2022年瑞科生物（B-2179.HK）研究報(bào)告

1、2022年瑞科生物（B-2179.HK）研究報(bào)告1、瑞科生物：佐劑技術(shù)優(yōu)勢(shì)打開(kāi)未來(lái)成長(zhǎng)空間（一）公司為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新疫苗新銳企業(yè)，核心管理團(tuán)隊(duì)擁有豐富的產(chǎn)業(yè)經(jīng)驗(yàn)公司成立于2012年5月，為國(guó)內(nèi)創(chuàng)新疫苗新銳企業(yè)之一?；谧灾鏖_(kāi)發(fā)的新型 佐劑平臺(tái)、蛋白工程平臺(tái)及免疫評(píng)價(jià)平臺(tái)，目前公司擁有12款創(chuàng)新疫苗研發(fā)梯隊(duì)， 其中不乏商業(yè)化價(jià)值較大的潛力品種。公司核心競(jìng)爭(zhēng)力在于，公司是少數(shù)幾家有能 力研發(fā)新型佐劑的企業(yè)之一，能夠?qū)?biāo)所有目前已獲得FDA批準(zhǔn)的新型佐劑（AS01、 AS03、AS04、CpG1018及MF59）。公司高管與核心技術(shù)人員擁有豐富的產(chǎn)業(yè)研究背景，持股平臺(tái)綁定員工利益更 利于公司長(zhǎng)期發(fā)展。以劉

2、勇、陳健平和周紅軍為代表的多位高管和核心技術(shù)人員擁 有豐富的“產(chǎn)學(xué)研”背景，長(zhǎng)期從事創(chuàng)新型疫苗研發(fā)、生產(chǎn)及商業(yè)化等工作。與此 同時(shí)，公司高管與核心技術(shù)人員通過(guò)直接或間接形式持有公司股權(quán)，持股平臺(tái)綁定 員工利益利于公司長(zhǎng)期發(fā)展。（二）佐劑技術(shù)平臺(tái)優(yōu)勢(shì)突出，研發(fā)管線梯隊(duì)豐富基于自主研發(fā)的三大尖端技術(shù)平臺(tái)，公司具有創(chuàng)新化及高度差異化的研發(fā)管線。 瑞科生物為國(guó)家重點(diǎn)扶持的高新技術(shù)企業(yè)，具有完備的創(chuàng)新研發(fā)體系，先后搭建三 個(gè)領(lǐng)先的技術(shù)平臺(tái)，用于新型佐劑開(kāi)發(fā)、蛋白工程及免疫評(píng)價(jià)。這些平臺(tái)使公司具 備不斷發(fā)現(xiàn)及開(kāi)發(fā)創(chuàng)新型疫苗，在候選疫苗中應(yīng)用先進(jìn)技術(shù)的實(shí)力。截止目前，公 司已建立涵蓋宮頸癌、新冠肺炎、成人結(jié)

3、核病、帶狀皰疹、手足口病及流感等廣泛 疾病譜的12款候選疫苗的強(qiáng)大疫苗組合，其中核心產(chǎn)品REC603（一款重組HPV九 價(jià)疫苗）目前正在中國(guó)進(jìn)行III期臨床試驗(yàn)，有可能成為中國(guó)首批上市的國(guó)產(chǎn)九價(jià)HPV 疫苗之一。我們認(rèn)為公司核心競(jìng)爭(zhēng)力在于，公司是少數(shù)幾家有能力研發(fā)新型佐劑的企業(yè)之 一，能夠?qū)?biāo)所有目前已獲得FDA批準(zhǔn)的新型佐劑，未來(lái)有望抹平與全球領(lǐng)先企業(yè) 的技術(shù)代際差異，助推國(guó)內(nèi)重組蛋白疫苗技術(shù)與產(chǎn)品的升級(jí)換代，是國(guó)內(nèi)疫苗產(chǎn)業(yè) 中不可或缺的新銳力量。（三）布局 mRNA 疫苗技術(shù)平臺(tái)，著眼于更長(zhǎng)遠(yuǎn)發(fā)展2021年公司通過(guò)與深圳市瑞吉生物科技有限公司簽署合資協(xié)議，成立合資公司 “武漢瑞科吉生物科技

4、有限公司”，合作方瑞吉生物是國(guó)內(nèi)少數(shù)擁有mRNA合成技 術(shù)和mRNA藥物遞送系統(tǒng)相關(guān)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新藥研發(fā)公司，擁有獨(dú)特的mRNA底 層原創(chuàng)技術(shù)，積累了多項(xiàng)核心專利。瑞吉生物致力于開(kāi)發(fā)mRNA等核酸類生物醫(yī)學(xué) 產(chǎn)品及治療方法，具備目標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)、mRNA修飾、mRNA合成、新一代遞送 （創(chuàng)新且擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的載體遞送及非載體遞送）等業(yè)界領(lǐng)先的平臺(tái)技術(shù)?；?于具有全球自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的mRNA設(shè)計(jì)、修飾與合成、遞送等底層技術(shù)，瑞吉生物 可根據(jù)臨床及成藥性需求，“從底層、從源頭”高效設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)可及性強(qiáng)的mRNA疫 苗和治療性生物藥。該合作匯聚了雙方優(yōu)勢(shì)，打開(kāi)公司進(jìn)入mRNA技術(shù)領(lǐng)域的機(jī)會(huì)，為公司長(zhǎng)期

5、發(fā) 展提供新的增長(zhǎng)極。公司后續(xù)會(huì)重點(diǎn)推進(jìn)mRNA疫苗深入研發(fā)和治療性生物藥的研 發(fā)項(xiàng)目，用于探索創(chuàng)新型的疫苗用于治療癌癥及潛伏性感染，并與其他免疫療法（如 PD-1或siRNA）聯(lián)合用藥。目前，合資公司瑞科吉生物的mRNA新冠肺炎候選疫苗R520A，針對(duì)變異毒株 奧密克戎所開(kāi)發(fā)，計(jì)劃于2022年上半年提交R520A的IND申請(qǐng)。由于mRNA疫苗的 穩(wěn)定性受環(huán)境因素影響較大，一般需要超冷儲(chǔ)存及運(yùn)輸條件，公司采用專有的凍干 技術(shù)，使其可于2-8的環(huán)境中儲(chǔ)存及運(yùn)輸，從而使其更穩(wěn)定及擁有更長(zhǎng)保存期。研究成果已在 bioRxiv 在線發(fā)布Lyophilized mRNA-lipid nanopartic

6、le vaccines with long-term stability and high antigenicity against SARS-CoV-2。根據(jù)該論文，瑞科 吉生物分別開(kāi)發(fā)了原型株、Delta株和Omicron株的凍干劑型mRNA-LNP新冠肺炎疫 苗，數(shù)據(jù)表明凍干工藝不影響該疫苗的關(guān)鍵理化指標(biāo)、生物學(xué)活性和免疫原性。值 得注意的是，Delta株凍干劑型mRNA-LNP新冠肺炎疫苗在小鼠中誘導(dǎo)了針對(duì)原型株 和當(dāng)前的全球主要流行株Omicron的高水平中和抗體。在hACE2轉(zhuǎn)基因小鼠攻毒試 驗(yàn)中，間隔14天兩劑免疫提供了針對(duì)Delta毒株攻擊的完全保護(hù)。2、瑞科生物核心競(jìng)爭(zhēng)力分析

7、（一）佐劑于重組蛋白疫苗不可或缺，是未來(lái)?yè)Q代升級(jí)的主要突破口隨著免疫學(xué)、生物化學(xué)、生物技術(shù)和分子微生物的發(fā)展，20世紀(jì)后半葉全球疫 苗的研制進(jìn)入快速發(fā)展階段。從技術(shù)路徑的角度來(lái)看，目前已形成滅活疫苗、減毒 疫苗、重組蛋白疫苗以及以mRNA疫苗、DNA疫苗等為代表的核酸疫苗。 重組蛋白疫苗技術(shù)路線具有安全性高、成本低、產(chǎn)能規(guī)模能夠迅速放大等優(yōu)勢(shì)， 已經(jīng)成為疫苗產(chǎn)品中的中流砥柱，如HPV疫苗、重組帶狀皰疹疫苗、乙肝疫苗等產(chǎn) 品在全球范圍內(nèi)已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用。然而，重組蛋白疫苗的免疫原性天然性較弱， 免疫效果的提升對(duì)于佐劑的依賴性較強(qiáng)，全球商業(yè)化價(jià)值較大的重組蛋白疫苗的良 好預(yù)防效果均有創(chuàng)新佐劑的加持

8、。因此，佐劑技術(shù)平臺(tái)的創(chuàng)新是未來(lái)重組蛋白疫苗 換代升級(jí)的主要突破口。佐劑（Adjuvant）是預(yù)先或與抗原同時(shí)注入體內(nèi)，可增強(qiáng)機(jī)體對(duì)抗原的免疫應(yīng) 答或者改變免疫類型的非特異性免疫增強(qiáng)性物質(zhì)。自20世紀(jì)20年代鋁佐劑問(wèn)世后， 在接下來(lái)的70年里一直是唯一獲準(zhǔn)用于人類的疫苗佐劑，90年代以來(lái)全球又有五種 佐劑陸續(xù)被應(yīng)用于獲得許可的疫苗中。然而，目前國(guó)內(nèi)外佐劑技術(shù)代際差異較大， 國(guó)內(nèi)仍只有鋁佐劑獲得監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)使用，新型佐劑的輔料研發(fā)、生產(chǎn)工藝儲(chǔ)備與 產(chǎn)業(yè)化供應(yīng)和質(zhì)控能力不足是國(guó)內(nèi)重組蛋白疫苗產(chǎn)業(yè)發(fā)展的痛點(diǎn)。（二）公司新型佐劑技術(shù)平臺(tái)有望抹平國(guó)內(nèi)外技術(shù)代際差異自在20世紀(jì)90年代末以來(lái)，全球已陸續(xù)獲

9、批5種新型佐劑，主要包括水包油乳 劑MF59（Fluad流感疫苗）、AS01（帶狀皰疹疫苗Shingrix和瘧疾疫苗Mosquirix）、 AS04（乙肝疫苗Fendrix和人類乳頭狀瘤疫苗Cervarix）、AS03（大流行性流感疫 苗Pandemrix和Arepanrix）和CpG1018（乙型肝炎疫苗Heplisav-B）。不同佐劑的 作用效果與機(jī)制各異，對(duì)于不同疫苗抗原而言，需要開(kāi)發(fā)最適合的佐劑系統(tǒng)，因此 佐劑技術(shù)平臺(tái)的開(kāi)發(fā)是重組蛋白疫苗升級(jí)換代的重要突破口。GSK是全球領(lǐng)先的佐劑開(kāi)發(fā)商，開(kāi)發(fā)出以AS01、AS03、AS04為代表的佐劑系 統(tǒng)，其新佐劑開(kāi)發(fā)范式為“制劑類型+免疫激活劑”

10、的復(fù)合體系，在鋁鹽、水油乳劑、 脂質(zhì)體的基礎(chǔ)上分別加入MPL（糖脂）、-生育酚、QS-21（皂苷衍生物）等形成 新佐劑系統(tǒng)。目前，TLR激動(dòng)劑作為佐劑設(shè)計(jì)中的免疫激活劑關(guān)鍵靶點(diǎn)得到了快速 發(fā)展。隨著系統(tǒng)免疫學(xué)的發(fā)展，佐劑逐漸進(jìn)入理性設(shè)計(jì)的階段，且國(guó)內(nèi)佐劑研究大多 為已明確成分的佐劑系統(tǒng)的改善和組合，質(zhì)量可控度和免疫效果可預(yù)期度較高。目 前，公司佐劑技術(shù)平臺(tái)的發(fā)展戰(zhàn)略主要分為以下階段：第一階段以傳統(tǒng)鋁佐劑為主 的工藝開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，快速推進(jìn)公司重組蛋白疫苗管線；第二階段對(duì)標(biāo)已獲FDA批 準(zhǔn)的新型佐劑，進(jìn)行工藝開(kāi)發(fā)和商業(yè)化。瑞科是少數(shù)幾家能夠研發(fā)對(duì)標(biāo)FDA批準(zhǔn)的 新型佐劑（AS01、AS03、AS0

11、4、CpG1018及MF59）的公司之一；第三階段主要 策略遵循“佐劑復(fù)合系統(tǒng)=現(xiàn)有新型佐劑+免疫激活劑”組合策略進(jìn)行下一代新型佐 劑的開(kāi)發(fā)。針對(duì)一些新型佐劑的產(chǎn)業(yè)化難題，如MPL與QS21等關(guān)鍵成分的提取與鑒 定的難題，公司已通過(guò)開(kāi)發(fā)或引入替代物進(jìn)行了解決。截止目前，公司已開(kāi)發(fā)出能夠?qū)?biāo)所有目前已獲得FDA批準(zhǔn)的新型佐劑，處于 國(guó)內(nèi)領(lǐng)先地位，未來(lái)有望抹平國(guó)內(nèi)外技術(shù)代際差異，未來(lái)發(fā)展前景廣闊。國(guó)內(nèi)佐劑研發(fā)仍處于合作引入或?qū)σ延凶魟┻M(jìn)行優(yōu)化階段，尚未形成系統(tǒng)性的 研發(fā)體系和產(chǎn)業(yè)化能力。瑞科生物的佐劑技術(shù)平臺(tái)儲(chǔ)備豐富，已有多個(gè)對(duì)標(biāo)FDA的 新型佐劑應(yīng)用于豐富的產(chǎn)品梯隊(duì)中去，尤其是公司基于BFA03

12、佐劑開(kāi)發(fā)的重組蛋白 新冠疫苗進(jìn)展順利，今年已于多個(gè)國(guó)家開(kāi)展臨床II/III期，年內(nèi)有望提交EUA/BLA上 市申請(qǐng)。我們認(rèn)為公司核心競(jìng)爭(zhēng)力在于，公司是少數(shù)幾家有能力研發(fā)新型佐劑的企業(yè)之 一，能夠?qū)?biāo)所有目前已獲得FDA批準(zhǔn)的新型佐劑（AS01、AS03、AS04、CpG1018 及MF59），未來(lái)有望抹平與全球領(lǐng)先企業(yè)的技術(shù)代際差異，助推國(guó)內(nèi)重組蛋白疫苗 技術(shù)與產(chǎn)品的升級(jí)換代，是國(guó)內(nèi)疫苗產(chǎn)業(yè)中不可或缺的新銳力量。（三）他山之石：新型佐劑助力 GSK 帶狀皰疹疫苗迅速搶占市場(chǎng)Zostavax是全球第一款帶狀皰疹減毒活疫苗，于2006年上市，其對(duì)于50-59歲 人群預(yù)防效果較好，但對(duì)60歲及以上人

13、群，隨著年齡的增大預(yù)防效果愈差。2017年， GSK的重組帶狀皰疹疫苗獲批上市，使用了新型佐劑AS01，能夠預(yù)防90%以上的帶 狀皰疹以及帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）并發(fā)癥的發(fā)生，且各年齡段預(yù)防效果相當(dāng)， 并未出現(xiàn)隨著年齡的增大預(yù)防效果遞減的現(xiàn)象，免疫效果獲得了大幅提升。Shingrix 憑借著良好的預(yù)防效果已開(kāi)始快速取代Zostavax成為主流的帶狀皰疹疫苗，2019年 銷售額高達(dá)23.38億美元。3、瑞科生物研發(fā)梯隊(duì)豐富，在研產(chǎn)品商業(yè)化價(jià)值較大（一）HPV 疫苗：新型佐劑加持下有望推動(dòng)國(guó)內(nèi)產(chǎn)品升級(jí)換代宮頸癌是致死率僅次于卵巢癌的女性生殖道惡性腫瘤，我國(guó)婦女患宮頸癌的比 例約為15/10萬(wàn)，在

14、全球范圍內(nèi)我國(guó)是宮頸癌高發(fā)國(guó)家。根據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，全球每年 新發(fā)病例接近60萬(wàn)、死亡約30萬(wàn)，而國(guó)內(nèi)患者約40萬(wàn)、每年新增14萬(wàn)，宮頸癌死亡 率約為11.34%，在西部地區(qū)宮頸癌位居女性癌癥死亡率之首。 人乳頭狀瘤病毒（HPV）與宮頸癌之間具有高相關(guān)性。1995年國(guó)際癌癥研究協(xié) 會(huì)（IARC）認(rèn)定HPV感染是導(dǎo)致宮頸癌的主要原因，臨床證明，幾乎所有（99.7%） 的宮頸癌都是HPV感染所引起，HPV感染不僅僅導(dǎo)致宮頸癌，85-90%的肛門(mén)癌、 70-75%的陰道癌、30%的外陰癌也與HPV感染密切相關(guān)。 圖14：2018年全球各國(guó)宮頸癌發(fā)病率（1/10萬(wàn)人） 圖 15：2018 年全球各國(guó)宮頸癌

15、致死HPV主要分為低危型和高危型，只有高危型HPV的持續(xù)感染，才會(huì)進(jìn)展為惡性 病變。HPV16和18是最主要的高危型HPV，70的宮頸癌都是由這兩型HPV導(dǎo)致的， 31、33、45、52與58等其他高危亞型可導(dǎo)致另外20%左右的宮頸癌。因此，只要預(yù) 防高危型HPV的持續(xù)感染，就能很大程度上預(yù)防宮頸癌。在WHO公布的宮頸癌的三 級(jí)預(yù)防中，疫苗是最經(jīng)濟(jì)、最有效的預(yù)防措施。目前，全球已上市的HPV疫苗主要有葛蘭素史克的2價(jià)疫苗Cervarix以及默沙東 的4價(jià)Gardasil與9價(jià)疫苗Gardasil 9以及國(guó)內(nèi)萬(wàn)泰生物的2價(jià)HPV疫苗，近年來(lái)陸續(xù) 于國(guó)內(nèi)上市。根據(jù)中檢院披露，2020年默沙東的4價(jià)

16、與9價(jià)HPV疫苗以及萬(wàn)泰生物2 價(jià)HPV疫苗分別獲得批簽發(fā)量746萬(wàn)支、507萬(wàn)支、246萬(wàn)支，合計(jì)產(chǎn)值已過(guò)百億元。 由于國(guó)內(nèi)存量市場(chǎng)較大，HPV疫苗上市后銷量曲線十分陡峭，實(shí)現(xiàn)了快速放量。國(guó)內(nèi)HPV疫苗在研管線同質(zhì)化嚴(yán)重，瑞科生物基于新型佐劑進(jìn)行差異化布局， 未來(lái)有望逐步擴(kuò)大市場(chǎng)份額。目前，國(guó)內(nèi)HPV疫苗在研產(chǎn)品均采用HPV主要衣殼蛋 白L1組裝成的病毒樣顆粒吸附于鋁佐劑制成，技術(shù)路線差異不顯著。而在表達(dá)系統(tǒng) 上，除了萬(wàn)泰生物具有大腸桿菌表達(dá)系統(tǒng)，其余公司均采用酵母發(fā)酵系統(tǒng)。因此， 除了在更高價(jià)型上布局取得市場(chǎng)占有率外，瑞科生物同時(shí)基于新型佐劑技術(shù)平臺(tái)有 望進(jìn)一步擴(kuò)大市場(chǎng)份額。公司HPV系列

17、疫苗進(jìn)行多元化布局，定位不同市場(chǎng)、滿足不同購(gòu)買(mǎi)力人群需求。 （1）傳統(tǒng)鋁佐劑HPV疫苗：以傳統(tǒng)HPV疫苗為起點(diǎn)，能夠獲得監(jiān)管快速審批，迅速 進(jìn)入市場(chǎng)獲得一定市場(chǎng)份額，目前公司共有三款產(chǎn)品正在開(kāi)發(fā)；（2）新型佐劑二代 HPV疫苗：采用自主研發(fā)的對(duì)標(biāo)AS04（鋁+MPL）的新佐劑搭載9價(jià)和4價(jià)HPV抗原， 預(yù)計(jì)只需要注射兩針，以更好的保護(hù)率、更少的注射次數(shù)和更廣泛的注射年齡進(jìn)一 步擴(kuò)大市場(chǎng)份額。二代9價(jià)HPV疫苗未來(lái)將面對(duì)高端HPV疫苗市場(chǎng)，而傳統(tǒng)2價(jià)HPV 疫苗采用較低的定價(jià)，爭(zhēng)取納入中國(guó)擴(kuò)大免疫規(guī)劃。目前，公司9價(jià)與2價(jià)HPV疫苗設(shè)計(jì)產(chǎn)能分別為500萬(wàn)劑、3000萬(wàn)劑，2027年9 價(jià)HPV疫

18、苗產(chǎn)能預(yù)計(jì)將拓展至1000萬(wàn)劑。我們對(duì)公司HPV疫苗銷售預(yù)測(cè)主要基于以 下核心假設(shè)：（1）第二代新佐劑HPV疫苗上市后，第一代9價(jià)HPV疫苗將會(huì)逐步被 第二代產(chǎn)品迭代，銷量逐漸萎縮；（2）9價(jià)HPV疫苗價(jià)格預(yù)計(jì)將低于默沙東9價(jià)HPV 疫苗，預(yù)計(jì)約800元/劑；2價(jià)HPV疫苗由于預(yù)計(jì)定位于免疫規(guī)劃市場(chǎng)，定價(jià)預(yù)計(jì)約145 元/劑；第二代9價(jià)和4價(jià)HPV疫苗有望憑借著的良好免疫效果以及兩針注射程序的潛 力優(yōu)勢(shì)，新佐劑HPV9面向歐美發(fā)達(dá)國(guó)家及中國(guó)高端人群市場(chǎng)，能夠迭代目前市場(chǎng)上 的產(chǎn)品；新佐劑HPV4能夠滿足部分因九價(jià)疫苗產(chǎn)量無(wú)法全部滿足的中高端市場(chǎng)需求， 起承上啟下的市場(chǎng)定位。（二）重組蛋白新冠疫

19、苗：公司產(chǎn)品具有免疫原和佐劑優(yōu)勢(shì)明顯，有望取得較好的免疫效果新冠疫苗研發(fā)已成為全球熱點(diǎn)，多種技術(shù)路徑開(kāi)發(fā)正在推進(jìn)，未來(lái)產(chǎn)品的有效 性和安全性將會(huì)是獲取市場(chǎng)份額的關(guān)鍵要素。目前，全球新冠疫苗研發(fā)主要分為滅 活疫苗、腺病毒載體疫苗、重組蛋白疫苗、DNA疫苗和mRNA疫苗五種技術(shù)路線， 全球參與研發(fā)企業(yè)眾多，已有多個(gè)產(chǎn)品獲批上市或有條件批準(zhǔn)上市，為緩解新冠疫 情做出了重大貢獻(xiàn)?；谌虍?dāng)前新冠疫情發(fā)展趨勢(shì)，預(yù)計(jì)短時(shí)間內(nèi)仍無(wú)法全面消除新冠病毒的流 行，現(xiàn)有上市的新冠疫苗品種在應(yīng)對(duì)突變株、免疫力持久度、儲(chǔ)存或運(yùn)輸條件要求 高等方面仍然存在一些不足之處，未來(lái)需要開(kāi)發(fā)新一代的產(chǎn)品應(yīng)對(duì)更為復(fù)雜的新冠 病毒流行

20、環(huán)境，因此我們認(rèn)為未來(lái)產(chǎn)品更好的有效性和安全性將會(huì)是獲取市場(chǎng)份額的關(guān)鍵要素。瑞科生物正在開(kāi)發(fā)的新冠疫苗ReCOV是基于新型佐劑BFA03（對(duì)標(biāo)AS03）的 重組蛋白疫 苗，為全球唯一采用 RBD+NTD 雙靶點(diǎn)系統(tǒng)進(jìn) 行開(kāi)發(fā)的疫苗 。 NTD-RBD-folden三聚體蛋白結(jié)構(gòu)這種設(shè)計(jì)理念包含了盡可能多的中和位點(diǎn)區(qū)域并 減少非中和位點(diǎn)區(qū)域，且盡可能模擬新冠病毒結(jié)構(gòu)，在提高疫苗免疫效果的同時(shí)降 低免疫病理反應(yīng)的安全性風(fēng)險(xiǎn)。憑借“抗原設(shè)計(jì)+新型佐劑”優(yōu)勢(shì)，公司在研新冠疫苗未來(lái)有望取得良好的臨床 數(shù)據(jù)。一方面，ReCOV采用對(duì)標(biāo)AS03的新型佐劑BFA03（角鯊烯+吐溫80+-生育酚），具有良好的安

21、全性和免疫原性。另一方面，ReCOV的雙抗原靶點(diǎn)組合與結(jié)構(gòu) 設(shè)計(jì)具有以下三點(diǎn)優(yōu)勢(shì)：（1）工藝簡(jiǎn)單、產(chǎn)量高，產(chǎn)能可拓展性顯著提升；（2） 富集并放大關(guān)鍵抗原表位信息，包含關(guān)鍵中和位點(diǎn)區(qū)域并減少非中和位點(diǎn)區(qū)域；（3） 優(yōu)化免疫雙組分抗原的比例，產(chǎn)生種類多樣且豐度均衡的中和抗體。根據(jù)公司聆訊后資料集披露，在臨床1期隊(duì)列1（20ug組）的臨床數(shù)據(jù)中，可以 觀察到ReCOV能誘發(fā)強(qiáng)烈的中和抗體，在第一次注射后，隊(duì)列1的血清轉(zhuǎn)換率接近 100%，幾何平均滴度(GMT)水平在第二次注射后14天達(dá)到峰值，顯示出良好的免疫 原性。此外，注射ReCOV所引起的不良反應(yīng)大多為輕微的，顯示較好的安全性。根據(jù)公司聆訊后

22、資料集披露，在臨床1期隊(duì)列1（20ug組）的數(shù)據(jù)顯示：（1） 在體液免疫方面，與其他上市的COVID-19 mRNA疫苗和候選疫苗相比，20g ReCOV可能誘導(dǎo)類似或更高水平的中和抗體，預(yù)測(cè)ReCOV在預(yù)防SARS-CoV-2誘 導(dǎo)的疾病方面有潛在良好的前景；（2）在細(xì)胞免疫方面，20g ReCOV可在青壯年 中誘導(dǎo)較好的CD4+ T細(xì)胞特異性應(yīng)答，反映在IFN-和IL-2的產(chǎn)生上，并有明顯的 Th1表型趨勢(shì)，在第36天(第2次接種后14天)檢測(cè)到Th1細(xì)胞因子水平達(dá)到峰值。國(guó)內(nèi)利用新型佐劑開(kāi)發(fā)的重組蛋白新冠疫苗參與者相對(duì)較少，瑞科生物有望憑 借“抗原設(shè)計(jì)+新型佐劑”優(yōu)勢(shì)獲得一定海內(nèi)外市場(chǎng)份

23、額。瑞科生物RBD+NTD差異 化抗原擁有更強(qiáng)的免疫原轉(zhuǎn)化潛力、較低的ADE風(fēng)險(xiǎn)及更高的蛋白質(zhì)產(chǎn)量、對(duì) Omicron和Delta等突變株具有良好的交叉中和作用，同時(shí)搭載新冠免疫原的BFA03 佐劑有望成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)獲批的自主研發(fā)的新型佐劑。目前，公司ReCOV疫苗正于菲律賓、阿聯(lián)酋等國(guó)家開(kāi)展臨床II/III試驗(yàn)，近日也 于中國(guó)獲得臨床批件，具有里程碑意義。根據(jù)公司進(jìn)行的相關(guān)研究，ReCOV對(duì)奧密 克戎、德?tīng)査茸儺愔昃哂辛己玫慕徊嬷泻妥饔煤兔庖叱志眯?，預(yù)計(jì)2022年有望提 交EUA/BLA上市申請(qǐng)，2022年底或2023年初有望上市銷售。根據(jù)公司2021年報(bào)披 露，此前公司ReCOV已有1億

24、支產(chǎn)能，已建成總面積約17,000平方米符合GMP標(biāo)準(zhǔn) 的生產(chǎn)設(shè)施，每年最高可支持生產(chǎn)3億劑的產(chǎn)能。（三）重組帶狀皰疹疫苗：伴隨人口老齡化，我國(guó)潛在市場(chǎng)需求較大帶狀皰疹（Herpes Zoster，HZ）是由水痘-帶狀皰疹病毒（Varicella-Zoster Virus， VZV）引起的急性感染性皮膚病。病毒經(jīng)上呼吸道或瞼結(jié)膜侵入人體引起全身感染， 初次感染在幼兒表現(xiàn)為水痘，在成人可為隱性感染。由于病毒具有親神經(jīng)性，感染 后可長(zhǎng)期潛伏于脊髓神經(jīng)后根神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元內(nèi)，當(dāng)機(jī)體免疫功能低下時(shí)，潛伏的 病毒再活化，大量復(fù)制并沿感覺(jué)神經(jīng)纖維向所支配的皮節(jié)擴(kuò)散，發(fā)生帶狀皰疹。皮 疹一般有單側(cè)性和按神經(jīng)節(jié)

25、段分布的特點(diǎn)，有集簇性的皰疹組成，并伴有疼痛，年 齡愈大神經(jīng)痛愈重。帶狀皰疹后神經(jīng)痛（PHN）是帶狀皰疹最常見(jiàn)的并發(fā)癥。PHN定義為皮疹出現(xiàn) 后90天存在的疼痛，當(dāng)PHN出現(xiàn)后，年齡是最重要的預(yù)后因素，對(duì)于超過(guò)50歲的患 者發(fā)病率很普遍。部分老年患者神經(jīng)痛可持續(xù)數(shù)月或年余，可嚴(yán)重影響睡眠和情緒， 疼痛程度較重，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)者可導(dǎo)致精神焦慮、抑郁等表現(xiàn)，顯著影響患者的生活質(zhì)量。根據(jù)美國(guó)CDC披露，帶狀皰疹好發(fā)于成人，春秋季節(jié)多見(jiàn)，其發(fā)病率以及并發(fā) 癥PHN的發(fā)病率均隨年齡增大而呈顯著上升，與此同時(shí)伴隨著近年來(lái)人們生活方式 的改變，發(fā)病率也呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。根據(jù)中國(guó)CDC披露，在中國(guó)大陸每年有近300

26、萬(wàn) 成年人受帶狀皰疹影響。帶狀皰疹及其并發(fā)癥神經(jīng)痛是是公認(rèn)的難治病，約一半的病人經(jīng)干預(yù)后疼痛無(wú) 法改善，治療方案效果有限，而接種疫苗可有效預(yù)防帶狀皰疹后神經(jīng)痛的發(fā)生。全 球第一款帶狀皰疹疫苗Zostavax于2006年上市，2010年美國(guó)60歲及以上人群接種帶 狀皰疹疫苗比例約14.4%，隨后幾年逐漸提升，2016年接種達(dá)到33.4%。隨著2017 年GSK的Shingrix上市后，我們預(yù)計(jì)接種率有望獲得持續(xù)提升。根據(jù)GSK公司年報(bào) 披露，2019年重組帶狀皰疹病毒疫苗Shingrix銷售額約23.17億美元。隨著我國(guó)老齡化社會(huì)的發(fā)展，考慮到帶狀皰疹疫苗的臨床亟需性，我們判斷其 未來(lái)市場(chǎng)空間較

27、大。2019年5月22日國(guó)家藥監(jiān)局披露Shingrix獲得有條件批準(zhǔn)，成為 第一批臨床急需境外上市藥品目錄發(fā)布以來(lái)第15個(gè)獲得進(jìn)口注冊(cè)的品種。根據(jù)中檢 院披露，2020年Shingrix國(guó)內(nèi)批簽發(fā)量約165萬(wàn)支。目前，國(guó)內(nèi)尚未有國(guó)產(chǎn)的帶狀皰疹疫苗上市，相關(guān)研發(fā)廠商共有6家，其中進(jìn)展較快的是長(zhǎng)春高新旗下的百克生物，目前處于臨床3期末段。根據(jù)公司聆訊后資料集 披露，公司在研產(chǎn)品為基于對(duì)標(biāo)AS01（脂質(zhì)體+MPL+QS21）佐劑的重組蛋白疫苗 REC610，目前處于臨床前期階段，公司于C57BLL/6N小鼠中進(jìn)行了臨床前動(dòng)物研 究，以評(píng)估REC610的免疫原性。在研究過(guò)程中，REC610在ELISP

28、OT試驗(yàn)中顯示 出更高水平的IFN-細(xì)胞因子，與Shingrix相比，其IFN-及IL-2IFN-水平更高，表明 其在免疫原性方面不遜于Shingrix。REC610預(yù)計(jì)2022年申報(bào)IND、2024年向國(guó)家藥監(jiān)局提交BLA，有望成為國(guó)內(nèi) 首個(gè)基于新佐劑的國(guó)產(chǎn)重組帶狀皰疹疫苗，未來(lái)市場(chǎng)前景廣闊。我們對(duì)于公司重組帶狀皰疹疫苗未來(lái)銷售預(yù)測(cè)主要基于以下核心假設(shè)：（1）產(chǎn) 品于2025年獲批上市銷售；（2）國(guó)內(nèi)潛在接種人群為50歲以上群體，未來(lái)帶狀皰 疹疫苗接種率與公司市場(chǎng)占有率預(yù)測(cè)如下表所示；（3）公司產(chǎn)品定價(jià)約950元/支， 每人份約2支；（4）未來(lái)成功獲批上市概率約50%。基于以上核心假設(shè)，公司

29、重組 帶狀皰疹疫苗未來(lái)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后的銷售峰值有望超過(guò)50億元。（四）四價(jià)重組流感疫苗：對(duì)標(biāo)賽諾菲 FluBlok，新佐劑加持有望進(jìn)一步 提升保護(hù)率流行性感冒是一種由流行性感冒病毒引起的傳染性呼吸道疾病，會(huì)感染鼻、喉 嚨，有時(shí)會(huì)感染肺部。其病癥由輕微到嚴(yán)重不等，有時(shí)可導(dǎo)致死亡。據(jù)WHO估計(jì)， 季節(jié)性流感流行每年在全世界導(dǎo)致300萬(wàn)至500萬(wàn)例嚴(yán)重疾病、29萬(wàn)至65萬(wàn)人死亡。 在31種人類傳染病中，流感高居疾病負(fù)擔(dān)和殘疾調(diào)整生命年（DALYs）的首位。其 中，65歲以上的老人、5歲以下的兒童及患有某些慢性疾病的人群，倘感染流行性感 冒，出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。流感疫苗的有效性主要依賴于疫苗株

30、和流行株的匹配程度，必須及時(shí)的更新疫 苗株才能起到有效的保護(hù)作用。目前，全球上市的四價(jià)流感疫苗主要針對(duì)感染了A （H1N1）和A（H3N2）季節(jié)性流感病毒以及B型流感病毒人群的預(yù)防，B型常見(jiàn)的 流行株系有兩種，分為Yamagata系和Victoria系。WHO在1952年建立了全球流感監(jiān) 測(cè)網(wǎng)絡(luò)（GISN），每年均會(huì)對(duì)當(dāng)年可能主要流行的亞型進(jìn)行預(yù)測(cè)并將相應(yīng)毒株推薦 給各個(gè)國(guó)家與地區(qū)，然而由于此毒株與后續(xù)流行株可能存在差異。根據(jù)WHO披露， 近年來(lái)全球流感疫苗的保護(hù)率穩(wěn)定在50%左右，相較于其他傳統(tǒng)疫苗具有一定差距。預(yù)防流感的最佳方式是每年接種流感疫苗。自2012年開(kāi)始，全球上市的流感疫 苗均已

31、由三價(jià)流感疫苗替換成四價(jià)流感疫苗。四價(jià)流感疫苗類型可按照技術(shù)路徑分 為滅活疫苗（裂解疫苗與亞單位疫苗）、減毒疫苗（鼻噴流感疫苗）、重組蛋白疫 苗（賽諾菲的FluBlok，2013年上市），目前裂解疫苗為主流產(chǎn)品；按照病毒培養(yǎng)模 式可分為雞胚培養(yǎng)流感疫苗、細(xì)胞培養(yǎng)流感疫苗，目前雞胚培養(yǎng)流感疫苗仍是主流 產(chǎn)品，2012年由細(xì)胞培養(yǎng)生產(chǎn)的流感疫苗首次獲得FDA的批準(zhǔn)上市。伴隨著近年來(lái)流感疫情高發(fā)以及國(guó)內(nèi)居民預(yù)防意識(shí)的提升，國(guó)內(nèi)流感疫苗接種 率逐漸提升。根據(jù)中檢院披露，2020年國(guó)內(nèi)流感疫苗共獲得批簽發(fā)5704.47萬(wàn)支 （ +85.3%/YOY ） ， 其 中 兒 童 型 與 成 人 型 三 價(jià) 流

32、 感 疫 苗 分 別 約 885.3 萬(wàn) 支 （+49.5%/YOY）、1304.26萬(wàn)支（-13.9%/YOY），凍干鼻噴流感減毒活疫苗約156.69 萬(wàn)支，四價(jià)流感疫苗共計(jì)3358.23萬(wàn)支。目前，中國(guó)獲批的所有流感疫苗均為裂解疫苗。根據(jù)FDA披露，2016年全球首 款重組流感四價(jià)疫苗Sanofi的Flublok獲FDA批準(zhǔn)，該疫苗被認(rèn)為是針對(duì)流感的最佳 疫苗。在Sanofi的Flublok與GSK的Fluarix（一款最佳的四價(jià)裂解疫苗）的一項(xiàng)頭對(duì) 頭研究中，接種Flublok的患者患上流感樣疾病的可能性比接種Fluarix的患者低 30%。公司采用與Flublok類似的方法研發(fā)含自主開(kāi)

33、發(fā)新型佐劑的REC617（Flublok不 含佐劑），進(jìn)一步提高其耐受性、免疫原性、保護(hù)持久性、交叉保護(hù)能力以及生產(chǎn) 可擴(kuò)展性。根據(jù)公司聆訊后資料集披露，公司預(yù)計(jì)2023年提交IND、2025年提交BLA， 有望于2026年在國(guó)內(nèi)獲批上市。我們對(duì)于公司重組四價(jià)流感疫苗未來(lái)銷售預(yù)測(cè)主要基于以下核心假設(shè)：（1）產(chǎn) 品于2026年在國(guó)內(nèi)上市銷售、2028年于海外上市銷售；（2）國(guó)內(nèi)潛在接種人群為 全年齡段群體，未來(lái)國(guó)內(nèi)流感疫苗接種率與公司市場(chǎng)占有率以及公司海外市場(chǎng)銷量 預(yù)測(cè)如下表所示；（3）公司產(chǎn)品國(guó)內(nèi)與海外定價(jià)分別為200元/支、180元/支；（4） 假設(shè)未來(lái)國(guó)內(nèi)與海外成功獲批上市概率分別為40%

34、、20%?；谝陨虾诵募僭O(shè)，公 司四價(jià)重組流感疫苗未來(lái)經(jīng)風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整后的銷售峰值有望接近20億元。（五）結(jié)核疫苗：全球肺結(jié)核負(fù)擔(dān)較重，成人預(yù)防性治療用疫苗需求潛力 較大我國(guó)屬于結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家，潛伏感染者眾多，預(yù)防性治療進(jìn)展緩慢。結(jié)核病是 由結(jié)核分枝桿菌引起的疾病，可感染多種器官，以肺部感染最為常見(jiàn)，呼吸道感染 是結(jié)核病最主要的傳染途徑。我國(guó)屬于結(jié)核高負(fù)擔(dān)國(guó)家，據(jù)2021年全球肺結(jié)核報(bào)告 披露，我國(guó)2020年新發(fā)結(jié)核患者人數(shù)為84.2萬(wàn)人，約占全球人數(shù)的8.5%，是第二大 新發(fā)患者數(shù)目的國(guó)家。人體感染結(jié)核菌后不一定發(fā)病，當(dāng)?shù)挚沽档突蚣?xì)胞介導(dǎo)的 變態(tài)反應(yīng)增高時(shí)將進(jìn)展為活動(dòng)期的結(jié)核病。而結(jié)核病治療過(guò)程

35、中容易出現(xiàn)耐藥情況， 當(dāng)前我國(guó)耐多藥結(jié)核病的治愈率僅52%，耐藥病人的治愈效果極差，也為社會(huì)帶來(lái) 了巨大的負(fù)擔(dān)。2020年全球新發(fā)結(jié)核病患者中約有93%的患者來(lái)自于成人，因此成人結(jié)核防治負(fù)擔(dān)較重。據(jù)WHO披露，全球潛伏感染患者約20億，而我國(guó)潛在感染人群約2億， 占我國(guó)總?cè)丝诘?4%、占全人口的17%，未來(lái)5%-10%的潛伏感染者預(yù)計(jì)發(fā)病。截 至2020年，全球結(jié)核預(yù)防性治療人數(shù)僅完成結(jié)核防治目標(biāo)的29%，預(yù)防性治療進(jìn)展 緩慢。我國(guó)結(jié)核病防治具備兩道防線，而針對(duì)成人的有效的預(yù)防性治療方案仍較為空 缺?？ń槊缱鳛橐环N兒童疫苗，已納入國(guó)家免疫接種計(jì)劃，最多能預(yù)防80%的結(jié)核 病，隨著接種時(shí)間延長(zhǎng)，

36、預(yù)防效果遞減，有效性僅15年左右，且重復(fù)免疫接種無(wú)效。 因此對(duì)結(jié)核發(fā)病率更高的成人人群，其保護(hù)效率非常有限。第二道防線為異煙肼、 鏈霉素、利福平、乙胺丁醇等化學(xué)藥為主導(dǎo)的預(yù)防性治療，易產(chǎn)生耐藥性、治療流 程長(zhǎng)，病人依從性差，且停藥后發(fā)病率未得到顯著改善。因此成人預(yù)防性治療方面 仍然存在巨大的未滿足臨床需求。目前，我國(guó)僅批準(zhǔn)一款成人用結(jié)核疫苗，用于預(yù)防潛伏感染人群發(fā)生肺結(jié)核感 染。根據(jù)NMPA披露，2021年6月智飛龍科馬的注射用母牛分枝桿菌獲得批準(zhǔn)上市， 成為國(guó)內(nèi)第一個(gè)成人用預(yù)防用肺結(jié)核疫苗。此外，康希諾也在加快結(jié)核疫苗的研發(fā)， 針對(duì)于4-18歲初免人群進(jìn)行加強(qiáng)接種。瑞科生物在結(jié)核疫苗管線上布

37、局兩款產(chǎn)品，實(shí)現(xiàn)成人預(yù)防性治療、耐多藥患者 的治療和基礎(chǔ)免疫的全覆蓋。REC607為仙臺(tái)病毒載體搭載的結(jié)核疫苗，由上海市 公共衛(wèi)生臨床中心和復(fù)旦大學(xué)開(kāi)發(fā)，瑞科生物通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)讓協(xié)議獲得了REC607的 全球獨(dú)家開(kāi)發(fā)權(quán)和專有知識(shí)及專利，REC607可針對(duì)潛伏病人的預(yù)防性治療和耐多 藥患者的治療，目前正在臨床前開(kāi)發(fā)階段，預(yù)計(jì)2023年提交IND、2026年提交BLA 申請(qǐng)。REC606為公司自主研發(fā)的重組蛋白疫苗，搭載新型佐劑BFA01（脂質(zhì)體 +MPL+QS21），有望實(shí)現(xiàn)成人群體的基礎(chǔ)免疫，具備較高的商業(yè)化價(jià)值。結(jié)核疫苗在我國(guó)屬于商業(yè)潛力較大的品種，存在較大的未滿足需求，我們預(yù)計(jì) 兩款結(jié)核疫苗將為公司業(yè)績(jī)?cè)鲩L(zhǎng)提供較好的驅(qū)動(dòng)力。我們對(duì)于公司結(jié)核疫苗未來(lái)銷 售預(yù)測(cè)主要