臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析

1、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析/10/101臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第1頁(yè)例：服用某降壓藥治療高血壓病人病人服用給定降壓藥， 同時(shí)服用其它藥品，鍛煉，低鹽食物，。 病人年紀(jì)，病程，病情，依從性不一樣，。假如治療結(jié)果有效，是否就是該藥品有效？/10/102臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第2頁(yè)設(shè)計(jì)總結(jié)三要素：受試對(duì)象，處理原因，效應(yīng)四標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)照，隨機(jī)，重復(fù)，均衡偏倚控制：選擇，主觀，脫失，校正。/10/103臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第3頁(yè)目錄一、概述二、數(shù)據(jù)核查三、統(tǒng)計(jì)分析集四、病例入組與試驗(yàn)完成情況五、基線特征描述六、有效性評(píng)價(jià)七、安全性評(píng)價(jià)八、結(jié)論/10/104臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第4頁(yè) 數(shù)據(jù)

2、分析基于臨床試驗(yàn)方案（注冊(cè)）關(guān)鍵點(diǎn)：試驗(yàn)完成情況總結(jié)藥品/器械試驗(yàn)結(jié)果有效性、安全性評(píng)價(jià)一、概述/10/105臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第5頁(yè)統(tǒng)計(jì)分析匯報(bào)主要內(nèi)容試驗(yàn)?zāi)靠傮w設(shè)計(jì)評(píng)價(jià)指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法統(tǒng)計(jì)分析方法統(tǒng)計(jì)分析集有效性評(píng)價(jià) 安全性評(píng)價(jià)結(jié)論 /10/106臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第6頁(yè) 匯報(bào)撰寫流程/10/107臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第7頁(yè)1. 核查內(nèi)容：數(shù)據(jù)缺失、誤填、數(shù)據(jù)邏輯矛盾等2. SAS程序核查后，人工校對(duì)（主要指標(biāo)）3.盲態(tài)審核后，鎖定數(shù)據(jù)、揭盲 數(shù)據(jù)鎖定時(shí) 組別（A/B組） 分析結(jié)束時(shí) 組別（ 試驗(yàn)/對(duì)照）二、數(shù)據(jù)核查二次揭盲/10/108臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第8頁(yè)

3、統(tǒng)計(jì)分析集確定標(biāo)準(zhǔn): ITT(Intent to Treatment):意向性治療標(biāo)準(zhǔn) PP(Per-Protocol):符合方案標(biāo)準(zhǔn) *數(shù)據(jù)集定義在揭盲前三、統(tǒng)計(jì)分析集/10/109臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第9頁(yè) FAS/ PPS /SS全分析集（Full Analysis Set，F(xiàn)AS）：指盡可能靠近符合意向性治療標(biāo)準(zhǔn)受試者集符合方案集（Per Protocol Set，PPS）：充分依從于試驗(yàn)方案受試者集，全分析集子集安全性數(shù)據(jù)集（Safety Set，SS）：包含全部隨機(jī)化后最少接收一次治療受試者集/10/1010臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第10頁(yè)全部療效指標(biāo)分別用FAS和PPS分

4、析 -普通以FAS結(jié)論為主安全性分析采取SS/10/1011臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第11頁(yè)各中心入組及完成試驗(yàn)病例數(shù)各數(shù)據(jù)集（FAS、PPS、SS）組成描述脫落、剔除病例清單觀察指標(biāo)缺失清單四、病例入組與試驗(yàn)完成情況/10/1012臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第12頁(yè)例 入組病例及安全性、有效性分析集 試驗(yàn)組（%）對(duì)照組（%）累計(jì)(%)隨機(jī)入組120(100.0)120(100.0)240(100.0)完成試驗(yàn)114(95.00)110(91.67)224(93.33)試驗(yàn)期間脫落6(5.00)10(8.33)16(6.67)脫落原因 不良事件3(2.50)2(1.67)5(2.08) 失訪

5、2(1.67)7(5.83)9(3.75) 其它1(0.83)1(0.83)2(0.83)安全性分析集118(98.33)118(98.33)236(98.33)有效性分析集 FAS117(97.50)116(96.67)233(97.08) PPS108(90.00)107(89.17)215(89.58)/10/1013臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第13頁(yè)試驗(yàn)期間脫落病例清單 中心號(hào)藥品號(hào)治療分組入組時(shí)間中止試驗(yàn)時(shí)間脫落原因1096A組05260721失訪2023A組04300529不良事件2101A組04240522不良事件5156A組04230618失訪5160A組05140802其它2

6、112B組05220607失訪3048B組05170518不良事件5235B組05070521失訪/10/1014臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第14頁(yè)未進(jìn)入FAS、PPS人群者清單 中心號(hào)藥品號(hào)治療分組未入PPS人群原因未入FAS人群原因19A組基線主要療效指標(biāo)缺失基線主要療效指標(biāo)缺失196A組未完成試驗(yàn)218A組訪視時(shí)間間隔過(guò)長(zhǎng)2101A組未完成試驗(yàn)2183A組合并用藥違反方案3114A組未完成試驗(yàn)576A組Cr133,符合排除標(biāo)準(zhǔn)219B組未完成試驗(yàn)2112B組未完成試驗(yàn)無(wú)用藥統(tǒng)計(jì)及用藥后評(píng)570B組用藥時(shí)間不足11周5225B組訪視時(shí)間間隔過(guò)長(zhǎng)/10/1015臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第1

7、5頁(yè)基線定義為隨機(jī)入組時(shí)間病例特征普通包含：人口學(xué)信息、飲食運(yùn)動(dòng)情況、疾病情況等分中心 /處理組別進(jìn)行描述基線描述分析采取FAS數(shù)據(jù)集五、基線特征描述/10/1016臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第16頁(yè)基線描述統(tǒng)計(jì)指標(biāo)定量資料： 正態(tài)-均數(shù)、標(biāo)準(zhǔn)差、最小、最大值 非正態(tài)-中位數(shù)、四分位數(shù)間距、最小、最大值定性資料： 各分類頻數(shù)(陰性數(shù)、陽(yáng)性數(shù))、組成比等級(jí)資料： 各等級(jí)頻數(shù)、組成比/10/1017臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第17頁(yè) 入組病例人口學(xué)特征FASPPS對(duì)照組試驗(yàn)組對(duì)照組試驗(yàn)組性別男n(%)20(64.52)39(59.09)19(63.33)39(59.09)女n(%)11(35.48

8、)27(40.91)11(36.67)27(40.91)累計(jì)31663066年紀(jì)N(Missing)31(0)66(0)30(0)66(0)mean(SD)51.63(12.63)51.59(11.32)52.14(12.51)51.59(11.32)median51.2051.6451.2151.64Min,Max18.16,69.7919.56,71.5718.16,69.7919.56,71.57低分化n(%)8(25.80)18(27.27)8(26.67)18(27.27)15(48.39）30(45.45)15(50.00)30(45.45)8（25.81）18（27.27）7（2

9、3.33）18(27.27)31663066腫瘤分化程度中分化n(%)高分化n(%)累計(jì)/10/1018臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第18頁(yè)6.1 概述6.2 有效性分析內(nèi)容6.3 中心效應(yīng)6.4 亞組分析六、有效性分析/10/1019臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第19頁(yè)6.1 概述分別分析主要、次要療效指標(biāo)分別對(duì)FAS數(shù)據(jù)集和PPS數(shù)據(jù)集作分析包含統(tǒng)計(jì)描述和統(tǒng)計(jì)推斷/10/1020臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第20頁(yè)6.2 有效性分析內(nèi)容統(tǒng)計(jì)描述：按組別、中心、時(shí)間點(diǎn)、前后差值等描述統(tǒng)計(jì)推斷：按組別、中心、時(shí)間點(diǎn)等比較結(jié)果匯報(bào)： 假設(shè)檢驗(yàn)類型（等效/優(yōu)效/非劣效，單側(cè)/雙側(cè)） 統(tǒng)計(jì)分析方法 參數(shù)預(yù)

10、計(jì)、置信區(qū)間、P值/10/1021臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第21頁(yè)假設(shè)檢驗(yàn)類型優(yōu)效(Superiority): “試驗(yàn)組(E)優(yōu)于對(duì)照組(C )” 等效(Equivalence): “試驗(yàn)組(E)與對(duì)照組(C )相當(dāng)”非劣效(Non-inferiority ): “試驗(yàn)組(E) 比對(duì)照組(C ) 差但不多”/10/1022臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第22頁(yè)不一樣假設(shè)檢驗(yàn)類型結(jié)論非劣效性檢驗(yàn)： 97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥） - P 0.025（單側(cè)檢驗(yàn)）， 試驗(yàn)藥不差于陽(yáng)性對(duì)照藥 97.5%CI （試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥） 0.025， 無(wú)法判斷試驗(yàn)藥是否不差于陽(yáng)性對(duì)照藥 注： 代表有臨床

11、意義差異/10/1023臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第23頁(yè)等效性檢驗(yàn)： - 95%CI （A藥療效-B藥療效） P1 0.025且P2 0.025 （單側(cè)檢驗(yàn)）， A藥等效于B藥 95%CI （ A藥療效-B藥療效） P1 0.025或 P1 0.025 無(wú)法判斷A藥是否等效于B藥/10/1024臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第24頁(yè)優(yōu)效性檢驗(yàn)： 97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥） P 0.025（單側(cè)檢驗(yàn)）， 試驗(yàn)藥優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥 97.5%CI（試驗(yàn)藥-陽(yáng)性對(duì)照藥） 0.025， 無(wú)法判斷試驗(yàn)藥是否優(yōu)于陽(yáng)性對(duì)照藥/10/1025臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第25頁(yè)注意療效判斷標(biāo)準(zhǔn)必須與試驗(yàn)方案

12、一致療效比較應(yīng)該考慮協(xié)變量影響 (年紀(jì),性別,病情,病程,中心效應(yīng))/10/1026臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第26頁(yè)慣用統(tǒng)計(jì)分析方法/10/1027臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第27頁(yè)1）試驗(yàn)組與對(duì)照組療前各指標(biāo)同質(zhì)性比較 定量資料用 t 檢驗(yàn) 定性資料用 2 檢驗(yàn), 或確切概率 等級(jí)資料用Wilcoxon檢驗(yàn) 平行對(duì)照資料分析思緒/10/1028臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第28頁(yè)2）各指標(biāo)療前與療后比較 定量資料用配對(duì) t 檢驗(yàn) 定性資料用2 檢驗(yàn)或確切概率 等級(jí)資料用符號(hào)秩和檢驗(yàn)/10/1029臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第29頁(yè)3）各組各指標(biāo)療前與療后差值比較 定量資料用t檢驗(yàn) 等級(jí)資料用

13、Wilcoxon檢驗(yàn)/10/1030臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第30頁(yè)有效性評(píng)價(jià)舉例(定量指標(biāo)) 基線和不一樣訪視點(diǎn)及其改變進(jìn)行統(tǒng)計(jì)描述，計(jì)算例數(shù)、均數(shù) 、 標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)、最小值、最大值 協(xié)方差分析模型對(duì)評(píng)價(jià)指標(biāo)改變進(jìn)行組間比較，考慮基線、 分組、中心作用,計(jì)算各組均數(shù) 、95% CI各中心結(jié)果一致性檢驗(yàn)：模型中增加分組與中心交互項(xiàng)對(duì)每組各指標(biāo)治療前后改變采取配對(duì)t檢驗(yàn)比較/10/1031臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第31頁(yè)評(píng)價(jià)某治療糖尿病新藥有效性，采取隨機(jī)、雙盲雙模擬、非劣效、多中心臨床研究整個(gè)試驗(yàn)過(guò)程歷時(shí)18周，其中藥品治療16周以16周測(cè)定HbA1c 相對(duì)基線(0周)改變值作為主要療效

14、指標(biāo)。依據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)要求，假如試驗(yàn)組HbA1c不比陽(yáng)性對(duì)照藥差0.3，即可判定試驗(yàn)藥有效例/10/1032臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第32頁(yè)1）主要療效指標(biāo)治療前后改變/10/1033臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第33頁(yè)2）各中心主要療效指標(biāo)治療前后改變/10/1034臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第34頁(yè)3）主要療效指標(biāo)中心效應(yīng)分析/10/1035臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第35頁(yè)4）主要療效指標(biāo)有效性分析/10/1036臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第36頁(yè)有效性判定: 試驗(yàn)組 對(duì)照組差值 95% CI不支持非劣支持非劣()0對(duì)照組好試驗(yàn)組好0.20.1-0.1-0.5-0.4-0.3-0.20.30

15、.40.5()-0.14-0.370.09()支持優(yōu)效注：此處療效指標(biāo)（終點(diǎn)-基線)為負(fù)數(shù)，越小代表療效越好/10/1037臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第37頁(yè)6.3 中心效應(yīng)定義：試驗(yàn)效應(yīng)在不一樣中心存在差異檢驗(yàn)是否存在中心效應(yīng)校正中心效應(yīng)： 定量-協(xié)方差分析 定性-CMH檢驗(yàn) 生存分析資料-Cox百分比風(fēng)險(xiǎn)模型/10/1038臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第38頁(yè)例/10/1039臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第39頁(yè)有效率評(píng)價(jià)中心間有效率一致性- Breslow-Day檢驗(yàn) DF=4, P=0.7037，各中心有效率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。校正中心效應(yīng)-CMH檢驗(yàn) DF=1,P0.001，扣除中心效應(yīng)后

16、，試驗(yàn)組和對(duì)照組有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，試驗(yàn)組有效率高于撫慰劑對(duì)照組。/10/1040臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第40頁(yè)6.4 亞組分析探索性：事先無(wú)計(jì)劃驗(yàn)證性：方案中預(yù)先計(jì)劃 方可做為申報(bào)注冊(cè)依據(jù)常見(jiàn)亞組：病情輕重、疾病亞型等注意事項(xiàng)：事先明確計(jì)劃 確保檢驗(yàn)功效 檢驗(yàn)水準(zhǔn)適當(dāng)調(diào)整（屢次比較)/10/1041臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第41頁(yè)不良事件清單：與治療關(guān)系，嚴(yán)重程度，時(shí)間，轉(zhuǎn)歸等比較不良事件發(fā)生率包含因不良事件而退出病例七、安全性分析/10/1042臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第42頁(yè)不良反應(yīng)清單編號(hào) 年紀(jì) 性別 中心 組別 不良 嚴(yán)重 與試驗(yàn) 出現(xiàn) 消失 反應(yīng) 程度 關(guān)系 時(shí)間 時(shí)間 48 51 男 1 試驗(yàn)藥 疼痛 中 可能 開(kāi)始 2周 49 24 女 2 撫慰劑 皮疹 輕 可能無(wú) 開(kāi)始 3周112 43 女 2 試驗(yàn)藥 嘔吐 中 極可能 1周 停藥后 139 68 男 3 試驗(yàn)藥 疼痛 中 可能 開(kāi)始 4周 . ./10/1043臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析第43頁(yè)不良事件發(fā)生率比較時(shí)間 組別 病例數(shù) 發(fā)生數(shù) 發(fā)生率% 確切概率 2周 撫慰劑 112 12 10.71 0.029 試驗(yàn)藥 110 3 2.73 4周 撫