維生素及吡啶下游產(chǎn)品合成路線

1、目錄TOC o 1-5 h z.維生素合成工藝2維生素A2實(shí)驗(yàn)室合成過(guò)程4 HYPERLINK l bookmark35 維生素B38維生素E煙酸酯合成8煙酸肌醇酯合成9 HYPERLINK l bookmark45 維生素B6、B1210 HYPERLINK l bookmark47 維生素C10提取11轉(zhuǎn)化12 HYPERLINK l bookmark49 維生素E14三甲基氫醌的合成15 HYPERLINK l bookmark57 維生素K317.1B甲基萘氧化法17甲苯醌法17新工藝的探索18 HYPERLINK l bookmark59 葉酸18葉酸制法/工藝18實(shí)驗(yàn)室合成路線19

2、 HYPERLINK l bookmark61 其他維生素及下游應(yīng)用20煙酸/煙酰胺下游應(yīng)用20其他維生素20.吡啶下游產(chǎn)品的合成工藝212-氯-3氟基吡啶212-氯煙酸23 HYPERLINK l bookmark84 其他吡啶下游產(chǎn)品27專利到期情況29.維生素類(lèi)29.吡啶類(lèi)30.生物發(fā)酵類(lèi)30維生素及吡啶下游產(chǎn)品合成路線.維生素合成工藝維生素A常用的維A衍生物是其烷基酸酯，如乙酸酯、丙酸酯、棕?cái)R酸酯等。其中以乙酸酯最具代表性，世界上各大公司的產(chǎn)品均以維A乙酸酯為主。目前合成維生素A乙酸酯主要采用三種不同的技術(shù)路線。A.Roche公司的C4+C6路線主線由B-紫羅蘭酮開(kāi)始，其反應(yīng)式如下：H

3、Br.CHoCli優(yōu)點(diǎn)：這種方法工藝成熟，收率穩(wěn)定，反應(yīng)中各中間體的立體異構(gòu)比較清楚,易于精制成結(jié)晶或純品?？谌秉c(diǎn)：所需原料達(dá)50多種，反應(yīng)步驟長(zhǎng)，固定投資大，且為串聯(lián)反應(yīng)，不易于生產(chǎn)控制，另外六碳醇的安全生產(chǎn)上尚存在問(wèn)題。對(duì)Roche公司的路線進(jìn)行的小改進(jìn)工作一直在進(jìn)行。B.BASF公司的C15+C5路線其反應(yīng)過(guò)程如下：B.優(yōu)點(diǎn)：本法路線短、工藝簡(jiǎn)單、收率高、成本低，有進(jìn)一步取做oche法的趨勢(shì)。缺點(diǎn)：操作中的乙炔化、低溫及無(wú)水等較高技術(shù)要求仍不能避免。原料三苯基磷價(jià)格較貴，生成難于分離的副產(chǎn)物。C.Rhone-poulene公司的技術(shù)路線以砜類(lèi)化合物中間體為特征。將C15砜在叔丁醇鉀作用下

4、和C5醇乙酸酯的鹵化物反應(yīng)，再脫去苯磺酸基得到維生素A。中國(guó)專利（CN1363553A）其反應(yīng)過(guò)程如下：二雙犍十五碳麟酸酎五瞇窿1.1.1（1）縮合反應(yīng)制備維生素A乙酸酯在1000ml四口瓶中，將1,3-二雙鍵十五碳膦酸酯164g（含量93.5%，0.451mol）溶解于甲苯（200ml）中，并將溶液冷卻至-35。在-35，用大約30分鐘時(shí)間，將叔丁醇鉀粉末60g（0.54mol）在甲苯（200ml）和二甲基甲酰胺（200ml）的混合物中的溶液和五碳醛82g（含量93.5%,0.54mol）在甲苯（100ml）中的溶液同時(shí)滴加到前面的冷卻液中。加入完畢后，將反應(yīng)物在同樣溫度下攪拌5分鐘，接著加

5、水200ml將混合物分為2層。有機(jī)層用水120ml洗滌兩次，減壓蒸掉溶劑得到棕色油狀物163g。精制向500ml三頸瓶中加入上步得到的VA粗品163g（210.3萬(wàn)IU），加入乙醇150g并攪拌升溫溶解，加活性炭2g，攪拌于55脫色l小時(shí)，過(guò)濾后轉(zhuǎn)到另一500ml三頸瓶中。攪拌冷卻至-20析出結(jié)晶，攪拌大約30分鐘，過(guò)濾分離所得結(jié)晶。減壓干燥得到淡黃色結(jié)晶101g，將所得結(jié)晶，結(jié)晶收率80.6%。母液減壓濃縮干后得棕色透明液65g。其轉(zhuǎn)化率為87%。優(yōu)點(diǎn)：新方法減少了一步重排反應(yīng)，降低了成本，簡(jiǎn)化了工藝，使總收率（以脫氫芳樟醇為起始原料）提高了25%,由原來(lái)的29.1%提高到36.4%,在維A

6、衍生物的合成中具有重大意義。1.1.1.12,4(0CH2CH3)22,4位二雙鍵的十五碳膦酸酯是本工藝合成維生素A的關(guān)鍵中間體。它的最主要的制備方法是由1,3位二雙鍵的十五碳膦酸酯或1,4位二雙鍵的十五碳膦酸酯重排得到的，如下圖所示。（OCH陽(yáng)）2、火（或1,4）位二雙鍵的十五碳膦酸酯是由相應(yīng)的十四碳醛（2位或3位雙鍵）與偕二膦酸酯經(jīng)wittig-Horner反應(yīng)得來(lái)的。中間體2位雙鍵十四碳醛是由-紫羅蘭酮與氯乙酸甲酯在堿性縮合劑存在下，經(jīng)Darzens縮合反應(yīng)合成的，如下圖：CICHQOCHj位雙鍵十四碳醛是由-紫羅蘭酮與甲基锍翁鹽在堿存在下先制成末端環(huán)氧化物，再由溴化鎂催化開(kāi)環(huán)得到的，而

7、且此3位雙鍵的十四碳醛可以在堿催化下重排為更穩(wěn)定的2位雙鍵十四碳醛，如下圖：XzUHOH加氫型樹(shù)脂H-OHH0HCOOH=0AHO-kaH-pOHH0HCHQHCII.01I的二次發(fā)酵合成路線圖CH.OH11987s年以來(lái)，尹光琳等采用歐文氏菌和棒桿菌從d二葡萄糖經(jīng)中間體一斗5-二白川械工酮-D-葡萄糖酸串聯(lián)發(fā)酵生成1獲得成功，其路線見(jiàn)圖。CHO-OHHO11H-OHHOH歐文氏菌1COOH=0HAH棒桿菌_HOH=00COOH=0HO-HH-OHHOHCH2OHCH20HCH2OH提取加熱沉淀法傳統(tǒng)工藝，分離手段較為落后，工藝流程為：發(fā)酵液T靜置沉降T枕脂謫pH-亞熱麋聚T=一-一,一-1該

8、方法既要耗能,又造成有效成分的降解損失,發(fā)酵液直接通入離子交換柱，使樹(shù)脂表面污染嚴(yán)重，交換容量下降，且兩次通過(guò)樹(shù)脂柱，帶進(jìn)大量水分，增大濃縮時(shí)的能耗。化學(xué)凝聚法此法是選擇合適的絮凝劑和合適條件來(lái)除去蛋白質(zhì)、菌體、色素等雜質(zhì)，其工藝流程為：一一，.一一一1此法避免了加熱沉降引起的能耗和損失，仍存在如下不足：經(jīng)化學(xué)凝聚后，上層清液中仍存在著一定量的可溶性蛋白。會(huì)隨著溶液pH值的變化而逐步析出，影響樹(shù)脂的交換當(dāng)量及1的質(zhì)量。如果在發(fā)酵過(guò)程中染菌，則化學(xué)凝聚后，上層清液仍然混濁，嚴(yán)重影響產(chǎn)品的收率和質(zhì)量。化學(xué)凝聚時(shí)加入新的化學(xué)物質(zhì)，增加了環(huán)境污染。為了克服這些不足，基于膜分離技術(shù)的1提取新工藝應(yīng)運(yùn)而生

9、。超濾超濾是一種膜分離技術(shù)。由于無(wú)相變、節(jié)能、操作簡(jiǎn)便、不造成新的環(huán)境污染等優(yōu)點(diǎn)，該技術(shù)已獲得廣泛應(yīng)用。有許多將超濾用于發(fā)酵液的提取、濃縮等的報(bào)道。發(fā)酵液通過(guò)超濾膜，使溶液與菌絲、蛋白及懸浮微粒等大分子雜質(zhì)分離，可簡(jiǎn)化提取工藝：一一一i超濾工藝收率約98%，在超濾前后發(fā)酵液中1的鈉鹽含量幾乎不變。此工藝用膜分離代替?zhèn)鹘y(tǒng)工藝中的加熱除蛋白，1收率提高近4%。整個(gè)過(guò)程通過(guò)夾套冷卻的方法保持在常溫下操作，能耗低，成本降低。在用膜除蛋白過(guò)程中，無(wú)任何新化學(xué)物質(zhì)加入，減少了樹(shù)脂的污染和損耗，降低了酸堿用量，減少了三廢排放。更值得指出的是，超濾法對(duì)已染菌的Vc發(fā)酵液仍可保證最終成品質(zhì)量，而其它工藝卻難以實(shí)

10、現(xiàn)。此外，還有仍處于小試階段的離子交換法和溶媒萃取法的研究報(bào)道。轉(zhuǎn)化由1轉(zhuǎn)化為Vc，有酸轉(zhuǎn)化和堿轉(zhuǎn)化兩種方法。酸轉(zhuǎn)化將1置于濃HCl中轉(zhuǎn)化成Vc。由于設(shè)備腐蝕嚴(yán)重，污染環(huán)境，影響產(chǎn)品質(zhì)量，已改用堿轉(zhuǎn)化法。堿轉(zhuǎn)化是將1在甲醇中用濃硫酸催化酯化生成1的甲酯，再用NaHCO3將1的甲酯轉(zhuǎn)化為Vc鈉鹽再用H2sO4酸化成Vc。如圖:H0COOH=0-HenrollH0C0(XH二0-H11OHHOCHQHH2SO4H-OHHOCHOkVC慚堿轉(zhuǎn)化路線0-C0-CC-OII口C-0!l八iiUii)?0NaIH軸卜明|-c=-ll-Cllfj-c-ll110-C-IICH.OHCH：OHb*r另外，常安

11、制藥廠在此基礎(chǔ)郝對(duì)轉(zhuǎn)化工藝進(jìn)行了改進(jìn)，訓(xùn)用甲醇-甲醇鈉法轉(zhuǎn)化。如圖：CB0H好的洛醐%網(wǎng)服鶴，而蛀磁用拈c的）附品井寺岫門(mén)噫型的脂感心走也由-L為洛麻麻甲脂雄生素C%生素CVc的堿轉(zhuǎn)化的改進(jìn)優(yōu)點(diǎn)：此法轉(zhuǎn)化率為92.6%，設(shè)備腐蝕小，操作簡(jiǎn)便，樹(shù)脂可以循環(huán)套用，適合于大量生產(chǎn)。缺點(diǎn)：產(chǎn)品質(zhì)量較差，且由于甲醇鈉貴，轉(zhuǎn)化成本高。其中Vc鈉鹽轉(zhuǎn)化成Vc，原用H2sO4酸化，經(jīng)改進(jìn)采用氫型離子交換樹(shù)脂酸化。但離子交換法仍存在著需經(jīng)常用酸再生樹(shù)脂，設(shè)備龐大，操作復(fù)雜，耗酸量大，廢液大量排放等缺點(diǎn)。因此可嘗試用雙極性膜電滲析法（簡(jiǎn)稱BME）來(lái)取代傳統(tǒng)酸化工藝。BME可以在無(wú)外加物料的條件下，將Vc鈉鹽轉(zhuǎn)化成

12、Vc，過(guò)程簡(jiǎn)單，能耗低，設(shè)備體積小，投資少，操作簡(jiǎn)單，轉(zhuǎn)化率可高達(dá)99%，其副產(chǎn)品NaOH稀溶液可有效利用，無(wú)環(huán)境污染。XaOHNaOHVcNa水VcNa水Vc的雙極性膜電滲析法轉(zhuǎn)化的工作原理1.5維生素E*冷凝水縮合反應(yīng)實(shí)驗(yàn)裝置圖酯化反應(yīng)實(shí)驗(yàn)裝置圖目前幾乎工業(yè)上所有的維生素E的合成都是以三甲基氫醌（TMHQ）與異植醇為原料，通過(guò)縮合反應(yīng)合成（如圖所示）。0HH00H此路線已經(jīng)相當(dāng)成熟、有眾多的文;獻(xiàn)報(bào)道和實(shí)際操作的文獻(xiàn)可以參考借鑒，而且各個(gè)中間體均有大規(guī)模生產(chǎn)，廠家收取原料勺供應(yīng)廣泛，價(jià)格低廉，所以這條路線是最佳選擇。入0個(gè)人三甲基氫醌的合成根據(jù)文獻(xiàn)調(diào)研，三甲基氫醌的合成方法主要有以下四種：

13、偏三甲苯法、均三甲酚法、TMP法和異佛爾酮法，路線的關(guān)鍵均為氧化步驟。1.5.1.1偏三甲苯法:C曲路線2。以偏三甲苯為原料，經(jīng)過(guò)烷基彳0OH函堿熔、脫烷基化可得到TMHQ,合成路線見(jiàn)圖。此路線反應(yīng)過(guò)程步驟較多，且在制備異丙基偏過(guò)程中容易發(fā)生副反應(yīng)，生成的雜質(zhì)的分離也較路線b：此發(fā)展較早，偏三甲苯主要經(jīng)磺化與硝化、還原、水解、三甲苯的氧化為2,3,5-三甲基苯醌（TMBQ），之后再還原為T(mén)MHQ。此路線反應(yīng)過(guò)程步驟也較多，生產(chǎn)過(guò)程中需用揮發(fā)性的強(qiáng)酸做為催化劑，對(duì)環(huán)境的污染較嚴(yán)重，雜質(zhì)難分離，產(chǎn)物收率也相對(duì)較低（報(bào)道的總收率為58.5%），所以該路線已很少被采用。路線c:通過(guò)過(guò)氧化氫/金屬催化劑

14、為氧化劑或者電解的方法一步得到TMBQ，再通過(guò)還原得到TMHQ。此路線步驟較少，國(guó)內(nèi)的學(xué)者做了大量的研究，但收率均不高，催化劑的成本較高與使用較為復(fù)雜。但一步氧化法現(xiàn)對(duì)于前兩條路線來(lái)說(shuō)，綠色環(huán)保且步驟簡(jiǎn)便，氧化劑與催化劑的選擇仍需要長(zhǎng)時(shí)間的摸索（由于硫酸銅催化劑成本低，同時(shí)催化劑用量小，活性高，對(duì)反應(yīng)設(shè)備腐蝕性小以及反應(yīng)產(chǎn)生的廢水后處理簡(jiǎn)便等優(yōu)點(diǎn)，選擇硫酸銅和硫酸作為縮合反應(yīng)的催化劑）?？偨Y(jié)：偏三甲苯法雖然原料價(jià)格較低，但報(bào)道的收率均不高，路線c具有一定的開(kāi)發(fā)潛力，但是摸索的過(guò)程可能需要耗費(fèi)大量的人力和物力。1.5.1.2均三甲酚法用均三甲酚作為原料，經(jīng)過(guò)高壓氧氣（約10個(gè)大氣壓）氧化后再經(jīng)高

15、溫使甲基轉(zhuǎn)位成為T(mén)MHQ，收率47%，合成路線見(jiàn)圖。OHOH0所用工藝流程較短，但使用到了高壓高溫等的苛刻條件，需要使用特殊催化劑，工藝的操作難度大，生產(chǎn)中也較為不安全，均三甲酚可以由苯酚或者鄰/對(duì)甲基苯酚制取，雖然原料來(lái)源廣泛，但均三甲酚法的總收率較低且原料采購(gòu)價(jià)格較高。1.5.1.3TMP法此方法以間甲酚為原料，經(jīng)甲基化后制得2,3,6-三甲基苯酚（TMP）后再經(jīng)過(guò)氧化、還原制得TMHQ，合成路線見(jiàn)圖。TMP法是在國(guó)外較為流行的一種生產(chǎn)丁池興的工藝路線，原料的轉(zhuǎn)化率和收率均較高，工藝簡(jiǎn)單，污染小，易于工業(yè)化，主要問(wèn)題是氧化TMp時(shí)的催化劑和氧化劑的選擇，目前報(bào)道的催化劑和氧化條件較其他路線

16、簡(jiǎn)單，收率較高。1.5.1.4異佛爾酮法以丙酮為原料經(jīng)過(guò)聚合、重排生成異佛爾酮，再將異佛爾酮重排、水解得到TMHQ，合成路線見(jiàn)圖。0OAcOH此方法原料常見(jiàn)且便宜易得，但是關(guān)鍵步驟如異佛爾酮的氧化，和重排酰化以及關(guān)鍵中間體三甲基氫醌二?；锉槐姸鄬＠Ｗo(hù)，雖然收率較高，但也存在氧化過(guò)程使用的氧化劑較難制備，催化劑制備過(guò)程較長(zhǎng)、回收困難等缺點(diǎn)。維生素K3維生素K3，即2-甲基-1,4-萘醌，簡(jiǎn)稱-甲基萘醌。維生素K3有醫(yī)學(xué)作用，是維生素K族中生物活性最強(qiáng)的一類(lèi)。目前生產(chǎn)維生素K3各種產(chǎn)品的國(guó)家主要有以色列、意大利、德國(guó)、瑞士和中國(guó)等。在我國(guó)主要有河南滑縣化工有限公司、廣州天心制藥股份有限公司、河

17、南天擇實(shí)業(yè)有限公司、無(wú)錫第七制藥廠等生產(chǎn)-甲萘醌，但都規(guī)模較小。目前，我國(guó)-甲萘醌年生產(chǎn)能力約500噸。維生素K3工業(yè)化合成有兩種主要生產(chǎn)工藝：-甲基萘氧化法和甲苯醌法。主要路線如下：-甲基萘氧化法(1)將-甲基萘溶解于冰醋酸中，攪拌冷卻到40以下，緩慢加入鉻酐與等量水的混合液，使溫度維持在35-40；(2)加畢，在40下保溫30min，再升溫到70，保溫45min，然后升溫到85，保溫15min；(3)然后將反應(yīng)物傾入大量水，在不斷攪拌下使-甲基萘醌全部以沉淀析出，過(guò)濾，再將濾餅反復(fù)用水洗至水溶液無(wú)酸味，濾干得-甲基萘醌純品，收率為51%左右。此法雖然過(guò)程較簡(jiǎn)單，但含鉻離子的廢水對(duì)環(huán)境的污染

18、較大，而且產(chǎn)品的收率也比較低。此外，由-甲基萘在硫酸介質(zhì)中用重鉻酸鈉、重鉻酸鉀氧化亦可制得-甲基萘醌，收率大致相同。甲苯醌法先將甲苯醌與丁二烯環(huán)化加成制備-甲基氫醌，然后以鉻酸為氧化劑氧化而得。(1)先將甲苯醌加入冰醋酸中溶解，通入丁二烯，在20下通至所需量，在密閉反應(yīng)器中使其發(fā)生Diels-Alder環(huán)加成反應(yīng)，于15-20下靜置24h。(2)加熱使反應(yīng)中的丁二烯余氣逸出，繼續(xù)加熱至110左右回流3h，再減壓蒸餾回收冰醋酸約30%。(3)然后攪拌冷卻至40以下，緩緩加入鉻酸與等量水的混合液，使溫度保持在65-70，加畢，在70-80保溫1h后得-甲基萘醌，過(guò)濾。(4)再將濾餅反復(fù)用水洗至水溶

19、液無(wú)酸味，濾干得到-甲基萘醌產(chǎn)物，收率約為50%。總結(jié)：合成-甲基萘醌的原料很多，有2-甲基萘、2-甲基-1-羥基萘或2-甲基-1,4-二甲氧基萘等，而國(guó)內(nèi)比較易得的化工原料是-甲基萘，同時(shí)合成技術(shù)較成熟，因此采用第一條路線生產(chǎn)較可行。但該法所使用的催化劑為鉻酐，生產(chǎn)過(guò)程中產(chǎn)生大量含鉻廢水，對(duì)環(huán)境污染嚴(yán)重，而且鉻元素是致癌物質(zhì)，同時(shí)反應(yīng)介質(zhì)具有較強(qiáng)的腐蝕性，對(duì)設(shè)備材質(zhì)要求較高。因此，急需開(kāi)發(fā)非鉻氧化合成-甲基萘醌技術(shù)或有效解決含鉻廢水污染問(wèn)題。新工藝的探索鄭州大學(xué)等已開(kāi)發(fā)出在氧化工藝條件下，將現(xiàn)有工藝中產(chǎn)生的鉻廢液進(jìn)行電解氧化，使Cr3+被電解氧化成Cr6+后，再循環(huán)到化學(xué)氧化工序中使用。另外

20、國(guó)內(nèi)外也探索報(bào)道了其他非鉻路線來(lái)合成維生素k3。報(bào)道比較多的是過(guò)氧化氫，另外還有過(guò)氧乙酸、高碘酸、鈰離子等氧化劑，還有其他的催化劑，如金屬卟啉類(lèi)催化劑、金屬肽箐類(lèi)催化劑和其他的金屬催化劑。相關(guān)專利：一種維生素K3的制備方法本發(fā)明的提供的維生素K3的制備方法，采用鈰離子在酸性介質(zhì)中電解間接將-甲基萘氧化制成2-甲基-1,4萘醌，再將2-甲基-1,4萘醌經(jīng)磺化處理制得維生素k3。其中，對(duì)-甲基萘進(jìn)行氧化的體系是甲磺酸高鈰-甲磺酸，并將氧化分離后的甲磺酸亞鈰溶液在電解槽內(nèi)采用無(wú)膜電解法進(jìn)行電解。本發(fā)明的提供的維生素K3的制備方法與傳統(tǒng)鉻法氧化制備維生素K3的工藝相比較，由于氧化劑的可再生處理和循環(huán)使

21、用，不但能節(jié)約資源，而且對(duì)環(huán)境污染性小。此外，本發(fā)明的提供的維生素K3的制備方法，在對(duì)鈰離子在酸性介質(zhì)中電解時(shí)，采用無(wú)膜電解，使不存在膜堵塞的問(wèn)題，且工藝簡(jiǎn)單，收率高，原料和生產(chǎn)成本大大降低。葉酸葉酸制法/工藝1OH2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶與對(duì)氨苯酰谷氨酸的等mol水溶液保持在PH值為4,添加、-二溴丙醛的乙醇溶液，使其縮合，得粗制品。(2)溶解于PH值9以上的水溶液，PH值調(diào)整至7，除去不溶物精制而得成葉酸粗品用鹽酸。(3)精制再用氧化鎂做成鎂鹽，再用鹽酸中和水洗就行了。但該方法總收率36.9%,二溴丙醛價(jià)格高，且不易制取，含有有害溴元素，已被淘汰。實(shí)驗(yàn)室目前采用1,1,3-三氯丙酮

22、依次與對(duì)氨苯酰谷氨酸、2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽反應(yīng)制得葉酸，總收率約50%,具體反應(yīng)式如下圖。通過(guò)粗品生產(chǎn)、酸溶、堿溶、精制四個(gè)步驟得到葉酸成品。(1)粗品生產(chǎn)：對(duì)氨基苯甲酰谷氨酸和2,4,5-三氨基-6-羥基嘧啶硫酸鹽在粗品反應(yīng)瓶中反應(yīng)，經(jīng)抽濾后得到粗品，抽濾后的廢水回收利用3-5次。(2)酸溶工藝：在酸溶水析瓶中用酸液溶解粗品，將溶解后的粗品經(jīng)水析、抽濾得到酸提物。(3)堿溶工藝：在堿溶反應(yīng)瓶?jī)?nèi)，加酸提物再加水?dāng)嚢瑁脡A溶液溶解酸提取物，活性炭脫色，抽濾得到濾液。(4)精制工藝：澄清的堿溶液進(jìn)入精制成鹽鍋，用稀酸調(diào)節(jié)精制成鹽，鍋內(nèi)物料析出，將物料降溫，抽濾烘干，即得到成品。收

23、率60-65%。生產(chǎn)工藝流程如圖：葉酸生產(chǎn)工藝流程圖1.8其他維生素及下游應(yīng)用煙酸/煙酰胺下游應(yīng)用名稱下游應(yīng)用異煙肼尼克剎米煙酸肌醇酯煙酸/煙酰胺煙酸生育酚酯煙酰羥甲胺煙酰苯甲胺煙酸十三羥基甲胺可拉明（煙酸十乙胺）具體合成工藝還在調(diào)研中。1.8.2其他維生素維生素B族、維生素D及其他維生素類(lèi)的合成工藝還在調(diào)研中。2.吡啶下游產(chǎn)品的合成工藝2-氯-3氟基吡啶2-氯-3-氰基吡啶的合成路線報(bào)道較多，而目前在國(guó)內(nèi)相關(guān)報(bào)道較少?？梢?氰基吡啶或3氰基吡啶的N-氧化物或煙酰胺為原料合成2-氯-3氰基吡啶。主要的合成路線可歸納于下：(1)以3-氰基吡啶為原料，在或無(wú)催化劑的條件下，氣相中與氯化試劑反應(yīng)，主

24、要反應(yīng)工藝簡(jiǎn)述如下：溫度為220，在有水蒸氣存在下，通過(guò)3-氰基吡啶與氯氣在氣相中發(fā)生光化學(xué)反應(yīng)得到氯化產(chǎn)物2,6-二氯-3-氰基吡啶、6-氯-3-氰基吡啶和2-氯-3-氰基吡啶的混合物，3-氰基吡啶的轉(zhuǎn)化率為94.6%。如下圖：94.6%溫度為350，用負(fù)載于硅膠上的氧化銅作催化劑，以氯氣和氮?dú)獾幕旌蠚鈱?duì)3-氰基吡啶進(jìn)行氯化得到2-氯-3-氰基吡啶(15%)、2-氯-5-氰基吡啶(15%)和3-氯-5-氰基吡啶(12%)。+12%15%3-氰基吡啶在氣相中與氯化試劑，如CCl4、CHCl3、SOCl2、磺酰氯和氯氧磷，反應(yīng)可以得到單氯代-3-氰基吡啶，催化劑為氧化銅或氯化銅。350下，使用S

25、i-CuO(Cu:Si=1：9)作催化劑，3-氰基吡啶在氣相中與CCl4反應(yīng)，產(chǎn)物得率為16%。+CCJ4Si-CuO35016%（2）以3-氰基吡啶的N-氧化物為原料，與在氣相中與氯化試劑，與氯化試劑進(jìn)行均相反應(yīng)，反應(yīng)簡(jiǎn)述為：在堿性的有機(jī)氮化合物存在下，可以通過(guò)吡啶的N-氧化物與氯化試劑SOCl2、磺酰氯反應(yīng)制備得到。該工藝不產(chǎn)生難以處理的含磷廢物，而且抑制2-氯-5-氰基吡啶的生成，而得到很高產(chǎn)率的2-氯-3-氰基吡啶。具體實(shí)驗(yàn)操作：向燒瓶中加入3-氰基吡啶-1-氧化物（4.0g），Et3N（5.1g）和50mlCH2Cl2，然后于15下，在2h的時(shí)間內(nèi)攪拌分批加入9.5g對(duì)甲基磺酰氯，混

26、合液再于40下攪拌2h，得到2-氯-3-氰基吡啶（45%），2-羥基-3-氰基吡啶（12%）和2-氯-5-氰基吡啶（2%）。45%12%2%10，3-氰基吡啶-1-氧化物和三乙胺在3h內(nèi)加入到氯氧磷溶液中。反應(yīng)液先在40反應(yīng)2h，再于80反應(yīng)2h，得至【79.3%的2-氯-3-氰基吡啶，0.8%的2-氯-5-氰基吡啶。目前在三乙胺或三正丙胺催化下，石油醚作為溶劑，用BTC代替二氯亞砜、磺酰氯、三氯氧磷、五氯化磷等與3-氰基吡啶的N-氧化物反應(yīng)合成2-氯-3-氰基吡啶取得了較好的效果，最佳收率達(dá)86%。與現(xiàn)有技術(shù)相比：（1）雙（三氯甲基）碳酸酯是一種較安全的氯化試劑，用其合成2-氯-3-氰基吡啶

27、可避免二氧化硫、含磷廢水等高污染廢物的產(chǎn)生，對(duì)環(huán)境影響小；（2）工藝簡(jiǎn)單，反應(yīng)條件較溫和，氯化收率較高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。(3)以2-氯-3-氰基吡啶-N-氧化物為原料，進(jìn)行簡(jiǎn)單的氯化反應(yīng)：8590,60g2-氯-3-氰基吡啶-N-氧化物2h內(nèi)加入到300mlPOC13溶液中，反應(yīng)液回流反應(yīng)5h,得到63%的2-氯-3-氰基吡啶。(4)以煙酰胺為原料，經(jīng)氧化、氯化和脫水得目標(biāo)產(chǎn)物2-氯-3-氰基吡啶。該合成路線步驟少，各步反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，收率穩(wěn)定。其反應(yīng)式為：/ONHr廣7|冰醋酸少丁-LU+&5十一N回流4h2-.2-氯煙酸的生產(chǎn)方法主要有：煙酸氮氧化-氯化-水解法。煙酸經(jīng)雙氧水氧可得煙酸N-氧

28、化物，煙酸N-氧化物在各種氯化劑的作用下發(fā)生氯代反應(yīng)制得2-氯煙酸氯，常用的氯化劑有NH4Cl/Et3N/POCl3、POC13/PC15/H2O和Et3N/POCl3。2-氯煙酰氯水解便可得到2-氯煙酸。反應(yīng)方程式如下：此工藝路線簡(jiǎn)單易行，適合于工業(yè)生產(chǎn)，但以苯為介質(zhì)污染較大，且煙酸本身就是一種添加劑，價(jià)格較貴造成生產(chǎn)成本偏高，氯化過(guò)程的異構(gòu)體也不易分離，產(chǎn)品純度不高。綜合上述原因，此工藝未能被大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。3-氰基吡啶氮氧化-氯化-水解法。以3-氰基吡啶為原料，經(jīng)雙氧水氧化后得到3-氰基吡啶N-氧化物，3-氰基吡啶N-氧化物在PC15和POCl3的作用下發(fā)生氯代反應(yīng)制得2-氯煙氰，2-

29、氯煙氰經(jīng)水解、酸化得到2-氯煙酸。反應(yīng)方程式如下：NOHC1-PCI此線路因其原料簡(jiǎn)單易得、工藝簡(jiǎn)單、收率較高、成本較低等優(yōu)點(diǎn)成為目前工業(yè)生產(chǎn)中運(yùn)用最為廣泛的工藝，其中雙氧水氧化3-氰基吡啶的收率不高，一直是該工藝的研究重點(diǎn)。2-氯-3-甲基吡啶氧化法。反應(yīng)方程式如下：國(guó)COOKCOOH這種合成方法線路短，只需兩步即可得到目標(biāo)化合物，工藝也十分簡(jiǎn)單，產(chǎn)率及純度都較好，可以說(shuō)是目前最簡(jiǎn)單易行的合成工藝。然而由于原料2-氯-3-甲基吡啶不易得到，目前的市場(chǎng)價(jià)格很高，使得生產(chǎn)成本較高，而且環(huán)境污染較大。(4)閉環(huán)法合成2-氯煙酸成環(huán)法制備2-氯煙酸工藝是近年來(lái)出現(xiàn)的新工藝。成環(huán)法工藝可避免吡啶母體氯

30、化時(shí)中異構(gòu)體的生成，可有效提高產(chǎn)品純度及原料的利用率。目前的成環(huán)法主要有兩種：一種是以烯基醚或烯基胺與氰基乙酸乙酯為原料，另一種是氰基乙酸乙酯與丙烯醛為原料。a.烯基醚或烯基胺與氰基乙酸乙酯成環(huán)法，反應(yīng)方程式如下：此工藝原料較為常見(jiàn)，成本較低，無(wú)氯化過(guò)程使得操作簡(jiǎn)單，連續(xù)性強(qiáng)，具有顯著的社會(huì)效益，而采用直鏈化合物氯化后直接關(guān)環(huán)合成2-氯煙酸，氯的定位性強(qiáng)，不會(huì)有異構(gòu)體的生成，使得提純簡(jiǎn)單、產(chǎn)品純度較高。鑒于以上優(yōu)點(diǎn)，該工藝具有工業(yè)大的前景。b.氰基乙酸乙酯氯化后與丙烯醛邁克爾加成、成環(huán)和水解氰基乙酸乙酯酷經(jīng)氯氣氯化的化合物A,A重排后和丙烯醛進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)得化合物B，B經(jīng)HCl氣體，關(guān)環(huán)后

31、得到C，C在堿溶液中水解制得最終產(chǎn)物2-氯煙酸。反應(yīng)方程式如下：cD此工藝的合成步驟更為簡(jiǎn)短、反應(yīng)條件溫和、可操作性強(qiáng)，原料易得，有很大的發(fā)展?jié)摿Α５┤┚哂幸欢ǖ拇碳ば院投拘?，操作時(shí)應(yīng)注意防護(hù)，這對(duì)大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)帶來(lái)了一定的難度。而且工藝中的關(guān)環(huán)步驟即A物質(zhì)的重排后和丙烯醛進(jìn)行邁克爾加成反應(yīng)尚不成熟，對(duì)整條工藝也沒(méi)有完善的監(jiān)控方法，因此該工藝還需繼續(xù)研究。第1、2種方法基本類(lèi)似，為國(guó)內(nèi)最常見(jiàn)的生產(chǎn)方法。優(yōu)點(diǎn)：原料易得，生產(chǎn)方法較為簡(jiǎn)單。缺點(diǎn)：反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，可操作性差，收率不高，不易分離提純，且生產(chǎn)中生成大量廢酸污染環(huán)境。第3種方法操作簡(jiǎn)單，但原料不易得，不能實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)。第4種方法中烯基醚

32、或烯基胺與氰基乙酸乙酯成環(huán)法所需原料昂貴不易得到并且毒性大，不適于生產(chǎn)。而氰基乙酸乙酯氯化后與丙烯醛邁克爾加成、成環(huán)和水解用原料國(guó)內(nèi)均已實(shí)現(xiàn)大量生產(chǎn)，原料易得，反應(yīng)條件溫和。但所用原料如丙烯醛具有一定刺激性和毒性，操作時(shí)應(yīng)作好安全防護(hù)，注意安全。通過(guò)對(duì)以上各種方法進(jìn)行比較，采用第4種方法中氰基乙酸乙酯氯化后與丙烯醛邁克爾加成、成環(huán)和水解較好，具體合成過(guò)程如下：氯化CmCHi-C-OGH,+2Ch7*CN-carC-OGHj+2HC1在裝有攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝器的500ml四口燒瓶中，加入226g氰基乙酸乙酯，升高溫度至100，向反應(yīng)液內(nèi)緩慢通入氯氣，用稀堿液吸收放出的氯化氫氣體，GLC跟蹤分

33、析至二氯氰基乙酸乙酯、一氯氰基乙酸乙酯、氰基乙酸乙酯的比例為49:48:3時(shí)立即停止通入氯氣。降溫后，靜置備用。重分配c，裝有攪拌:魁佛omii口燒瓶中加人研i馥乙酯翻g無(wú)水碳酸鈉，室溫下滴加上步所得產(chǎn)品60g，繼續(xù)攪拌4h，過(guò)濾后回收乙酸乙酯200ml，所余黃色油狀物備用。(3)邁克爾加成CN-er-nem*=rwEHc=o在裝有攪拌、溫度計(jì)、回流冷凝器的500ml四口燒瓶中，加人200gDMF，10g無(wú)水碳酸鈉和29.5g一氯化氰基乙酸乙酯。在0下攪拌8h后，在1h內(nèi)將14.5g丙烯醛加入，于室溫下反應(yīng)3h，過(guò)濾得I。在25、2Kpa下回收150gDMF。成環(huán)嚕加產(chǎn),的Nii在500ml四

34、口燒瓶中，加人150ml甲苯、25g三氯化磷，在攪拌下升溫至80,滴加I步所得產(chǎn)品63g,同時(shí)向反應(yīng)體系中通入干燥氯化氫氣體。滴加完后，保溫6h。蒸出溶劑后，在50、2Kpa下蒸餾得到II42g，收率為75%。水解口喘銀00H2-氯煙酸將20%氫氧化鈉水溶液100g加熱至沸騰，將2-氯煙酸乙酯42g滴加到上述溶液中。滴加完后保溫lh。再向該溶液中加人0.5g活性炭保溫lh趁熱過(guò)濾。調(diào)節(jié)所得濾液pH2-3,析出白色晶體，過(guò)濾烘干得到產(chǎn)品2-氯煙酸32g,純度大于99%,收率約90%。熔點(diǎn)為177-178。該方法的實(shí)驗(yàn)條件溫和，可操作性強(qiáng)，收率較高，并且所用原料國(guó)內(nèi)均有大規(guī)模生產(chǎn)，價(jià)格較低，因此是

35、一種可行的2-氯煙酸生產(chǎn)方法。其他吡啶下游產(chǎn)品2-氯吡啶以吡啶為原料合成2-氯吡啶。2-氯吡啶可合成非尼措明（抗組胺劑）、達(dá)叔平（抗心律不齊藥）。具體合成工藝還在調(diào)研。3-甲基吡啶名稱下游應(yīng)用2-氯-3-甲基吡啶氟草胺、煙嘧磺隆等3-甲基吡啶2-氯-5-甲基吡啶2-氯-5-三氯甲基吡啶氟禾草靈2-氯-5-三氟甲基吡啶2,3-二氯-5-三氟甲基吡啶啶蟲(chóng)隆、吡蟲(chóng)隆、氟啶胺2-氯-5氯甲基吡啶吡蟲(chóng)琳、啶蟲(chóng)脒具體合成工藝還在調(diào)研。3-氰基吡啶名稱下游應(yīng)用煙酸鉻2-氯煙酸除草劑煙嘧磺隆3-氰基吡啶抗抑郁藥米氮平吡蚜酮(殺蟲(chóng)劑)尼氟滅酸具體合成工藝還在調(diào)研。專利到期情況因?qū)＠Ｗo(hù)時(shí)間最長(zhǎng)20年，篩選199

36、7年以前公開(kāi)的專利查看專利到期情況，結(jié)果如下。.維生素類(lèi)表部分維生素類(lèi)專利情況公開(kāi)（公告）號(hào)公開(kāi)（公告）日發(fā)明名稱CN1127114A1996.07.24取代的4-苯基-6-氨基煙酸衍生物作為藥物的應(yīng)用CN1112921A1995.12.06煙酸的制備方法CN1098096A1995.02.01新型煙酸衍生物CN1086811A1994.05.18新的煙酸酯CN1083702A1994.03.16含賴氨酸氯胺煙酸鹽的藥用軟膠囊CN1079650A1993.12.22煙酸及其衍生物的新用途CN1062530A1992.07.08具有除草作用的異煙酸衍生物及其相應(yīng)的螺環(huán)化合物CN1051040A1

37、991.05.01由2-吡咯基煙酸酯衍生的除草劑CN1033048A1989.05.24煙酸肟殺真菌劑CN1033049A1989.05.24煙酸衍生物殺真菌劑CN1030585A1989.01.25以煙酸衍生物為基的殺真菌劑組成及新穎煙酸衍生物及其制備CN87103572A1988.01.13從煙酸衍生物為基的殺真菌劑及其制備CN1054975A1991.10.02生產(chǎn)新5-氟煙酸或其衍生物或其羧基反應(yīng)活性衍生物以及它們的鹽的方法CN1027067C1994.12.21生產(chǎn)新的5-氟煙酸或其衍生物CN1107140A1995.08.23結(jié)合有煙酰胺和鋅的乙酰水楊酸衍生物CN87104160A1988.01.06N-氰烷基異煙酰胺