復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件15免疫缺陷

1、 15免疫缺陷 immunodeficiency 免疫缺陷前言紅細(xì)胞抗原遺傳與新生兒溶血癥前言 免疫系統(tǒng)是人體中至關(guān)重要的系統(tǒng)，與許多疾病的發(fā)生和疾病的易感性有著直接或間接的關(guān)系。免疫系統(tǒng)的建立和完善決定于遺傳物質(zhì)的組成結(jié)構(gòu)和后天發(fā)育的環(huán)境。 紅細(xì)胞抗原遺傳與新生兒溶血癥 血型系統(tǒng)的抗原由一個(gè)或數(shù)個(gè)緊密連鎖基因位點(diǎn)所編碼，與臨床關(guān)系最緊密的紅細(xì)胞血型系統(tǒng)是ABO和Rh系統(tǒng)。一、紅細(xì)胞抗原的遺傳系統(tǒng)編碼系統(tǒng)命名系統(tǒng)符號(hào)抗原數(shù)基因命名染色體定位001ABOABO4ABO9q34.1-q34.2002MNSMNS40GYPA,GYPB,GYPE4q28-q31003PP11P122q11.2-qte

2、r004RhRh45RHD, RHCE1p36.2-p34005LutheranLU18LU 19q12-q13006KellKEL22KEL7q23007LewisLE3FUT319p13.3008DuffyFY6FY1q22-q23009KiddJK3 JK18q11-q12010DiegoDI9AEI17q12-q21011YtYT2ACHE7q22012XgXG1XGXp22.32013SciannaSC3SC1p36.2-p22.1014DombrockDO5DO （未知）015ColtonCO3AQP17p14016Landsteiner-WienerLW3LW19p13.2-ce

3、n017Chido/RodgersCH/RG9C4A, C4B6p21.3018HhH1FUT119q13019KxKX1KXXp21.1020GerbichGE7GYPC 2q14-q21021CromerCROM10DAF1q32022KnopsKN5CR1 1q32023IndianIN2CD4411p1323個(gè)血型抗原系統(tǒng)的簡(jiǎn)況ABO血型系統(tǒng) ABO抗原物質(zhì)由三組基因（IA-IB-i、H-h和Se-se）所編碼 ，這三組基因各有自己的座位，其中IA-IB-i位于9q34.1-q34.2，與胸苷激酶連鎖，H-h與Se-se緊密連鎖，位于19號(hào)染色體上。ABO血型系統(tǒng)抗原合成途徑示意圖 A

4、BO血型系統(tǒng) IA、IB均為共顯性基因，而i基因則為隱性基因。IA/IB基因型AB型血型。i/i基因型O型血型IA/ IA和IA/I A型血型IB/IB和IB/I B型血型。孟買型（Bombay phenotype） 1952年Bhende在印度孟買發(fā)現(xiàn)了一個(gè)特殊的血型家系，O型個(gè)體中的血清含有抗A抗體，與A型血的人婚配后生有AB型子女。研究發(fā)現(xiàn)，這種O型個(gè)體中H抗原是陰性的，H基因突變?yōu)闊o(wú)效的h基因，不能產(chǎn)生H抗原。盡管這樣的個(gè)體可能含有IA或/和IB基因，但不能產(chǎn)生A抗原或/和B抗原，但其IA或/和IB基因可以遺傳給下一代。這種特殊的O型稱為孟買型（Bombay phenotype），用O

5、h表示。Rh血型系統(tǒng)以恒河猴紅細(xì)胞免疫家兔，家兔的抗血清能夠凝集約85%的白種人紅細(xì)胞。由此可將人群劃分為Rh陽(yáng)性（凝集者）和Rh陰性（不凝集者）兩大類。與此相關(guān)的血型系統(tǒng)稱為Rh血型系統(tǒng)。Rh血型遺傳機(jī)制 編碼Rh抗原的基因位于1p36.2-p34，由兩個(gè)相關(guān)的結(jié)構(gòu)基因RHD和RHCE組成。RHD編碼D/d抗原，RHCE編碼C/c和E/e抗原，兩個(gè)基因緊密連鎖，單倍型排列有8種形式，即Dce、dce、DCe、dCe、DcE、dcE、DCE和dCE，均為共顯性基因。 二、新生兒溶血癥ABO血型不相容溶血癥 理論上，任何母嬰ABO血型不和均可引起溶血，但實(shí)際上，ABO溶血病好發(fā)于O型母親所生的A

6、型嬰兒，B型嬰兒次之。 Rh血型不相容溶血癥 Rh溶血病好發(fā)于母親是Rh陰性而新生兒是Rh陽(yáng)性的新生兒中，由于我國(guó)Rh陰性個(gè)體很少，所以發(fā)病比例并不高，但病癥較ABO新生兒溶血重。 HLA系統(tǒng)與醫(yī)學(xué)人類白細(xì)胞抗原（human leucocyte antigen，HLA）又稱為主要組織相容性抗原（MHA），它分布在所有有核細(xì)胞表面，由于這類抗原首先在白細(xì)胞上發(fā)現(xiàn)，所以被稱為白細(xì)胞抗原，這類抗原決定著機(jī)體的組織相容性，對(duì)排斥應(yīng)答起著決定性作用。編碼這類抗原的基因群稱為主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC），在人類稱為HLA復(fù)合體，或稱HLA

7、系統(tǒng)。 一、HLA系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和組成 HLA復(fù)合體位于6p21.31，全長(zhǎng)3600kb，已經(jīng)確定地基因位點(diǎn)有224個(gè)，其中128個(gè)為功能型基因，具有表達(dá)產(chǎn)物。 免疫功能相關(guān)基因最集中、最多的一個(gè)區(qū)域，128個(gè)功能性基因中39.8%具有免疫功能基因密度最高的一個(gè)區(qū)域，平均每16kb就有一個(gè)基因最富有多態(tài)性的一個(gè)區(qū)域，因此也是一個(gè)理想的遺傳標(biāo)記區(qū)域。與疾病關(guān)聯(lián)最為密切的一個(gè)區(qū)域。HLA系統(tǒng)共分三個(gè)基因區(qū)：I類、II類和III類 HLA-類基因區(qū)HLA-類基因區(qū)由4個(gè)部分組成：經(jīng)典基因、非經(jīng)典基因、假基因和MIC基因。他們并非集中排列，而是相互交織排列在該區(qū)中。 經(jīng)典基因 HLA-A /HLA-B /

8、HLA-C 分布于機(jī)體的有核細(xì)胞表面。非經(jīng)典基因 HLA-E /HLA-F /HLA-G HLA-E分子是NK細(xì)胞抑制性受體CD94/NKG2的特異性配體；HLA-G僅表達(dá)在與母體組織直接接觸的胎兒滋養(yǎng)層細(xì)胞上。假基因 HLA-L /HLA-H /HLA-J /HLA-XMIC基因 MIC-A /MIC-B /MIC-C /MIC-D /MIC-E MIC-A與MIC-B為功能基因，其他為假基因。MIC-A主要表達(dá)在胃腸道細(xì)胞上。HLA-類基因區(qū) HLA-類基因區(qū)由HLA-類經(jīng)典基因（DR區(qū)；DQ區(qū)和DP區(qū)）和HLA-類非經(jīng)典基因組成。 經(jīng)典基因由DR區(qū)、DQ區(qū)和DP區(qū)組成。非經(jīng)典基因由DM、

9、TA、LM和DO區(qū)組成，DM又由兩個(gè)基因組成，DMA和DMB。HLA-類基因區(qū)HLA-類基因區(qū)由多種類型的基因組成，是人類基因組中基因密度最大的區(qū)域 二、HLA與疾病的關(guān)聯(lián) HLA與某些疾病的關(guān)聯(lián)疾病HLA分子患者頻率（%）對(duì)照頻率（%）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)率（%）強(qiáng)直性脊椎炎（ankylosing spondylitis，AS）B27959150Reiter 病B2785940急性前葡萄膜炎（acute anterior uveitits）B2768920亞急性甲狀腺炎（subacute thyroiditis）B35701414銀屑?。╬soriaisis vulgaris）CW687337發(fā)作性睡眠

10、（narcolepsy）DQ6953338突眼性甲狀腺腫（graves disease）DR365274重癥肌無(wú)力（myasthenia gravis）DR350272Addison 病DR369275類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis）DR481339乳糜瀉（celiac disease）DQ29928250多發(fā)性硬化（multiple sclerosis）DR2，DQ68633121型糖尿病（ type1 DM）DQ8812314DQ61330.02HLA與疾病關(guān)聯(lián)的機(jī)制 分子模擬學(xué)說(shuō)受體學(xué)說(shuō)連鎖不平衡學(xué)說(shuō)自身抗原提呈學(xué)說(shuō)免疫耐受學(xué)說(shuō)三、HLA抗原與器官移植器官移植是臨

11、床上重要的治療手段，而器官移植所面臨的最大難題之一是排斥反應(yīng)。當(dāng)供體和受體之間存在抗原差異時(shí)，受體的免疫系統(tǒng)就能夠識(shí)別異己而引發(fā)強(qiáng)弱不等的排斥，這種過(guò)程稱為組織不相容性（histoincompatibility）在排斥反應(yīng)中，HLA系統(tǒng)起著最重要的作用，其次紅細(xì)胞血型也發(fā)揮了重要作用 。 處于同一條染色體上連鎖基因群稱為單倍型（haplotype）。由于HLA基因的緊密連鎖，使得每個(gè)HLA單倍型能夠完整的遺傳給下一代。子代總是得到一條父親的單倍型和一條母親的單倍型，因而親子之間一定共有一條單倍型，即HLA半相同。同胞之間的HLA相似性存在三種情況：完全相同、半相同和完全不同。 HLA單倍型遺傳

12、示意圖四、HLA的DNA分型 DNA分型即利用DNA檢測(cè)技術(shù)，確定HLA基因不同結(jié)構(gòu)，以達(dá)到HLA抗原分型的目的。 遺傳性免疫缺陷病 由于遺傳因素導(dǎo)致的免疫缺陷則稱為遺傳性免疫缺陷病。細(xì)胞免疫缺陷，如遺傳性胸腺發(fā)育不全而導(dǎo)致T細(xì)胞缺陷；B細(xì)胞缺陷，導(dǎo)致免疫球蛋白異常而造成體液免疫缺陷；顆粒白細(xì)胞（如吞噬白細(xì)胞）缺陷而引起的綜合癥；補(bǔ)體缺陷。一、遺傳性無(wú)丙種球蛋白血癥本病表現(xiàn)為X連鎖隱性遺傳，致病基因位于Xq21.3-q22。該基因所編碼的蛋白為酪氨酸蛋白激酶。本病的發(fā)生是由于B細(xì)胞成熟受阻，體內(nèi)Ig水平極低。由于出生時(shí)新生兒體內(nèi)存留有母親的Ig，所以暫時(shí)不表現(xiàn)病癥。隨著年齡增長(zhǎng)，母親的Ig日益

13、減少而本身又不能有效地合成新的Ig，所以到6個(gè)月時(shí)開(kāi)始出現(xiàn)病癥。 二、嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷病嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined immunodeficiency，SCID）是T細(xì)胞和B細(xì)胞均缺乏或功能缺陷所導(dǎo)致的一類疾病，臨床表現(xiàn)及發(fā)病機(jī)制復(fù)雜多樣。一般該病患兒出生后6個(gè)月即出現(xiàn)病癥，由于體液免疫和細(xì)胞免疫幾乎完全缺乏，患兒表現(xiàn)出發(fā)育障礙，易患嚴(yán)重感染，特別是皮膚和粘膜的念菌珠病以及病毒、真菌、條件致病菌和肺囊蟲(chóng)感染，患兒多夭折。 SCID 分類X連鎖隱性遺傳SCID常染色體隱性遺傳SCIDMHC表達(dá)缺陷其他類型的SCID三、補(bǔ)體缺陷補(bǔ)體缺陷的主要后果是機(jī)體對(duì)病原體的易感性增高。該

14、病可以是單個(gè)補(bǔ)體成分缺乏，也可以是補(bǔ)體調(diào)控蛋白缺乏。該病大多表現(xiàn)出常染色體隱性遺傳，少數(shù)為常染色體顯性遺傳或X連鎖遺傳。遺傳性自身免疫病 自身免疫性疾?。╝utoimmune disease，AID）是由于正常免疫耐受功能受損導(dǎo)致免疫細(xì)胞及其成分對(duì)自身組織結(jié)構(gòu)和功能的破壞，并出現(xiàn)一定臨床表現(xiàn)的一類疾病。自身免疫病的分類舉例器官特異性非器官特異性急性特發(fā)性血小板減少性紫癜自身免疫性溶血性貧血EB病毒感染后出現(xiàn)的多種自身抗體慢性重癥肌無(wú)力甲狀腺炎類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎系統(tǒng)性紅斑狼瘡一、自身免疫病的分類二、自身免疫病的遺傳基礎(chǔ) 自身免疫性疾病與某些基因是有關(guān)聯(lián)的，包括HLA及非HLA基因。三、幾種常見(jiàn)自身免

15、疫病 系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）累及多個(gè)組織器官，包括皮膚、關(guān)節(jié)、心血管、腎、肝等部位和血細(xì)胞。臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，呈反復(fù)發(fā)作并進(jìn)行性加重?；颊唧w內(nèi)出現(xiàn)的主要自身抗體是抗核抗體，如抗DNA、組蛋白、RNA和核仁的抗體。70%80% SLE患者血液中存在狼瘡細(xì)胞，它是受損的白細(xì)胞在抗核抗體作用后發(fā)生破裂和溶解，形成游離的均勻小體，小體被單核細(xì)胞吞噬后即形成狼瘡細(xì)胞。 系統(tǒng)性紅斑狼瘡SLE的確切病因尚不明，可能為發(fā)生了持續(xù)而慢性的病毒感染，削弱了細(xì)胞的免疫功能。病毒感染一方面使機(jī)體產(chǎn)生抗病毒抗體，另一方面破壞組織細(xì)胞或改變組織細(xì)胞的抗原性，而使機(jī)體產(chǎn)生大量抗自身組織的抗體；循環(huán)中的抗原-抗體復(fù)合物可能沉積在組織中及血管壁上，在補(bǔ)體的參與下造成多器官組織的損傷；些藥物的長(zhǎng)期使用可以誘發(fā)SLE樣綜合癥，但停藥后往往可以恢復(fù)。重癥肌無(wú)力臨床表現(xiàn) 影響神經(jīng)肌肉接頭傳遞的自身免疫病。表現(xiàn)為骨骼肌易產(chǎn)生疲