式、環(huán)境和遺傳等多方面原因。第一節(jié) 概 述第7頁固定隊列 Fixed Cohort研究開始研究結(jié)束第一節(jié) 概 述出現(xiàn)結(jié)局未出現(xiàn)結(jié)局第8頁動態(tài)隊列 Dynamic Cohort第一節(jié) 概 述研究開始研究結(jié)

3、束出現(xiàn)結(jié)局失訪第9頁依據(jù)研究對象是否暴露于某研究原因或其不一樣水平將研究對象分成暴露組（E）與非暴露組（）隨訪一定時間，比較兩組之間所研究結(jié)局(outcome)發(fā)生率差異，以分析暴露原因與研究結(jié)局之間關系二、基本原理第一節(jié) 概 述第10頁N目標人群代表性樣本YE時間次序 暴露結(jié)局YN第一節(jié) 概 述第11頁主要特點觀察法設置對照 由因到果，符合時間次序確證暴露和結(jié)局因果關系第一節(jié) 概 述第12頁三、研究目檢驗病因假設 ( hypothesis)評價預防辦法效果 (effect of prevention)研究疾病自然史( natural history of disease)新藥上市后監(jiān)測 第一

4、節(jié) 概 述第13頁四、研究類型前瞻性隊列研究(prospective cohort study) 歷史性隊列研究(historical cohort study）雙向性隊列研究(ambispective cohort study) 第一節(jié) 概 述第14頁時間次序 過去 現(xiàn)在 未來 歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列回顧性搜集已經(jīng)有歷史資料繼續(xù)前瞻性搜集資料前瞻性搜集資料第一節(jié) 概 述第15頁timeExposureStudy startsDiseaseoccurrenceExposureDiseaseoccurrencetimeStudy startsExposuretimeDiseaseoccu

5、rrenceStudy starts歷史性隊列雙向性隊列前瞻性隊列第一節(jié) 概 述第16頁 前瞻性隊列研究 Prospective Cohort Study研究隊列確實定是現(xiàn)在(concurrent)依據(jù)研究對象現(xiàn)在暴露分組需要隨訪(follow-up)結(jié)局在未來某時刻出現(xiàn)第一節(jié) 概 述第17頁優(yōu) 點時間次序增強了病因推斷可信度直接取得暴露與結(jié)局資料，結(jié)果可信能取得發(fā)病率缺 點 所需樣本量大，花費大，時間長 影響可行性第一節(jié) 概 述第18頁前瞻性隊列研究應用條件明確地檢驗假設所研究疾病發(fā)生率較高,普通不低于5明確要求暴露原因和結(jié)局變量可靠測量伎倆足夠觀察人群和暴露情況能完成隨訪人群足夠人、財、物

6、力第一節(jié) 概 述第19頁 歷史性隊列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study依據(jù)研究開始時研究者掌握相關研究對象在過去某時刻暴露情況歷史材料分組不需要隨訪，研究開始時結(jié)局已出現(xiàn)第一節(jié) 概 述第20頁優(yōu) 點短期內(nèi)完成資料搜集和分析時間次序仍是由因到果省時、省力、出結(jié)果快缺 點資料積累時未受到研究者控制，內(nèi)容上未必符合要求需要足夠完整可靠過去某段時間相關研究對象暴露和結(jié)局歷史統(tǒng)計或檔案材料 第一節(jié) 概 述第21頁 雙向性隊列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study研究隊列確實定是過去依據(jù)研究對象過去某時刻暴露情況分組需要隨

7、訪部分結(jié)局可能已出現(xiàn)第一節(jié) 概 述第22頁二硫化碳長久低劑量暴露與冠心病關系 第二節(jié) 實例研究第23頁二硫化碳（CS2）神經(jīng)系統(tǒng)毒物，抑制酶活性，影響脂蛋白代謝，造成心血管疾病長久接觸低濃度CS2可引發(fā)慢性中毒和動脈粥樣硬化短時間接觸高濃度CS2蒸氣可急性中毒第二節(jié) 研究實例第24頁一、確定研究原因 研究原因 長久低劑量CS2暴露 定 義 在有CS2暴露但不至引發(fā)急性中毒車間工作5年第二節(jié) 研究實例20世紀60年代芬蘭職業(yè)衛(wèi)生研究所Hernberg和Tolonen教授做前瞻性隊列研究第25頁二、確定研究結(jié)局 心肌梗死血壓改變 心電圖改變 心絞痛發(fā)作第二節(jié) 研究實例第26頁三、確定研究現(xiàn)場和人群

8、 暴露組 19421967年某粘纖廠25至64歲， 343名男性工人有5年以上CS2暴露史對照組 年紀3歲 出生地域相同 工種體力消耗相當 在同一城市造紙廠隨機選擇343名男性工人 第二節(jié) 研究實例第27頁四、資料搜集 查閱檔案統(tǒng)計 用藥情況、既往車間CS2濃度等問詢 姓名、性別、年紀、工種及工作年限、吸煙、業(yè)余時間體力活動情況試驗室檢驗 血糖、血脂、血清膽固醇水平、血壓、心電圖、心臟大小、體重及車間CS2濃度動態(tài)改變 第二節(jié) 研究實例第28頁CS2暴露組發(fā)生心肌梗死RR為3.57，兩組致死性心肌梗死發(fā)生率和總心肌梗死發(fā)生率差異有顯著性第二節(jié) 研究實例五、資料分析表4-1 暴露組和對照組心肌梗

9、死發(fā)生率及RR第29頁 CS2在不一樣臨床類型冠心病發(fā)生中作用程度不一樣臨床類型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心絞痛1.8911.6心電圖冠心樣改變1.46.1第二節(jié) 研究實例表4-2 CS2與不一樣臨床類型冠心病RR和AR比較第30頁六、結(jié) 論 長久低劑量與冠心病發(fā)病和死亡存在因果關系 CS2所致冠心病，以致死性心肌梗死為主辦法 芬蘭當局已于1972年把CS2車間最高允許濃度從20ppm降至10ppm第二節(jié) 研究實例第31頁確定研究原因確定研究結(jié)局確定研究現(xiàn)場與研究人群 確定樣本量 資料搜集與隨訪 質(zhì)量控制第三節(jié) 設計和實施第3

10、2頁主要暴露原因 在描述性研究和病例對照研究基礎上確定一、確定研究原因 可能影響結(jié)局原因 混雜原因 人口學特征等暴露測量 性質(zhì) 定性(quality) 定量(quantity) 方法 訪談 試驗室檢驗 查閱統(tǒng)計第三節(jié) 設計與實施第33頁 結(jié)局是研究隊列中預期結(jié)果事件 發(fā)病或死亡 血清指標 分子標志改變 定性或定量二、確定研究結(jié)局第三節(jié) 設計與實施第34頁 一次研究可有多個結(jié)局吸煙吸煙 慢性支氣管炎冠心病肺癌結(jié)局測量 采取國際或國內(nèi)通用標準第35頁有足夠符合條件研究對象領導重視、群眾支持醫(yī)療條件很好，交通較便利發(fā)病率較高有代表性三、確定研究現(xiàn)場與研究人群第三節(jié) 設計與實施研究現(xiàn)場第36頁從目標人

11、群中抽出含有代表性人未患所研究疾病 分為暴露人群和非暴露人群第三節(jié) 設計與實施研究人群第37頁暴露人群選擇職業(yè)人群特殊暴露人群普通人群有組織人群團體第三節(jié) 設計與實施第38頁非暴露人群選擇內(nèi)對照(internal controls) 一群研究對象內(nèi)部外對照(external controls) 一群研究對象外部總?cè)丝趯φ?total population controls) 整個地域現(xiàn)成發(fā)病或死亡資料多重對照(multiple controls) 兩種或以上對照形式第三節(jié) 設計與實施第39頁計算樣本量時需考慮問題抽樣方法暴露組與非暴露組百分比失訪率四、確定樣本量第三節(jié) 設計與實施第40頁影響樣

12、本量原因 非暴露人群或全人群中所研究疾病發(fā)病率p0暴露人群與對照人群疾病發(fā)病率之差P1-P0第一類錯誤概率把握度(power) 1-第三節(jié) 設計與實施第41頁：兩個發(fā)病率平均值P1：暴露組預期發(fā)病率P0：對照組預期發(fā)病率第三節(jié) 設計與實施樣本大小預計：查表公式計算（條件 暴露組和對照組樣本含量相等）第42頁 已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1 計算樣本量 依據(jù)上述條件 Z=1.96， Z=1.282 ，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考慮到失訪，實際上每組需擴大10%，即2541人第三節(jié) 設計與實施第43頁

13、基線資料 隨 訪 資料搜集五、資料搜集與隨訪第三節(jié) 設計與實施第44頁 基線(base-line)資料 暴露資料個體其它信息第三節(jié) 設計與實施第45頁 隨訪(follow-up)隨訪對象、內(nèi)容和方法隨訪間隔隨訪者觀察終點（研究對象出現(xiàn)了預期結(jié)果）觀察終止時間（整個研究工作截止時間）第三節(jié) 設計與實施第46頁查閱紀錄調(diào)查問詢 健康或疾病檢驗環(huán)境監(jiān)測等資料搜集方式第三節(jié) 設計與實施第47頁調(diào)查員選擇調(diào)查員培訓制訂調(diào)查員手冊監(jiān)督質(zhì)量控制第三節(jié) 設計與實施第48頁 資料基本整理模式 人時計算 率計算 效應預計 第四節(jié) 資料整理和分析第49頁一、資料基本整理模式病例非病例累計暴露組aba+b=n1非暴露

14、組cdc+d=n0累計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露組發(fā)病率=a/n1非暴露組發(fā)病率=c/n0第四節(jié) 資料整理和分析表4-3 隊列研究資料歸納整理表第50頁二、人時計算 準確法 近似法 壽命表法第四節(jié) 資料整理和分析第51頁三、率計算 累積發(fā)病率 發(fā)病密度 標化死亡比 標化百分比死亡比第四節(jié) 資料整理和分析第52頁 改變范圍 01 適用條件 樣本大 人口穩(wěn)定 整齊資料 匯報時必須注明時間長短 累積發(fā)病率 (cumulative incidence)第四節(jié) 資料整理和分析CI=觀察期內(nèi)發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù)觀察開始時人口數(shù)第53頁 發(fā)病密度 (incidence density) 改

15、變范圍 0 適用條件 觀察時間長 人口不穩(wěn)定 存在失訪 資料很整齊第四節(jié) 資料整理和分析ID =觀察期內(nèi)發(fā)?。ɑ蛩劳觯┤藬?shù)觀察人時第54頁 標化死亡比 (standardized mortality ratio SMR)改變范圍 0 適用條件 結(jié)局事件發(fā)生率低 不宜直接計算率時 第四節(jié) 資料整理和分析第55頁全人口某病發(fā)?。ㄋ劳觯┞视^察人口數(shù)預期發(fā)病（死亡）數(shù)計算：第四節(jié) 資料整理和分析第56頁 SMR=1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU=標準人群SMR1 研究人群某病發(fā)?。ㄋ劳觯┪ｋU標準人 群，是標準人群SMR倍 SMR1 研究人群某病發(fā)病（死亡）危險標準人群SMR意義 被研究人群發(fā)生（死于）

16、某病危險性是標準人群多少倍第四節(jié) 資料整理和分析第57頁率顯著性檢驗 U檢驗 直接概率法 二項分布檢驗 泊松（Poisson）分布檢驗 2檢驗 計分檢驗（score test）第四節(jié) 資料整理和分析第58頁四、效應預計 相對危險度 歸因危險度 歸因危險度百分比 人群歸因危險度 人群歸因危險度百分比 劑量反應關系第四節(jié) 資料整理和分析第59頁一、資料基本整理模式病例非病例累計暴露組aba+b=n1非暴露組cdc+d=n0累計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露組發(fā)病率=a/n1非暴露組發(fā)病率=c/n0第四節(jié) 資料整理和分析表4-3 隊列研究資料歸納整理表第60頁 相對危險度（Relat

17、ive Risk RR ） 意義E發(fā)病或死亡危險是多少倍RR值 暴露效應 暴露與結(jié)局關聯(lián)強度第四節(jié) 資料整理和分析暴露組率非暴露組率第61頁意義 吸煙者因肺癌死亡危險是非吸煙者10.7倍 吸煙者因心血管疾病死亡危險是非吸煙者1.7倍心血管疾病170.321.7表4-4 吸煙者與非吸煙者死于不一樣疾病RR肺癌疾病296.7550.12吸煙者4.69非吸煙者10.7RR（1/10萬人年）第四節(jié) 資料整理和分析第62頁表4-5 RR與關聯(lián)強度第四節(jié) 資料整理和分析很強100.1強3.09.90.10.3中1.52.90.40.6弱1.21.40.70.8 無1.01.10.91.0關聯(lián)強度RR第63

18、頁RR95%CI RR95%CI反自然對數(shù)即為RR95%CIWoolf法第四節(jié) 資料整理和分析()dcbaRRVar1111+=ln()RRVarRRln96.1lnln第64頁一、資料基本整理模式病例非病例累計暴露組aba+b=n1非暴露組cdc+d=n0累計a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露組發(fā)病率=a/n1非暴露組發(fā)病率=c/n0第四節(jié) 資料整理和分析表4-3 隊列研究資料歸納整理表第65頁 歸因危險度 (Attributable Risk, AR ) 意義E與 人群比較，所增加疾病發(fā)生數(shù)量AR值 暴露原因消除后所降低疾病數(shù)量第四節(jié) 資料整理和分析ca或()1000-=-=R

19、RIIIRRAR010nnIIARe-=-=第66頁 意義RR 吸煙對肺癌病因?qū)W意義較大AR 戒煙對心血管疾病預防作用較大 即公共衛(wèi)生意義較大 表4-6 RR與AR區(qū)分心血管疾病肺癌疾病1.710.7RR126.43170.32296.7545.434.6950.12AR非吸煙者吸煙者（1/10萬人年）第四節(jié) 資料整理和分析第67頁 歸因危險度百分比AR%（病因分值EF） 意義 暴露人群中發(fā)病或死亡歸因于暴露部分占 全部發(fā)病或死亡百分比 第四節(jié) 資料整理和分析RR 或-%100%0=eIIIeAR%1001%-=RRAR第68頁 人群歸因危險度 (population attributable

20、 risk, PAR) 意義暴露人群與普通人群比較，所增加疾病發(fā)生率大小PAR值 暴露原因消除后所降低疾病數(shù)量 PAR= ItI0 It：總?cè)巳郝蔍o：非暴露組率第四節(jié) 資料整理和分析第69頁 人群歸因危險度百分比 PAR% 意義 PAR占總?cè)巳喝堪l(fā)病（或死亡）百分比 或 Pe：總?cè)巳罕┞栋俜直鹊谒墓?jié) 資料整理和分析第70頁分析方法列出不一樣暴露珠平下發(fā)病率以最低暴露珠平組為對照，計算各暴露珠平RR和危險度差(RD)必要時，應對率改變作率趨勢性檢驗劑量反應關系第四節(jié) 資料整理和分析第71頁 結(jié)果血清膽固醇水平 患冠心病RR 說明存在劑量效應關系第四節(jié) 資料整理和分析表4-7 4059歲男子按

21、初始血清膽固醇分組冠心病6年發(fā)生情況 血清膽固醇(mmol/L) 人數(shù) 病例數(shù) 危險度 平均年發(fā)病率 RR AR 245 424 51 0.1203 0.0200 3.39 0.0851 累計 1333 96 0.0720 0.0120 第72頁 選擇偏倚 失訪偏倚 信息偏倚 混雜偏倚第五節(jié) 偏倚及其控制第73頁一、選擇偏倚 研究人群在一些主要原因方面與普通人群或待研究總體人群存在差異，而造成研究結(jié)果偏倚。 第五節(jié) 偏倚及其控制selection bias第74頁 產(chǎn)生原因 選擇對象方法不妥 最初選定參加研究對象中有些人拒絕參加 歷史性隊列研究中部分檔案丟失或統(tǒng)計不全 志愿者隊列 研究開始時未能發(fā)覺早期病人等 預防為主，抽樣方法正確，嚴格按要求標準選擇對象控 制第五節(jié) 偏倚及其控制第75頁二、失訪偏倚 lost to