5-HT受體拮抗劑培訓(xùn)課件

1、5HT受體拮抗劑5-HT受體拮抗劑第1頁 近年來，惡性腫瘤緩解率升高與化療藥品進展及大劑量化療應(yīng)用相關(guān)，而許多化療藥品，因為其細胞毒性所引發(fā)嚴重惡心嘔吐經(jīng)常使患者不能化療而中止化療計劃 。止吐治療目標是來預(yù)防或者降低與化療相關(guān)惡心、嘔吐頻率和強度, 從而完成治療。5-HT受體拮抗劑第2頁 傳統(tǒng)抗嘔吐藥主要包含抗組胺藥、抗膽堿能藥、鎮(zhèn)靜劑、多巴胺受體拮抗劑和激素類，不論單一或聯(lián)適用藥，抗嘔吐效果較低，尤其對強致吐藥順鉑誘發(fā)嘔吐難以取得滿意療效，且毒副作用較大。伴隨對化療性嘔吐病理、生理方面研究深入，對5-羥色胺(5-HT)與嘔吐發(fā)生之間關(guān)系不停認識，一類新高效低毒抗嘔吐藥5-HT受體拮抗劑得到快

2、速發(fā)展。5-HT受體拮抗劑第3頁腫瘤化療和放療經(jīng)過以下兩條路徑誘發(fā)嘔吐：其一，引發(fā)體內(nèi)一些細胞(如腸粘膜上嗜鉻細胞)釋放5-HT，后者直接或經(jīng)過興奮腹部迷走神經(jīng)興奮小腦后支區(qū)AP和孤束核(NTS) 。其二，直接作用化學(xué)感受器誘發(fā)區(qū)(CTZ) 而興奮AP和NTS， AP和NTS將興奮傳遞至嘔吐中樞(VC)，產(chǎn)生嘔吐。5-HT受體拮抗劑第4頁 5-羥色胺(5-HT)是人體內(nèi)一個主要中樞遞質(zhì)，依據(jù)當前分類方法，其受體分為5-HT1、 5-HT2、 5-HT3、 5-HT4等四種類型及若干亞型 5-HT3受體屬于一個配基調(diào)控離子通道型受體，廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(小腦后支區(qū)AP)、孤束核(NTS)和外

3、周神經(jīng)系統(tǒng)(迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)、副交感神經(jīng)、腸神經(jīng)等)神經(jīng)細胞上，介導(dǎo)5-HT誘發(fā)去極化效應(yīng)。5-HT3受體拮抗劑止吐作用機理5-HT受體拮抗劑第5頁迷走神經(jīng)興奮放療、化療嗜鉻細胞5-HT嘔吐CTZAP和NTS5-HT3拮抗劑5-HT3拮抗劑5-HT3受體拮抗劑經(jīng)過作用于迷走神經(jīng)上5-HT3受體抑制迷走神經(jīng)傳入纖維興奮，或經(jīng)過作用于AP和NTS上5-HT3受體抑制二者興奮，阻斷向嘔吐中樞傳入沖動，抑制了嘔吐。5-HT受體拮抗劑第6頁 1、藥理作用： 本藥是一個強效、高度選擇性5-HT3受體拮抗劑?；熕幤泛头派渲委熆梢l(fā)小腸5-HT釋放，經(jīng)過5-HT3受體引發(fā)迷走傳入神經(jīng)興奮而造成嘔吐反射。本

4、藥作用是阻斷這種反射發(fā)生。迷走傳入神經(jīng)興奮也可引發(fā)位于第四腦室后支區(qū)釋放5-HT，這也能夠經(jīng)過中樞機制觸發(fā)嘔吐。故此本藥控制由細胞毒性化療藥和放射治療引發(fā)惡心嘔吐機理：是拮抗外周和中樞神經(jīng)元5-HT3受體。歐貝5-HT受體拮抗劑第7頁2、藥代動力學(xué)：口服本品約2小時左右達血漿峰濃度，其生物利用度大約為60% (老年人則更高)?？诜蜢o脈給藥時，本品體內(nèi)情況大致相同，其消除半衰期約3小時。老年人可能延長至5小時。藥品徹底代謝，代謝物經(jīng)腎臟(75%)與肝臟(25%)排泄。對于患有肝臟嚴重損害病人，本藥體內(nèi)去除率顯著下降，去除半衰期延長1532小時。5-HT受體拮抗劑第8頁3、適應(yīng)癥：本藥適合用于由

5、細胞毒性藥品化療和放射治療引發(fā)惡心、嘔吐，也用于預(yù)防手術(shù)后惡心、嘔吐。5-HT受體拮抗劑第9頁4、使用方法用量：1. 對于高度催吐化療藥引發(fā)嘔吐：化療前15分鐘、化療后4小時、8小時各靜脈注射昂丹司瓊注射液8mg，停頓化療以后每812小時口服昂丹司瓊片8mg，連用5天（為防止在療程完成后出現(xiàn)延遲性嘔吐）。2. 對催吐程度不太強化療藥引發(fā)嘔吐：化療前15分鐘靜脈注射昂丹司瓊注射液8mg，以后每812小時口服昂丹司瓊片8mg，連用5天。3. 對于放射治療引發(fā)嘔吐：首劑須于放療前12小時口服片劑8mg(2片)，以后每8小時口服8mg，療程視放療療程而定。4. 對于預(yù)防手術(shù)后惡心嘔吐：在麻醉前1小時口

6、服片劑8mg，隨即每隔8小時口服片劑8mg，兩次。5-HT受體拮抗劑第10頁5、不良反應(yīng)： 可有頭痛、腹部不適、便秘、口干、皮疹、偶見支氣管哮喘或過敏反應(yīng)、短暫性無癥狀轉(zhuǎn)氨酶增加。上述反應(yīng)輕微，無須特殊處理。個別患者有癲癇發(fā)作。并有胸痛、心律不齊、低血壓及心動過緩罕見匯報。5-HT受體拮抗劑第11頁1、藥理作用： 托烷司瓊是一個外周神經(jīng)元及中樞神經(jīng)系統(tǒng)5HT3受體高效、高選擇性競爭拮抗劑。 托烷司瓊能選擇性阻斷外周神經(jīng)元突觸前5HT3受體興奮；在中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，本品對調(diào)節(jié)傳入后支區(qū)迷走神經(jīng)活動5HT3受體有直接作用。本藥作用時限為二十四小時，故只需天天給藥一次。研究表明，在23個癌癥化療周期中

7、連續(xù)使用本品也不會減低療效。本藥用于預(yù)防細胞毒藥品引發(fā)惡心和嘔吐。臨床研究表明不引發(fā)錐體外系副作用。 托烷司瓊5-HT受體拮抗劑第12頁2、藥代動力學(xué)：托烷司瓊代謝與司巴丁/多聚喹胍相關(guān)(細胞色素P450 2D6)，高加索人種中約8%人缺乏這種酶。代謝正常者消除半衰期約為8小時，而不良代謝者可能延長至45小時。托脘司瓊代謝主要是吲哚環(huán)上5、6和7位羥化，再深入形成葡萄糖醛酸和硫酸結(jié)合產(chǎn)物，最終經(jīng)尿或膽汁排出(代謝物經(jīng)尿和糞排出百分比為5:1)。5-HT受體拮抗劑第13頁3、適應(yīng)癥：預(yù)防和治療癌癥化療引發(fā)惡心和嘔吐。用于外科手術(shù)后惡心和嘔吐。 5-HT受體拮抗劑第14頁4、用量使用方法：在每一個

8、治療周期中，最多能夠連續(xù)應(yīng)用本品6天。成人每日劑量為5mg。在2歲以上兒童劑量0.2毫克/千克，最高可達5mg/天。假如單獨使用本藥反應(yīng)不佳，能夠經(jīng)過同時應(yīng)用地塞米松提升抗嘔吐療效，不需要增加劑量。肝腎功效障礙者使用本品半衰期延長，但這種改變在天天5mg，連續(xù)用藥6天治療中不會發(fā)生藥品蓄積，所以無須調(diào)整用藥劑量。高血壓未控制患者，用藥后可能引發(fā)血壓深入升高，故高血壓患者應(yīng)慎用，其用量不宜超出10毫克/天。5-HT受體拮抗劑第15頁5 不良反應(yīng)：最常見不良反應(yīng)：應(yīng)用2mg時頭痛（22）和應(yīng)用5mg時便秘（11）。這些反應(yīng)在代謝不良者中發(fā)生率更高。偶相關(guān)于頭暈、疲勞和腹痛、腹瀉等胃腸功效紊亂報道（

9、0.1-5）。與其它5HT3受體拮抗劑相同，個別病例出現(xiàn)虛脫、暈厥、心血管意外，但未明確本藥與這些不良反應(yīng)關(guān)系，有可能是因為細胞毒藥品或原有疾病所引發(fā)。還包含以下一個或各種表現(xiàn)I型過敏反應(yīng)：面色潮紅或全身蕁麻疹，胸部壓迫感，呼吸困難，急性支氣管痙攣和低血壓。5-HT受體拮抗劑第16頁 93例患者，3組各31例，其中性別、年紀及病種分布無顯著性差異，具可比性。 止吐方法： 昂丹司瓊8mg，化療前半小時靜注，連用5d；托烷司瓊5mg，化療前半小時靜注，連用5d；格拉司瓊3mg，化療前半小時靜注，連用5d。 3組均觀察惡心、嘔吐。昂丹司瓊、托烷司瓊、格拉司瓊比較5-HT受體拮抗劑第17頁 托烷司瓊組

10、及格拉司瓊組平均惡心控制率(CR + PR)分別為90.3%和89.7%，高于昂丹司瓊組83.9%。治療方案例數(shù)CR+PR總有效率（）d1d2d3d4d5昂丹司瓊3125(80.6)26(83.9)27(87.1)26(83.9)26(83.9)83.9格拉司瓊3128(90.3)27(87.1)29(93.5)27(87.1)28(90.3)89.7托烷司瓊3128(90.3)28(90.3)27(87.1)29(93.5)28(90.3)90.3 3組惡心控制率比較（） 5-HT受體拮抗劑第18頁 托烷司瓊平均止吐率92.2%；格拉司瓊平均止吐率91.6%；兩組第15d止吐率均相同，均高于

11、昂丹司瓊組84.5%平均止吐率。治療方案例數(shù)CR+PR總有效率（）d1d2d3d4d5昂丹司瓊3127(87.1)27(87.1)26(83.9)25(80.6)26(83.9)84.5格拉司瓊3129(93.5)28(90.3)29(93.5)28(90.3)28(90.3)91.6托烷司瓊3130(96.8)28(90.3)28(90.3)29(93.5)28(90.3)92.23組嘔吐控制率比較（）5-HT受體拮抗劑第19頁各項指標昂丹司瓊托烷司瓊格拉司瓊化學(xué)結(jié)構(gòu)相同點含氮雜環(huán)化合物，其母環(huán)結(jié)構(gòu)均與5-HT母環(huán)結(jié)構(gòu)相同，其中5- HT母環(huán)結(jié)構(gòu)為吲哚環(huán)。不一樣點吲哚并吡喃環(huán)異吲唑環(huán)吲哚環(huán)與5-HT3受體結(jié)合親和力專屬性差，可與各類型5-HT受體結(jié)合對5-HT3受體結(jié)合具高選擇性藥動學(xué)（半衰期）3小時8小時9小時 副作用（發(fā)生 率）頭痛14（n=647）22（n=417）14%（n=982）便秘3（n=647）11（n=417）4（n=982）腹瀉9（n=647）5（n=417）1（n=9