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1、第二十二章自身免疫性疾病及其免疫檢測本課主要內(nèi)容自身耐受與自身免疫的概念與特點(diǎn)。自身免疫病的基本特征。自身免疫疾病與免疫損傷。 自身免疫病的免疫學(xué)檢驗(yàn)。幾種常見的自身免疫病及治療原則。 第一節(jié) 自身免疫性疾病的概念與分類Ag 機(jī)體 特異性免疫應(yīng)答 無免疫應(yīng)答(免疫無應(yīng)答性) 特異 非特異 (免疫耐受) (免疫缺陷、應(yīng)用免疫抑制劑)一 概 述自身免疫耐受(autoimmune-tolerance):正常情況下,機(jī)體免疫系統(tǒng)能識(shí)別“自我”,對自身組織成分不發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng),或僅產(chǎn)生微弱的免疫應(yīng)答,此為自身免疫耐受。自身免疫(autoimmunity):是指機(jī)體免疫系統(tǒng)針對自身成分發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng),
2、出現(xiàn)自身抗體或致敏淋巴細(xì)胞的現(xiàn)象。自身抗體(autoantibody):針對自身組織器官、細(xì)胞及細(xì)胞內(nèi)成分的抗體。自身免疫性疾病(autoimmune disease,AID) 在內(nèi)因與外因的共同作用下,機(jī)體的自身免疫應(yīng)答失控,反應(yīng)過度,直接或間接破壞自身組織,并引起相應(yīng)器官病變或臨床癥狀的一類疾病。二、自身免疫性疾病分類器官特異性:自身抗原為某一器官的特定成分,其病變常局限于該器官。 非器官特異性:自身抗原是非器官組織特異的,是多器官、組織的共有成分。按自身抗原分布的范圍分類原發(fā)性:大多數(shù)自身免疫病的發(fā)生與遺傳因素密切相關(guān),與外因無明顯關(guān)系; 繼發(fā)性:某些自身免疫病由特定的外因所致,如與用藥
3、、外傷、感染等有關(guān)。按發(fā)病原因分類 在某些情況下,機(jī)體的自身耐受遭到破壞,禁忌細(xì)胞株活躍,機(jī)體免疫系統(tǒng)針對某些自身組織成份產(chǎn)生了免疫應(yīng)答,就可能導(dǎo)致自身免疫病的發(fā)生。 第二節(jié) 自身免疫疾病與免疫損傷特點(diǎn)多數(shù)AID是自發(fā)或特發(fā)性的,感染、藥物等外因可能有一定影響;患者血清中有高水平-球蛋白;血清中有高效價(jià)的自身抗體或出現(xiàn)與自身抗原反應(yīng)的致敏淋巴細(xì)胞;病變損害部位有變性的Ig沉積,呈現(xiàn)一大量淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞浸潤為主的慢性炎癥;一 、自身免疫性疾病的共同特征病程一般較長,發(fā)作與緩解交替出現(xiàn),女性多于男性,老年多于青少年;有遺傳傾向;應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素等免疫抑制劑有效;常有其他AID同時(shí)存在;可復(fù)制出
4、相似的動(dòng)物疾病模型。 引起自身免疫疾病免疫損傷的因素很多,機(jī)制較復(fù)雜: 自身抗原、免疫調(diào)節(jié)異常、遺傳因素 二 自身免疫疾病與免疫損傷隱蔽抗原的釋放 :手術(shù)、外傷、感染;自身成分的改變:生物、物理、化學(xué)因素; 共同抗原的誘導(dǎo):外源性抗原(鏈球菌、病毒等)。(一)、自身抗原 自身抗原:各種因素引起的自身組織細(xì)胞結(jié)構(gòu)與成分發(fā)生改變,引起機(jī)體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生免疫應(yīng)答反應(yīng),這種改變的成分稱為自身抗原。 自身抗體 B19病毒 HCV EBV HIV HBV 麻疹V 柯薩奇V 腮腺炎V 抗心磷脂 + + + + + R F + + + + + + + 抗DNA + + 抗冷球蛋白 + + 抗微粒體 +抗淋巴細(xì)胞
5、 + + +抗SSA/R0 + 抗SSB/LA + 抗線粒體 + +抗平滑肌 + + + + + + + 抗甲狀腺 + +抗中性粒細(xì)胞 + + 抗組蛋白 +抗核抗體 + + + + + + + 抗壁細(xì)胞 + 病毒感染誘發(fā)自身抗體淋巴細(xì)胞旁路活化多克隆刺激劑的旁路活化輔助刺激因子表達(dá)異常自身致敏T細(xì)胞與自身抗原應(yīng)答(二)、免疫調(diào)節(jié)異常自身免疫病的發(fā)生與個(gè)體的MHC基因型有關(guān)。自身免疫性疾病常有家族遺傳傾向。大多數(shù)HLA系統(tǒng)與自身免疫性疾病的相關(guān)性表現(xiàn)在HLA-B或DR抗原上。強(qiáng)直性脊柱炎:HLA-B27型; SLE:HLA-DR3; RA:HLA-DR4;橋本氏甲狀腺炎:HLA-DR5 。(三)
6、、遺傳因素自身免疫病與年齡、性別、激素有關(guān): 女性比男性更易感。多數(shù)高發(fā)于生育年齡,雌激素是促發(fā)因素,泌乳素亦具有免疫刺激功能,尤其對于T細(xì)胞。 其它因素:紫外線輻射,精神應(yīng)激和飲食因素等(四)、生理性因素三、 常見的自身免疫性疾病 由于病理性的自身免疫應(yīng)答可發(fā)生在體內(nèi)任何組織器官,臨床上常以病理損害的機(jī)制來區(qū)分各類自身免疫性疾病,而許多自身免疫性疾病與超敏反應(yīng)的發(fā)生密切相關(guān)。分為:由型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾??; 由型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾??; 由T細(xì)胞對自身抗原應(yīng)答引起的自身免疫性疾病。 當(dāng)兩種或兩種以上的自身免疫病出現(xiàn)混合的臨床表現(xiàn)時(shí),稱為混合性結(jié)締組織?。╩ixed connec
7、tive tissue disease, MCTD)。自身抗體與相應(yīng)自身組織細(xì)胞表面的抗原結(jié)合后,可通過四條途徑破壞細(xì)胞:激活補(bǔ)體,形成攻膜復(fù)合體,溶解細(xì)胞;通過Fc和C3b調(diào)理促進(jìn)巨噬細(xì)胞吞噬破壞靶細(xì)胞;通過ADCC作用破壞靶細(xì)胞; 刺激淋巴細(xì)胞異?;罨?。 (一)、由II型超敏反應(yīng)引起的自身免疫性疾病1.抗血細(xì)胞表面抗原的抗體引起的自身免疫性疾病:如自身免疫性溶血性貧血(AIHA);免疫性血小板減少性紫癜( ITP )。2.抗細(xì)胞表面受體抗體引起的自身免疫性疾?。喝?重癥肌無力(MG); Graves disease3.細(xì)胞外抗原的自身抗體引起的自身免疫性疾病:如:Good pasture綜
8、合征 多種自身抗體與相應(yīng)抗原結(jié)合后能形成中等大小免疫復(fù)合物,沉積于小血管壁基底膜,激活補(bǔ)體。局部表現(xiàn)為以中性粒細(xì)胞浸潤為主的炎癥,即第型超敏反應(yīng)所致的損害。系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE);類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA) ;干燥綜合癥硬皮病多發(fā)性肌炎(PM)和皮肌炎(DM)(二)、自身抗體免疫復(fù)合物引起的自身免疫性疾病1、系統(tǒng)性紅斑狼瘡systemic lupus erythematosus,SLE 一種病因未明的自身免疫介導(dǎo)的炎癥性結(jié)締組織病。由于體內(nèi)有大量致病性自身抗體和免疫復(fù)合物,造成組織損傷,臨床上可出現(xiàn)各個(gè)系統(tǒng)和臟器損害的癥狀。好發(fā)于育齡婦女,男女之比約為 1:79 。我國的患病率為70/10萬左右
9、。 SLE主要免疫學(xué)特征:存在抗多種細(xì)胞核抗原的抗體,包括抗dsDNA抗體(是SLE的特征性標(biāo)志抗體)、抗Sm抗體(是SLE血清標(biāo)志抗體)等;同時(shí)存在多種其它自身抗體,如抗核糖體抗體;在疾病活動(dòng)期血清補(bǔ)體水平降低;免疫球蛋白和補(bǔ)體沉積在腎和皮膚表皮交界處;遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子包括補(bǔ)體經(jīng)典途徑早期階段成分的缺陷。SLE中的自身抗體 抗核抗體(ANA):對SLE的敏感性為95%,是目前最佳的SLE篩選試驗(yàn)。特異性較差,僅約65% ,它可見于多種結(jié)締組織病和其他慢性炎癥。血清效價(jià)1:100者對結(jié)締組織病的診斷有意義。如多次陰性,則SLE的可能不大,目前它已取代了LE細(xì)胞檢查。 抗dsDNA抗體:是SLE患者
10、的特征性標(biāo)志抗體??贵w滴度與疾病的活動(dòng)程度有相關(guān)性,抗體滴度的動(dòng)態(tài)測定為監(jiān)控治療提供了有效的實(shí)驗(yàn)室手段??筍m抗體:SLE中陽性率30%,特異性高達(dá)99%,與疾病的活動(dòng)性無明顯關(guān)系,可作為回顧性診斷的重要根據(jù),SLE的標(biāo)志性抗體??购诵◇w抗體:主要見于SLE患者血清中。對SLE的診斷特異性達(dá)到95%??购颂求wP蛋白抗體(ARPA) :為SLE特異性自身抗體。在系統(tǒng)性硬化癥、干燥綜合征、皮肌炎/多肌炎及健康獻(xiàn)血者中未檢出。研究認(rèn)為,ARPA的出現(xiàn)與狼瘡性腦病密切相關(guān)。抗組蛋白抗體 :SLE中陽性率30,多見于藥物性(肼苯達(dá)嗪、苯妥英鈉、普魯卡因酰胺及雌激素等)LE,臨床癥狀輕,停藥后能自愈。2、
11、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)RA是一種累及周圍關(guān)節(jié)為主的多系統(tǒng)性自身免疫病,發(fā)病2年后即可出現(xiàn)不可逆的骨關(guān)節(jié)破壞,我國發(fā)病率為0.32%0.36%。病理改變以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥性增生、關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)進(jìn)行性不可逆破壞為特征。 RA主要免疫學(xué)特征:血液和滑膜液中存在RF;淋巴細(xì)胞和活化的巨噬細(xì)胞浸潤到受累滑液;在炎性滑液局部產(chǎn)生腫瘤壞死因子和其它炎癥前細(xì)胞因子。類風(fēng)濕因子(rheumatoid factor, RF)為抗變性IgG Fc的自身抗體,主要是IgM型3、干燥綜合征(SS) 干燥綜合征是一種外分泌腺體,尤以唾液腺和淚腺為主的慢性AID,可同時(shí)累及其他多種
12、臟器??瑟?dú)立存在,也可與RA、硬皮病、紅斑狼瘡等其他AID并存。 抗SSA/Ro抗體最常見于SS(40%-95%),也可見于SLE(20%-60%);原發(fā)性膽汁性肝硬化(20%),偶見于慢性活動(dòng)性肝炎。抗SS-A抗體在新生兒LE的發(fā)生率幾乎為100%。該抗體可經(jīng)胎盤傳入胎兒引起炎癥反應(yīng),并可引起先天性新生兒心臟阻滯。 抗SS-B(La)抗體 幾乎僅在女性患者(29:1)中出現(xiàn),對診斷SS具特異性,僅在少數(shù)SLE出現(xiàn),且大多為SLE合并SS。在SS中,抗SS-A和SS-B抗體幾乎總是同時(shí)出現(xiàn)??筍S-A,SS-B抗體陽性者往往發(fā)病年齡早、病程長、腮腺病變重,且腺體外癥狀均較明顯。4、多發(fā)性肌炎(
13、PM)和皮肌炎(DM) 抗Jo-1抗體 : 5%-45%,是PM和DM(尤其是PM)的標(biāo)志抗體,陽性者多伴有間質(zhì)性肺病變,對治療反應(yīng)差,在藥物減量過程中易復(fù)發(fā)??筂i-2抗體:DM:15%-35% PM:5%-9% 陽性者對治療反應(yīng)好 ??筆L7、PL12抗體:5%,診斷間質(zhì)性肺炎和PM特異性高但敏感性差??筍cl-70抗體 :40% ,系統(tǒng)硬化癥彌漫型標(biāo)志抗體抗著絲點(diǎn)抗體 :8095%,系統(tǒng)硬化癥局限型標(biāo)志抗體抗線粒體抗體 :25% ,多見于CREST綜合征,抗體陽性者比陰性者易出現(xiàn)原發(fā)性膽汁性硬化。 抗核仁抗體 :20%,陽性者多伴有Scl-70抗體??箖?nèi)皮細(xì)胞抗體:50% ,多為IgM型
14、ANA:80%,滴度比SLE低。5、硬化癥(scleroderma,Scl) 1.I型糖尿?。―M1):患者體內(nèi)產(chǎn)生了針對胰島細(xì)胞的CD8+CTL,并對胰島細(xì)胞發(fā)生免疫應(yīng)答,損傷胰島細(xì)胞,使其最終喪失分泌胰島素的功能。 2.多發(fā)性硬化癥(MS):髓鞘堿性蛋白(MBP)作為自身抗原可致敏Th細(xì)胞,當(dāng)Th細(xì)胞進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)后,再次與MBP接觸而發(fā)生免疫應(yīng)答反應(yīng),導(dǎo)致脊髓鞘破壞,引起疾病。 (三)、T細(xì)胞對自身抗原應(yīng)答引起的自身免疫性疾病 致敏T細(xì)胞對自身抗原的免疫應(yīng)答可引起自身組織細(xì)胞損傷。第三節(jié) 自身抗體的特點(diǎn) 自身抗體(autoantibody) 是指各種原因造成的機(jī)體B細(xì)胞產(chǎn)生針對自身組織
15、成分的抗體。是自身免疫和自身免疫病重要特征之一,某些自身免疫病伴有特征性的自身抗體(譜) 分類: 臟器特異性自身抗體 臟器非特異性自身抗體自身免疫性疾病的重要標(biāo)志每種自身免疫性疾病都伴有特征性的自身抗體高滴度存在于自身免疫性疾病患者血液中與疾病的活動(dòng)性相關(guān)參與免疫病理性損傷一、自身抗體的特性與臨床價(jià)值 大多數(shù)自身免疫患者血清中可測到高效價(jià)的自身抗體,特別是有些自身抗體的檢測已納入某些自身免疫性疾病的診斷標(biāo)準(zhǔn)中,自身抗體檢測已是臨床免疫檢測的一項(xiàng)重要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。 篩查性試驗(yàn)與確診性試驗(yàn)項(xiàng)目的合理組合選擇相關(guān)的自身抗體檢測項(xiàng)目切忌盲目的全面檢測 實(shí)驗(yàn)中應(yīng)同步設(shè)置陽性和陰性對照二、自身抗體檢測的一
16、般原則 間接免疫熒光法(IIF) 雙向免疫擴(kuò)散(ID) 對流免疫電泳(CIE) 免疫印跡法(Western-blot) ELISA 三、實(shí)驗(yàn)室方法的選擇 四、自身抗體檢測結(jié)果的解釋 靈敏度與特異性 多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測 陽性率 陽性結(jié)果不代表一定患有自身免疫病 多次檢測陽性,提示患病概率增加 熒光模型不明確,客觀報(bào)告 方法學(xué)差異及陽性和陰性對照標(biāo)志抗體自身免疫性疾病時(shí),血清中出現(xiàn)大量與某種疾病密切相關(guān)的自身抗體,有助于臨床醫(yī)生確診疾病,該自身抗體稱為該疾病的標(biāo)志抗體。標(biāo)志抗體的檢出有助于臨床醫(yī)生確診疾病,具有重要的價(jià)值。 第四節(jié) 自身抗體檢測與自身免疫性疾病的診斷一、抗核抗體的檢測與應(yīng)用抗核抗體:
17、以真核細(xì)胞(如HEp-2細(xì)胞、肝細(xì)胞)的各種細(xì)胞核成分為靶抗原所檢測的自身抗體的總稱。以首先檢出該抗體的患者名字命名,如抗Sm、 抗Sa 抗體等;以相關(guān)疾病命名,如抗Scl-70、抗SS-A、抗SS-B 抗體等;以抗原的部位命名,如抗核仁抗體、抗線粒體抗體、抗核膜抗體、抗細(xì)胞漿抗體等;以抗原的化學(xué)名稱分類命名,如抗DNA、抗RNP、抗組蛋白抗體,抗核小體抗體等??购丝贵w譜的分類和命名間接免疫熒光法(indirect immunofluorescence, IIF)酶免疫斑點(diǎn)法 ELISA 免疫印跡法 (一)抗核抗體檢測方法(二)間接免疫熒光法示意圖HEp-2細(xì)胞肝組織切片熒光標(biāo)記抗體病人血清(
18、待檢抗體)1.均質(zhì)型 抗dsDNA抗體 抗組蛋白抗體(histone)抗ssDNA抗體 抗核小體抗體(nucleosome) 熒光著色:細(xì)胞核均勻著染熒光,有些核仁部位不著色,分裂期細(xì)胞染色體熒光增強(qiáng)。高滴度:SLE,低滴度:RA、慢性肝病、傳單等2. 顆粒型(斑點(diǎn)型)高滴度:常見于MCTD。也見于SLE、硬化癥、SS等自身免疫病。熒光著色:細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)顆粒狀熒光,分裂期細(xì)胞染色體無熒光顯色。主要為抗核糖體核蛋白抗體(抗U-nRNP、抗Sm、抗SSA/Ro、抗SSB/La等抗體)3.核膜型(周邊型) 主要見于膠原病、原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、CAH等患者 熒光著色:主要顯示在細(xì)胞核的周邊形
19、成熒光環(huán),或在均一的熒光背景上核周邊熒光增強(qiáng);分裂期細(xì)胞濃縮染色體陰性。主要為抗板層素、核孔復(fù)合體與內(nèi)膜抗體4.核仁型 主要見于PSS(系統(tǒng)性硬化癥),高滴度對診斷硬皮病有一定幫助熒光著色:主要在核仁區(qū),分裂期細(xì)胞染色體無熒光著色。主要為抗核仁特異的低分子量RNA抗體(抗PM-Scl抗體、抗Scl-70抗體)抗雙鏈DNA抗體 抗dsDNA抗體與細(xì)胞核DNA(外圍區(qū))脫氧核糖磷酸框架結(jié)合。 抗dsDNA抗體是SLE患者的特征性標(biāo)志抗體。其抗體滴度與疾病的活動(dòng)程度有相關(guān)性,抗體滴度的動(dòng)態(tài)測定為監(jiān)控治療提供了有效的實(shí)驗(yàn)室手段。(三) 抗雙鏈DNA抗體的檢測與應(yīng)用檢測方法及應(yīng)用間接免疫熒光檢測,是目前
20、國內(nèi)外臨床常規(guī)檢測抗dsDNA抗體最常用的方法。 抗dsDNA抗體診斷SLE的特異性可達(dá)95%100%,但其敏感性僅為30%50%,因此抗dsDNA抗體陰性不能排除SLE的診斷。檢測方法及應(yīng)用(四)、抗核小體抗體的檢測及應(yīng)用 核小體(nucleosome)是真核生物細(xì)胞核染色質(zhì)的基本單位 。凋亡細(xì)胞是核小體的重要來源,當(dāng)SLE患者的吞噬細(xì)胞對凋亡細(xì)胞的清除能力受損或降低,導(dǎo)致核小體在患者體內(nèi)大量存積,激活B細(xì)胞產(chǎn)生抗核小體抗體(Antinucleosome antibody ,AnuA)。 檢測及應(yīng)用AnuA的檢測通常采用ELISA檢測法。 AnuA具有同抗ds-DNA抗體相同的診斷特異性,可
21、達(dá)到95%,在系統(tǒng)性硬化病中可有20%50%低濃度陽性率,其他自身免疫性疾病中該抗體均為陰性。AnuA的表達(dá)與SLE病情活動(dòng)分?jǐn)?shù)相關(guān)。檢測及應(yīng)用 抗ENA抗體譜:可提取核抗原抗體的總稱。 二、抗ENA抗體譜的檢測與應(yīng)用 雙向免疫擴(kuò)散(ID) 對流免疫電泳(CIE) 免疫印跡法(Western-blot) ELISA 酶免疫斑點(diǎn)法 (一)、抗ENA抗體的檢測免疫印跡法 SDS電泳轉(zhuǎn)移電泳酶免疫檢測免疫印跡法 屬于膜載體酶免疫技術(shù),固相載體常為吸附有抗原的硝酸纖維膜。(二)、抗ENA抗體的臨床意義 抗Sm抗體:SLE標(biāo)志性抗體(20%30%) 抗U1-nRNP抗體(抗RNP抗體):MCTD 95%
22、100%(高滴度) 抗SSA/Ro抗體:SS 70%80% 抗SSB/La抗體:SS 10%40% 抗Scl-70抗體: PSS 25%75%, 標(biāo)記性抗體 抗Jo-1抗體:PM/DM 25%,標(biāo)記性抗體 抗ARPA抗體: SLE特異性抗體(10%30%)抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(anti-neutrophil cytoplasmic autoantibodies, ANCA)是一組以人中性粒細(xì)胞胞漿成分為靶抗原,與臨床多種小血管炎性疾病密切相關(guān)的自身抗體,對系統(tǒng)性血管炎、炎癥性腸病等疾病的診斷與鑒別診斷具有重要意義。 檢測方法:IIF、ELISA三、血管炎相關(guān)的自身抗體檢測與應(yīng)用 熒光染色型 靶
23、抗原 胞漿型(cANCA) 蛋白酶3(PR3) 殺菌/通透性增高蛋白(BPI) 核周型(pANCA)髓過氧化物酶(MPO)組織蛋白酶G(Cath-G)乳鐵蛋白(LF)白細(xì)胞彈性蛋白酶(HLE) 非典型型(aANCA)兼有兩種特性ANCA熒光染色型與靶抗原周邊型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(pANCA)主要見于炎癥性腸?。冃越Y(jié)腸炎和克羅恩?。┌麧{型抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(cANCA)主要見于Wegeners肉芽腫及微小多動(dòng)脈炎 ANCA臨床應(yīng)用 ANCA是原發(fā)性小血管炎的特異性血清標(biāo)志物,為該類疾病診斷、療效觀察、病情活動(dòng)和復(fù)發(fā)監(jiān)測的重要指標(biāo)。 滴度與疾病活動(dòng)性相關(guān),增高或持續(xù)偏高,提示病情惡化或緩解
24、后復(fù)發(fā)。 ANCA滴度升高往往出現(xiàn)在疾病復(fù)發(fā)之前,故動(dòng)態(tài)監(jiān)測對預(yù)測疾病復(fù)發(fā)有重要意義。 ANCA檢測可大大提高腎血管炎的早期診斷率。 ANCA臨床應(yīng)用 髓過氧化物酶(MPO)與壞死性或新月型腎小球腎炎、過敏性肉芽腫性血管炎相關(guān),前者陽性率可達(dá)80%。殺菌/通透性增高蛋白(BPI)主要見于肺部炎癥性疾病 并與長期慢性綠膿桿菌感染有一定關(guān)系 蛋白酶3(PR3)與Wegeners肉芽腫(WG)密切相關(guān)。 僅cANCA診斷WG的特異性大于90%,聯(lián)合PR3 可超過95%, 活動(dòng)期幾乎100%陽性。 組織蛋白酶G (Cath-G) 白細(xì)胞彈性蛋白酶(HLE)乳鐵蛋白(LF)可見于SLE、IBD、PBC、
25、PSC等(二)抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體(AECA)AECA是與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合的自身抗體,通常是IgG型。檢測方法:IIF RIA ELISA臨床應(yīng)用:原發(fā)性血管炎 、繼發(fā)于全身性自身免疫性疾病的血管炎、器官移植等。四、磷脂類抗體的檢測與應(yīng)用抗磷脂抗體(APLA)是針對含有磷脂結(jié)構(gòu)抗原物質(zhì)的自身抗體。包括抗心磷脂抗體(ACLA)、抗磷脂酸抗體和抗磷脂酰絲氨酸抗體等。APLA分為IgG、IgM、IgA型,以IgG型最常見。檢測方法:ELISA2、ACLA的臨床應(yīng)用在SLE患者中總陽性率可達(dá)70%80%,陽性患者發(fā)生血管炎、溶血性貧血、心臟及中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害幾率高于陰性者;ACLA在RA患者中的陽性率可達(dá)33%
26、49%,是了解疾病進(jìn)展及是否伴發(fā)抗磷脂綜合征(APS)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)。RA早期診斷相關(guān)自身抗體 抗角質(zhì)層蛋白抗體(AKA):1979年 Young等報(bào)告 靶抗原:filaggrin(40KD) 抗核周因子(APF):1964年 Nienhuis等報(bào)告 靶抗原:profilaggrin(37-41KD)及其降解產(chǎn)物 抗聚角蛋白微絲蛋白抗體(AFA):1993年Simon等報(bào)告 靶抗原:filaggrin(40KD) 抗Sa抗體:1994年 Despres等報(bào)告 靶抗原:50/55KD非?;嚯?,半抗原-瓜氨酸 抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體):1998 Schellekens五、RA相關(guān)自身抗體的
27、檢測與應(yīng)用(一)類風(fēng)濕因子(RF)在RA中陽性率大于 75% ,作為RA的過篩試驗(yàn)有一定的價(jià)值;RF是RA診斷標(biāo)準(zhǔn)中的七條標(biāo)準(zhǔn)之一;陰性結(jié)果不能除外RA 的診斷,陽性結(jié)果 不能肯定RA 的診斷;如果RF開始為陰性,但臨床高度懷疑為RA ,反復(fù)檢測RF有一定意義。 致病機(jī)理: RF與體內(nèi)變性IgG結(jié)合形成免疫復(fù)合物,激活補(bǔ)體或被吞噬細(xì)胞吞噬,產(chǎn)生炎性介質(zhì)導(dǎo)致組織炎性損傷,使患者發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎及血管炎。 (1)RF在RA、SLE、PSS等多種自身免疫性疾病患者中均可被檢出。疾病陽性率(%)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎79系統(tǒng)性紅斑狼瘡30干燥綜合征95硬皮病80皮肌炎80混合性結(jié)締組織病25 臨床應(yīng)用(2)RF滴度
28、與RA患者臨床表現(xiàn)呈正相關(guān),IgM-RF效價(jià)80 IU/ml并伴有嚴(yán)重關(guān)節(jié)功能障礙時(shí)通常提示患者預(yù)后不良。(3)IgG-RF與RA患者的滑膜炎、血管炎和關(guān)節(jié)癥狀密切相關(guān),常伴隨IgM-RF同時(shí)出現(xiàn),在正常人及非RA患者中很難檢出。(4)IgA-RF與RA患者關(guān)節(jié)癥狀的嚴(yán)重程度及骨質(zhì)破壞有顯著相關(guān)性。1. 膠乳顆粒凝集實(shí)驗(yàn) 定性、半定量,敏感性和特異性不高,測定IgM-RF 2. 速率散射比濁法(IMMAGE) 定量、準(zhǔn)確、快速,測定IgM-RF 3. ELISA 定量、準(zhǔn)確,可測定不同類型的RF檢測方法AKA主要見于RA,陽性率30%55%,特異性95%99%,其出現(xiàn)可以先于臨床表現(xiàn);高滴度可
29、預(yù)示較嚴(yán)重的RA類型。(二)抗角蛋白抗體(AKA)常用方法:ELISA,發(fā)光法臨床意義:RA特異性自身抗體,敏感性65%85%,特異性為94%98%;高濃度抗CCP抗體是RA發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕的危險(xiǎn)因子之一,定量檢測有助于判斷預(yù)后。納入RA的診斷標(biāo)準(zhǔn)。(三)抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(抗CCP抗體)自身免疫性肝病是與自身免疫密切相關(guān)的特殊類型的肝病,其診斷和治療完全不同于一般的慢性病毒性肝炎自身免疫性肝炎 (AIH)原發(fā)性膽汁性肝硬化 (PBC)原發(fā)性硬化性膽管炎 (PSC)重疊綜合征六、自身免疫性肝病相關(guān)自身抗體的檢測與應(yīng)用 在多種累及肝膽疾患的自身免疫疾病中,自身抗體在發(fā)病機(jī)制中起重要作用 自身免疫性肝病
30、具有相對特異性自身抗體譜 自身抗體檢測對自身免疫性肝病的診斷及鑒別診斷具有重要意義自身免疫性肝病與自身抗體自身免疫性肝病及其自身抗體譜 疾病類型 相關(guān)自身抗體 自身免疫性肝炎( AIH ) 型AIH ANA/ASMA 型AIH anti-LKM-1 anti-LC-1 型AIH anti-SLA (可溶性肝抗原) 原發(fā)性膽汁性肝硬化( PBC) AMA (M2/M4/M8/M9 ) anti-gp210, sp100 ACA 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC) pANCA 自身免疫性肝病及其自身抗體譜抗平滑肌抗體():AIH血清學(xué)標(biāo)志抗體抗肝腎微粒體抗體(LKM-1):型AIH血清學(xué)標(biāo)志抗體抗肝細(xì)胞
31、胞質(zhì)抗體1型(LC-1):型AIH的另一標(biāo)志抗體抗可溶性肝抗原/肝胰抗原抗體(SLA/LP): AIH最特異的診斷標(biāo)志抗線粒體抗體(AMA):PBC的特異性自身抗體抗核點(diǎn)抗體(sp100,PML);抗核膜抗體;肝抗原抗體譜的檢測:IIF、ELISA和印跡法。(一)橋本甲狀腺炎相關(guān)自身抗體 抗甲狀腺球蛋白抗體(TG Ab) 抗甲狀腺過氧化物酶抗體(TPO Ab )Graves disease相關(guān)自身抗體: 抗促甲狀腺素受體抗體(TSH-R Ab)七、內(nèi)分泌疾病相關(guān)自身抗體的檢測與應(yīng)用(二)糖尿病相關(guān)自身抗體1型糖尿?。═1DM) 胰島素依賴型,是由于免疫系統(tǒng)發(fā)育不良或免疫應(yīng)激引起;2型糖尿病與免疫因素關(guān)系不大。自身抗體:谷氨酸脫羧酶抗體(GAD抗體)、胰島細(xì)胞抗體(ICA抗體)、酪氨酸磷酸酶抗體(IA2)、胰島素抗體(IAA)。重癥肌無力(MG)自身抗體譜: 抗骨胳肌抗體(ASA)、抗乙酰膽堿受體(AchR) 抗體多發(fā)性硬化(MS)自身抗體譜: 抗髓鞘堿性蛋白(MBP)抗體、抗腦苷脂抗體、抗神經(jīng)結(jié)苷脂抗體急性炎癥性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)病(格林巴利綜合征)自身抗體譜:抗髓鞘糖脂抗體、抗髓鞘硫脂抗體 八、神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性相關(guān)自身抗體的檢測與應(yīng)用九
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