化學仿制藥研發(fā)流程

1、化學仿制藥研發(fā)流程RDM005-01生效日期：.07.01第1頁主要受訓部門 質(zhì)量管理部連云港分院.化學二部注冊事務部連云港分院.制劑部國際注冊部南京分院.分析部連云港分院.分析部南京分院.化學部連云港分院.化學一部南京分院.制劑部第2頁目錄目標適用范圍責任研發(fā)過程研發(fā)過程流程圖注意事項變更歷史統(tǒng)計1234567第3頁目化學仿制藥研發(fā)流程規(guī)范研究院化學仿制藥開發(fā)和研究流程明確各部門及人員在產(chǎn)品研發(fā)各階段職責確保產(chǎn)品研發(fā)工作高效率、高質(zhì)量第4頁適用范圍 研究院化學仿制藥 開發(fā) 研究第5頁責任研究院化學仿制藥研發(fā)相關人員須按照本流程執(zhí)行第6頁研發(fā)過程第一階段-文件調(diào)研和合成工藝探索第二階段-原料藥

2、試驗室放大及分析方法開發(fā)第三階段-相關質(zhì)量標準初步建立及制劑處方工藝研究第四階段-中試放大研究及質(zhì)量研究、質(zhì)量標準建立、 正式穩(wěn)定性研究、第五階段-資料整理、項目申報4.14.34.44.54.2第7頁第一階段-文件調(diào)研和合成工藝探索基本目標 1. 合成路線選擇 2. 試驗室合成路線打通第8頁第一階段-文件調(diào)研和合成工藝探索化學部門任務14對合成路線詳細文件檢索或自行設計合成路線；取得中間體和目標化合物樣品，初步結(jié)構確證；草擬CTD模塊合成工藝開發(fā)3.2.S.2.6“合成路線選擇”。32比較各路線優(yōu)劣，選擇1條或若干條路線進行試驗室研究；第9頁第二階段-原料藥試驗室放大及分析方法開發(fā)基本目標

3、1. 試驗室合成工藝優(yōu)化和適當放大 2. 主要分析項目方法學研究及初步標準建立 3. 初步考查原料藥理化性質(zhì)，為制劑研究提供參考第10頁第二階段-原料藥試驗室放大及分析方法開發(fā)化學部門任務14原料合成工藝優(yōu)化及適當放大，制備供分析研究用必要數(shù)量及純度樣品及雜質(zhì)；初步研究合成工藝關鍵步驟和工藝參數(shù)范圍（3.2.S.2.4和3.2.S.2.6）；為包裝貯藏及制劑研究提供參考信息。32確定擬開發(fā)原料藥晶型，研究重結(jié)晶條件；應對專利進行充分評定，標準上晶型與鹽型均應與原研一致；第11頁第二階段-原料藥試驗室放大及分析方法開發(fā)分析部門任務14初步研究合成起始原料及中間體質(zhì)控方法，進行必要方法學驗證；初步

4、考查原料藥理化性質(zhì)（注意考查使用原料晶型和純度等）；進行影響原因預試驗，并考查原料藥對光、濕、熱等影響原因敏感性，晶型穩(wěn)定性等。32對原料藥主要檢測項目如相關物質(zhì)、含量等進行方法學研究，初步建立標準；第12頁第三階段-相關質(zhì)量標準初步建立及制劑處方工藝研究基本目標 1. 原料合成工藝深入優(yōu)化和放大，制備滿足 2. 制劑處方工藝研究和確立 3. 制劑標準建立 制劑處方工藝研究用原料第13頁第三階段-相關質(zhì)量標準初步建立及制劑處方工藝研究化學部門任務14依據(jù)制劑處方工藝研究對原料需求量，對原料工藝進一步放大；質(zhì)量研究及標準使用原料藥及雜質(zhì)對照品準備，結(jié)構判定；（3.2.S.5）；中試計劃和準備，包

5、含與分析室合作初步確定物料控制標準（起始原料和中間體）、批統(tǒng)計樣稿設計等。32關鍵步驟及參數(shù)范圍確立深入研究；第14頁第三階段-相關質(zhì)量標準初步建立及制劑處方工藝研究分析部門任務1對照品（原料及雜質(zhì)）純度標定方法研究及標準確定（3.2.S.5）；與原料工藝人員合作，進行雜質(zhì)譜分析研究（3.2.S.3.2）32完善原料藥質(zhì)控標準；對合成起始原料及中間體所含主要雜質(zhì)成份進行定性 研究，考查這類雜質(zhì)在工藝中去向和改變； 原料藥工藝雜質(zhì)推導及溯源；原料藥降解路徑及降解產(chǎn)物研究；制劑特有雜質(zhì)研究。 包含：第15頁第三階段-相關質(zhì)量標準初步建立及制劑處方工藝研究分析部門任務制劑質(zhì)控方法研究及初步標準建立。

6、54依據(jù)制劑特征，必要時建立對原料藥粒徑控制；第16頁第三階段-相關質(zhì)量標準初步建立及制劑處方工藝研究制劑部門任務1參比制劑購置；制劑處方工藝確定，注意：32制劑處方工藝研究；經(jīng)過與參比制劑主要質(zhì)量特征對比試驗確立處方工藝；制劑關鍵步驟及工藝參數(shù)范圍確立研究過程。第17頁第四階段-中試放大研究及質(zhì)量研究、質(zhì)量標準建立基本目標 2. 關鍵步驟及工藝參數(shù)、質(zhì)控標準、雜質(zhì)譜和 3. 確定申報計劃 1. 原料藥和制劑中試放大研究 包裝材料等確立第18頁第四階段-中試放大研究及質(zhì)量研究、質(zhì)量標準建立化學部門任務1原料藥中試放大，按照調(diào)整后（如有必要）工藝連續(xù)生產(chǎn)不少于3批樣品用于質(zhì)量研究和正式穩(wěn)定性試驗

7、；與分析人員一起制訂起始原料及中間體標準。32關鍵步驟及工藝參數(shù)范圍確定；第19頁第四階段-中試放大研究及質(zhì)量研究、質(zhì)量標準建立分析部門任務1結(jié)合中試樣品質(zhì)量分析結(jié)果，確定原料及制劑標準；包材及貯藏條件確定（3.2.S.6）；32與工藝人員一起，確定原料及制劑雜質(zhì)譜分析；4穩(wěn)定性考查。第20頁第四階段-中試放大研究及質(zhì)量研究、質(zhì)量標準建立制劑部門任務1中試放大，按照調(diào)整后（如有必要）工藝連續(xù)生產(chǎn)不少于3批，進行正式質(zhì)量研究和穩(wěn)定性留樣；中試樣品與參比制劑質(zhì)量對比研究。32關鍵步驟及工藝參數(shù)范圍確定；第21頁第五階段-項目申報基本目標 3. 整理資料，申報 1. 完成原料和制劑必要時間穩(wěn)定性考查

8、 2. 原料及制劑工藝驗證（工藝驗證？）第22頁第五階段-項目申報化學部門任務1原料工藝驗證（？）；申報工作。32整理資料；第23頁第五階段-項目申報分析部門任務1 原料不少于12個月穩(wěn)定性試驗（3.2.S.7）； 整理資料；32 制劑不少于12個月穩(wěn)定性試驗；4 申報工作。第24頁第五階段-項目申報制劑部門任務1 制劑工藝驗證（？）； 申報工作。32 整理資料；第25頁研發(fā)過程流程圖-1第26頁研發(fā)過程流程圖-2第27頁研發(fā)過程流程圖-3 第28頁研發(fā)過程流程圖-4 第29頁研發(fā)過程流程圖-5第30頁注意事項 12本流程主要針對 申報臨床或仿制報產(chǎn)首次申報 不包含補充申請研究或臨床后報產(chǎn)依據(jù)研究工作基本時間及各室介入次序劃分階段原料（工藝研究、樣品制備）分析（研究分析方法、建立標準）制劑（處方工藝研究）原料及制劑中試完成必要時間穩(wěn)定性試驗、申報；第31頁注意事項 34著重強調(diào)對關鍵步驟及工藝參數(shù)、起始原料、中間體和成品標準、雜質(zhì)譜分析、與參比制劑質(zhì)量對比研究等方面采取初步研究深入研究至中試完成后確定次序，貫通整個過程參數(shù)或標準能夠調(diào)整和改變，在改變時間點要有對比并提出依據(jù)提議在各研究階段中，開