肝膽系統(tǒng)疾病及用藥

1、肝膽系統(tǒng)疾病診斷與藥品治療宋志強 北京大學(xué)第三醫(yī)院消化科第1頁藥品性肝病Drug Induced Liver InjuryDILI第2頁藥品性肝病是指使用一個或各種藥品后，由藥品本身或其代謝產(chǎn)物引發(fā)肝臟損傷發(fā)病率逐年上升，年發(fā)病率1-10/10萬人臨床可表現(xiàn)為急性或慢性肝損傷，可進展為肝硬化， 甚至肝癌定義第3頁分類相關(guān)藥品舉例急性肝細(xì)胞性損傷氟烷、對乙酰氨基酚、四環(huán)素膽汁淤積性損傷同化激素、甾體類避孕藥、氯霉素、紅霉素酯混合性損傷異煙肼、環(huán)氟拉嗪亞急性辛可芬、異煙肼、甲基多巴慢性肝實質(zhì)損傷慢性肝炎甲基多巴、磺胺藥、對乙酰氨基酚、阿司匹林脂肪變性丙基戊酸磷脂沉積癥胺碘酮、己烷雌酚胺肝纖維化和肝

2、硬化甲氨蝶呤膽汁淤積肝內(nèi)膽汁淤積有機砷、氯丙嗪膽管硬化氟去氧尿苷、福爾馬林血管病變肝靜脈血栓甾體類避孕藥靜脈閉塞性疾病吡咯雙烷生物堿、烏拉坦紫癜性肝病同化激素、甾體類避孕藥非肝硬化性門脈高壓化療藥、免疫抑制劑、無機砷腫瘤甾體類避孕藥分類第4頁可預(yù)測性：藥品直接毒性作用所致，毒性與劑量成正 比，自暴露于藥品到出現(xiàn)肝損傷之間潛伏期通常較短， 診療相對輕易不可預(yù)測性：大多數(shù)藥品肝損傷為不可預(yù)測性，與劑量 無關(guān)，潛伏期不定，診療較為困難代謝特異體質(zhì)：與個體細(xì)胞色素P450酶遺傳多態(tài)性親密相關(guān)過敏特異體質(zhì)：經(jīng)過激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞或B淋巴細(xì)胞發(fā)病機制第5頁局灶性邊界較為顯著壞死和脂肪變性匯管區(qū)炎癥程度

3、較輕，可有膽管破壞性改變多數(shù)為嗜中性粒細(xì)胞或嗜酸性粒細(xì)胞浸潤可見類上皮肉芽腫形成微泡性脂肪變和脂肪性肝炎肝竇內(nèi)皮細(xì)胞受損，可造成肝竇阻塞綜合征病理表現(xiàn)第6頁臨床表現(xiàn)急性藥品性肝病急性肝細(xì)胞性損傷病理表現(xiàn)為壞死、脂肪變或二者都有生化表現(xiàn)為ALT和AST升高（8-200倍ULN），ALP輕度 升高（低于3倍ULN），膽固醇正?；蚪档团R床表現(xiàn)為乏力、全身不適、惡心和黃疸，嚴(yán)重者表現(xiàn) 為急性或亞急性肝衰竭（深度黃疸、出血傾向、腹水、 昏迷等）第7頁臨床表現(xiàn)急性藥品性肝病急性膽汁淤積性損傷通常不發(fā)生肝衰竭，急性期預(yù)后良好單純性膽汁淤積：主要病變?yōu)槟懝軗p傷，臨床表現(xiàn)為黃疸 顯著和瘙癢，轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（低于

4、5倍ULN），ALP升 高（不超出2倍ULN），膽固醇水平正常炎癥性膽汁淤積：主要病變?yōu)槊?xì)膽管損傷，轉(zhuǎn)氨酶升高（不超出8倍ULN），ALP升高（超出3倍ULN），膽固 醇升高第8頁臨床表現(xiàn)急性藥品性肝病混合性損傷：主要是肝細(xì)胞性損傷伴膽汁淤積，在藥品 撤除后，部分膽汁淤積性損傷可連續(xù)1年之久，偶可發(fā)生 膽管消失綜合征亞臨床肝損傷：僅表現(xiàn)為血清肝酶升高，轉(zhuǎn)氨酶和ALP 輕微升高（小于3倍ULN），通常不會進展或在繼續(xù)服藥 情況下自行緩解第9頁臨床表現(xiàn)急性藥物性肝病全身表現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)：發(fā)燒、皮疹、嗜酸性粒細(xì)胞增多假性單核細(xì)胞增多癥：淋巴結(jié)增生、淋巴細(xì)胞增多和異型淋巴細(xì)胞抗核抗體抗微粒體抗體造血系統(tǒng)

5、損傷：再生障礙性貧血、血小板降低癥、溶血性貧血其他臟器損傷第10頁亞急性藥品性肝損傷：亞急性肝壞死綜合征特點是嚴(yán) 重進行性肝損害，伴深度黃疸和肝硬化表現(xiàn)慢性藥物性肝?。喊螌嵸|(zhì)損傷、膽汁淤積、血管病 變、腫瘤、肉芽腫性病變和間質(zhì)病變等臨床表現(xiàn)第11頁明確用藥史（用藥后發(fā)病）肝細(xì)胞損害和/或膽汁淤積生化特征停藥后肝損害減輕排除其它病因必要時肝活檢診療第12頁急性藥品性肝損傷因果關(guān)系評價肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價1.服 藥 至 發(fā) 病 時 間不相關(guān)反應(yīng)前已開始服藥或停藥后 超出15天反應(yīng)前已開始服藥或停藥后 超出30天無相關(guān)性未知無法計算服藥至發(fā)病時間無法計算服藥至發(fā)病時間無法評價首次治療后續(xù)

6、治療首次治療后續(xù)治療從服藥 開始提醒5-90天1-15天5-90天1-90天2可疑5天或90天15天5天或90天90天1從停藥 開始可疑15天15天30天30天1診療第13頁肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價2.病 程ALT峰值與ALT正常上限之間差值A(chǔ)LP或TB峰值與正常上限之間差值停藥后高度提醒8天內(nèi)降低50%不適用3提醒30天內(nèi)降低50%180天內(nèi)下降50%2可疑在30天后不適用180天內(nèi)下降50%1無結(jié)論沒有相關(guān)資料或在30天后 下降50%不變、上升或沒有資料0與藥品作 用相反30天后下降50%或再升高不適用-2藥品仍 在使用無結(jié)論全部情況全部情況0急性藥品性肝損傷因果關(guān)系評價診療第14頁肝

7、細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價3.危 險 因 素酒精酒精或懷孕有1無0年紀(jì)55歲1年紀(jì)55歲04.伴 隨 用 藥無或伴隨用藥至發(fā)病時間不適當(dāng)0伴隨用藥至發(fā)病時間適當(dāng)或提醒-1伴隨用藥已知有肝毒性且至發(fā)病時間適當(dāng)或提醒-2有證據(jù)支持伴隨藥品致肝損傷（如再用藥反應(yīng)等）-3急性藥品性肝損傷因果關(guān)系評價診療第15頁肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價5.除 外 其 他 原 因（1）近期有HAV感染（抗HAV-IgM）、HBV感染（抗HBc-IgM）或HCV 感染（抗HCV）；有非甲非乙肝炎感染背景證據(jù)；膽道梗阻（B超）； 酗酒（AST/ALT2）；近期有急性高血壓史（尤其有主要心臟疾?。?。（2）主要疾病并發(fā)癥：臨

8、床和/或試驗室提醒CMV、EBV或皰疹病毒感染。全部原因，包含（1）和（2）完全排除2（1）中5個原因排除1（1）中4個原因排除0（1）中少于4個原因被排除-2非藥品原因高度可能性-3急性藥品性肝損傷因果關(guān)系評價診療第16頁肝細(xì)胞型膽汁淤積或混合型評價6. 藥品既往肝 損傷報道藥品反應(yīng)在產(chǎn)品介紹中已標(biāo)明+2曾有報道但未標(biāo)明+1未報道過有反應(yīng)07.再 用 藥 反 應(yīng)陽性單用該藥ALT升高2ULN單用該藥ALP或TB升高2ULN+3可疑再用一樣藥ALT升高2ULN再用一樣藥ALP或TB升高2ULN+1陰性再用一樣藥ALT升高 仍在正常范圍再用一樣藥ALP或TB升高 仍在正常范圍-2未做或不 可判斷

9、其它情況其它情況0最終判斷：8 非?？赡?；6-8 很可能；3-5 可能；1-2 不像；0 無關(guān)急性藥品性肝損傷因果關(guān)系評價診療第17頁最主要辦法：馬上停用相關(guān)藥品和可疑藥品對癥支持治療嚴(yán)密監(jiān)測肝功效，及時發(fā)覺肝衰竭征象治療第18頁非特異解毒劑：還原型谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸、水飛薊賓制劑等肝細(xì)胞損傷為主者：甘草酸制劑、多不飽和卵磷脂制劑等膽汁淤積為主者：熊去氧膽酸、腺苷蛋氨酸等糖皮質(zhì)激素：慎重用于有顯著過敏特異質(zhì)征象或肝內(nèi)膽汁 淤積者治療第19頁還原型谷胱甘肽作用機理：經(jīng)過巰基與體內(nèi)過氧化物和自由基結(jié)合，反抗氧化劑對 巰基破壞，保護細(xì)胞中含巰基蛋白和酶慣用劑量：口服：每次400mg，每日3次

10、靜脈：每日1200-1800mg治療第20頁甘草酸二銨作用機理：在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與醛固酮類固醇環(huán)相同，可妨礙可松 與醛固酮滅活，從而發(fā)揮類固醇樣作用，有較強抗 炎、保護肝細(xì)胞膜與改進肝功效作用慣用劑量：口服：每次150mg，每日3次靜脈：每日150mg治療第21頁多烯磷脂酰膽堿作用機理：是細(xì)胞膜主要組分，促進肝細(xì)胞膜再生；增加磷脂依賴 性酶類活性；提供能量；分泌入膽汁，改進膽汁中膽固 醇和磷脂百分比，增加膽汁成份水溶性慣用劑量：口服：每次456mg，每日3次靜脈：每日465-930mg治療第22頁熊去氧膽酸作用機理：增加膽汁分泌，抑制膽固醇在腸道內(nèi)重吸收和降低膽 固醇向膽汁中分泌，從而降低膽汁中膽

11、固醇飽和度慣用劑量：口服：每次250mg，每日3次治療第23頁腺苷蛋氨酸作用機理：是人體普遍存在活性分子，作為甲基供體參加體內(nèi)重 要生化反應(yīng)，在肝內(nèi)有利于預(yù)防膽汁淤積慣用劑量：口服：每次500-1000mg，每日2次靜脈：每日500-1000mg治療第24頁依據(jù)發(fā)病機制分為可預(yù)測性和不可預(yù)測性臨床分型：急性、亞急性、慢性急性藥品性肝病最常見，分為肝細(xì)胞性、膽汁淤積性、混合性、 亞臨床性診療關(guān)鍵點：用藥史，肝細(xì)胞損害和膽汁淤積，停藥后肝損害減輕診療困難時，可采取急性藥品性肝損傷因果關(guān)系評價國際標(biāo)準(zhǔn)最主要治療辦法是馬上停用相關(guān)藥品，同時予對癥支持治療知識關(guān)鍵點第25頁非酒精性脂肪肝Non-alco

12、holic Fatty Liver DiseaseNAFLD第26頁非酒精性脂肪肝是指除外酒精和其他明確損肝 傷原因所致、以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)?主要特征臨床病理綜合征。定義第27頁臨床分型單純性脂肪肝（Simple Fatty Liver）非酒精性脂肪性肝炎（Non-alcoholicsteatohepatitis,NASH）肝硬化（Liver Cirrhosis）肝細(xì)胞癌（HepatocellularCarcinoma, HCC）分型第28頁引發(fā)NAFLD常見危險原因疾病肥胖癥高脂血癥2 型糖尿病在相關(guān)疾病患者中NAFLD 患病率(%)309821602178流行病學(xué)第29頁發(fā)病機制

13、第30頁肝損傷相關(guān)表現(xiàn)大多數(shù)無癥狀乏力、食欲不振、惡心、嘔吐 肝區(qū)或右上腹部不適臨床表現(xiàn)第31頁原發(fā)疾病表現(xiàn)肥胖糖耐量異常/T2DM 高血壓血脂異常微量白蛋白尿高尿酸血癥/痛風(fēng)臨床表現(xiàn)第32頁人體學(xué)指標(biāo)身高、體重、腰圍、血壓肝功能、HBV、HCV 、血糖、血脂、尿酸、二十四小時尿蛋白 影像學(xué)檢驗：首選超肝活檢輔助檢驗第33頁臨床診療無飲酒史或飲酒折合乙醇量男性每周140g，女性每周70g除外病毒性、藥品性、全胃腸外營養(yǎng)等可致脂肪肝疾病肝臟影象學(xué)表現(xiàn)符合彌漫性脂肪肝影象學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)無其他原因可以解釋肝酶連續(xù)異常肝臟組織學(xué)改變符合脂肪性肝病病理學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)可有體重超重和/或內(nèi)臟性肥胖、空腹血糖增高、血

14、脂紊亂、高血 壓等代謝綜合征具備上述第1-2項和第3及第4項中任一項可能為NAFLD 具備上述第1項+第2項+第5項者可確診為NAFLD第34頁治療非藥品性基礎(chǔ)治療飲食控制 加強運動防治原發(fā)病或相關(guān)危險原因 防止加重肝臟損害原因減肥第35頁藥品治療（1）胰島素增敏劑雙胍類（二甲雙胍）：增強外周組織對胰島素敏感 性，調(diào)整糖代謝，減輕體重，抑制TNF-，降低肝臟 脂肪沉積噻唑烷二酮（羅格列酮）：提升組織對胰島素敏感性，降低游離脂肪酸產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化及TNF-活性治療第36頁藥品治療（2）他汀類降脂藥品不明原因轉(zhuǎn)氨酶連續(xù)升高和NAFLD患者可安全應(yīng)用他汀所致孤立性無癥狀轉(zhuǎn)氨酶輕度升高（120U/

15、L）無需停用合并慢性活動性肝炎以及不明原因轉(zhuǎn)氨酶升高和NAFLD高脂血癥患者亦可在保肝藥物基礎(chǔ)上應(yīng)用常 規(guī)劑量治療第37頁藥品治療（3）抗氧化及抗炎治療維生素E或維生素C還原型谷光甘肽等熊去氧膽酸針對TNF-藥品益生元和益生菌治療第38頁以彌漫性肝細(xì)胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣骺蓪?dǎo)致單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化等與肥胖癥、高脂血癥、2 型糖尿病等親密相關(guān)腹部超聲為首選影像學(xué)診療方法控制飲食、減體重、防治相關(guān)疾病是主要非藥品治療伎倆藥品治療主要包含胰島素增敏劑（如二甲雙胍、羅格列酮）、 他汀類降脂藥、抗氧化和抗炎制劑等知識關(guān)鍵點第39頁膽石癥Cholelithiasis第40頁膽道系統(tǒng)解

16、剖膽道系統(tǒng)包含肝內(nèi)膽管、肝外膽管、膽囊及Oddi括約肌等膽囊三角是由膽囊管、肝總管、肝臟下緣所組成三角區(qū)第41頁分泌、貯存、濃縮與輸送膽汁膽道系統(tǒng)生理第42頁膽石癥定義膽石癥是指發(fā)生在膽囊和膽管結(jié)石第43頁膽囊結(jié)石肝外膽管結(jié)石 肝內(nèi)膽管結(jié)石膽石癥分型第44頁膽固醇結(jié)石或以膽固醇為主混合結(jié)石男女發(fā)病百分比膽囊結(jié)石男男男女女女青年中年老年第45頁發(fā)病機制膽汁成份及理化性質(zhì)改變膽固醇過飽和 促成核因子分泌大量粘液糖蛋白膽囊收縮能力減低膽汁瘀滯膽囊結(jié)石第46頁臨床表現(xiàn)無癥狀靜止性膽囊結(jié)石 消化不良等胃腸道癥狀 膽絞痛膽囊積液其它繼發(fā)表現(xiàn)：繼發(fā)膽管結(jié)石、膽源性胰腺炎、膽 石性腸梗阻、膽囊癌變膽囊結(jié)石第4

17、7頁膽囊結(jié)石輔助檢驗B超首選 膽囊造影 CTMRI第48頁膽囊結(jié)石診療病史體征影像學(xué)證據(jù)第49頁膽囊結(jié)石治療膽囊切除手術(shù)腹腔鏡開腹手術(shù) 體外碎石溶石第50頁肝外膽管結(jié)石原發(fā)性膽管結(jié)石繼發(fā)性膽管結(jié)石第51頁肝外膽管結(jié)石病理生理改變膽管梗阻 繼發(fā)感染 肝細(xì)胞損傷膽源性胰腺炎第52頁肝外膽管結(jié)石臨床表現(xiàn)：取決于有沒有膽道梗阻及感染癥狀：Charcot三聯(lián)征痛、燒、黃 體征：劍突下及右上腹壓痛、叩擊痛 試驗室檢驗：血膽紅素、白細(xì)胞影像學(xué)檢驗：膽管內(nèi)結(jié)石及膽管擴張影像第53頁肝外膽管結(jié)石輔助檢驗B超首選CT、MRCP ERCP第54頁內(nèi)鏡下逆行胰膽管造影術(shù)（ERCP）ERCP診療膽總管結(jié)石敏感 度及特異

18、度超出95%ERCP乳頭括約肌切開取石成 功率大于90%ERCP總并發(fā)癥發(fā)生率5%， 死亡率小于1%，均優(yōu)于手術(shù) 治療肝外膽管結(jié)石第55頁肝外膽管結(jié)石治療手術(shù)標(biāo)準(zhǔn)：盡可能取凈結(jié)石解除膽道梗阻，去除感染病灶 術(shù)后保持膽汁引流通暢第56頁肝外膽管結(jié)石術(shù)式選擇膽總管切開取石加T管引流術(shù) 膽腸吻合術(shù)Oddi括約肌成形術(shù)第57頁藥品溶石口服溶石適應(yīng)證：單純膽固醇結(jié)石直徑小于10mm機制：抑制HMG-CoA還原酶，降低膽固醇合成及分 泌，降低膽汁中膽固醇飽和度慣用藥品：熊去氧膽酸、鵝去氧膽酸其它藥品：豬去氧膽酸、前列腺素拮抗劑第58頁藥品溶石灌注溶石膽固醇結(jié)石主要藥品：甘油單辛酸酯 其它藥品：肝素、膽酸鈉 膽色素結(jié)石主要藥品：偏磷酸鈉其它藥品：依地酸鈉、復(fù)方去氧膽酸鈉、復(fù)方豬膽汁酸鈉第59頁利膽排石藥品促進膽汁分泌膽汁排出量增加，沖刷膽道刺激肝臟代謝、促進脂肪消化吸收、降低血膽固醇代表藥品：去氫膽酸、膽酸鈉、亮菌甲素 促進膽汁排出刺激十二指腸黏膜反射性引發(fā)膽囊收縮及膽道括約肌松弛代表藥品：硫酸鎂