高等中醫(yī)藥院校藥學類十二五規(guī)劃教材定稿要求

1、全國普通高等中醫(yī)藥院校藥學類專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材（第二輪規(guī)劃教材）第二十章 甾體激素類藥 Steroid hormone drugs 要點導航掌握雌二醇、己烯雌酚、丙酸睪酮、左炔諾孕酮、醋酸甲羥孕酮、氫化可的松、醋酸地塞米松的結構式、化學名稱、理化性質、體內(nèi)代謝及用途。熟悉炔雌醇、他莫西芬、苯丙酸諾龍炔諾酮、米非司酮的結構式及用途。了解雌激素類、雄激素類、孕激素類藥物的結構特點、化學穩(wěn)定性；了解結構與雄激素作用和蛋白同化作用的關系；了解糖皮質激素類藥物的體內(nèi)代謝，及可能產(chǎn)生的毒副作用和使用特點。全國普通高等中醫(yī)藥院校藥學類專業(yè)“十三五”規(guī)劃教材（第二輪規(guī)劃教材）一、概述 甾體激素類藥物具有維

2、持生命、調(diào)節(jié)機體新陳代謝、促進生長發(fā)育、調(diào)節(jié)性功能、控制生育、調(diào)節(jié)免疫等重要的醫(yī)療作用。二、結構與分類 甾體激素類藥物性激素腎上腺皮質激素甾體激素類藥物的母核基本化學結構是環(huán)戊烷并多氫菲，即由三個六元環(huán)脂烴和一個五元脂環(huán)構成。其可分為雌甾烷(Estrane)、雄甾烷（Androstane）及孕甾烷(Pregnane)三大類，其化學結構如下： 根據(jù)C-5上的氫原子構型不同，可分為5-系和5-系兩大類。甾體的命名選擇合適的母核，標出母核上相應取代基的位置和立體化學。如雌二醇的母核屬雌甾烷，命名為雌甾-1,3,5（10）-三烯-3,17-二醇。雌二醇甾體的命名 甲睪酮的母核屬雄甾烷，命名為17-甲基

3、-17-羥基雄甾-4-烯-3-酮。 甲睪酮第1節(jié) 雌激素類藥物 Estrogen drugs雌激素是促進雌性動物第二性征發(fā)育及性器官成熟的物質，由雌性動物卵巢分泌產(chǎn)生。雌激素與孕激素一起完成女性性周期、妊娠、授乳等方面的作用。 一、甾體雌激素藥物 三種內(nèi)源性雌激素在體內(nèi)可相互轉化。 雌二醇 Estradiol 化學名為雌甾-1,3,5(10)-三烯-3,17-二醇，(17)-estra-1,3,5(10)-triene- 3,17-diol。 合成理化性質本品加硫酸溶解后，有黃綠色熒光。結構中含有酚羥基，加三氯化鐵試液，即呈草綠色，再加水稀釋，則變成紅色。藥物代謝本品在肝及胃腸道中迅速代謝失活

4、，故口服無效。在體內(nèi)通過代謝形成雌三醇以及在C-3位或C-17位羥基形成硫酸酯或葡萄糖醛酸酯鈉鹽的形式成為水溶性化合物從尿中排出。臨床應用本品用于治療卵巢功能不全或雌激素缺乏所引起的疾病。如絕經(jīng)期綜合征、子宮發(fā)育不全、功能性子宮出血、月經(jīng)失調(diào)及原發(fā)性閉經(jīng)等。炔雌醇 Ethinylestradiol 化學名為(17)19-去甲孕甾-1,3,5(10)-三烯-20-炔-3，17-二醇，(17)-19-norpregna-1,3,5(10)-trien-20-yne-3,17-diol。 理化性質因分子中酚羥基有酸性，末端炔基亦具有弱酸性，故可溶于氫氧化鈉水溶液中。 本品存在-CCH基，它的乙醇溶液

5、遇硝酸銀試液產(chǎn)生白色炔雌醇銀沉淀。理化性質臨床應用本品的活性比己烯雌酚強20倍，與孕激素合用有抑制排卵協(xié)同作用，并可減輕突發(fā)性出血等副作用，和炔諾酮或甲地孕酮等孕激素配伍制成短效口服避孕藥。將雌二醇的 3位酚羥基用苯甲酸酯化，得到長效化合物苯甲酸雌二醇（Estradiol benzoate）。 其他甾體雌激素藥物將再將炔雌醇的 3位酚羥基成為環(huán)戊醚制得炔雌醚（Quinestrol）尼爾雌醇(Nilestriol)是我國開發(fā)的一種口服長效雌激素 其他甾體雌激素藥物二、非甾體雌激素藥物 雌激素活性的結構專一性較差，對甾體母核的要求并不嚴格，一些非甾體結構的化合物也具有雌激素活性。 己烯雌酚 Die

6、thylstilbestrol化學名為（E）-4,4-(1,2-二乙基-1,2-亞乙烯基)雙苯酚，4,4-(1E)-1,2-diethyl- 1,2-ethenediylbisphenol。合成由于反式己烯雌酚與天然雌激素的空間結構極相似，如分子長度和寬度分別為1.45nm及0.388nm，而其順式體與天然雌激素結構相似性小，所以反式己烯雌酚有效，順式體無效。 結構特點臨床應用本品主要用于治療絕經(jīng)后婦女乳腺癌和男性前列腺癌，用于雌激素替補療法，以及作為應急事后避孕藥。因懷孕初期用藥對胎兒有影響，故孕婦禁用。前列腺癌患者使用本品可出現(xiàn)女性化現(xiàn)象。己烯雌酚丙酸酯(Diethylstilbestro

7、l dipropionate) 磷雌酚(Diethylstilbestrol diphosphate) 其他非甾體雌激素藥物三、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑專指在某些組織呈現(xiàn)雌激素受體拮抗作用，而在其他組織呈現(xiàn)雌激素受體激動作用的藥物。 第2節(jié) 雄激素類藥物 Androgens雄性激素可促進男性第二性征和生殖器官的發(fā)育并維持其生理功能，同時明顯促進蛋白質合成（同化作用），減少蛋白質分解，刺激骨髓造血功能，從而使肌肉增長，體重增加。 一、雄性激素 內(nèi)源性雄性激素丙酸睪酮 Testosterone Propionate 化學名為17-羥基雄甾-4-烯-3-酮丙酸酯，(17)-17-

8、hydroxyandrost-4-en-3-one propionate 合成理化性質由于具有4-3-酮的不飽和酮結構部分，故本品具有紫外吸收。本品分子中不存在易變基團，化學性質較穩(wěn)定，遇光、熱均不易分解，長期密閉存放亦不易分解。本品進入體內(nèi)后逐漸水解出睪酮而發(fā)揮作用，并按下述方式進行生物轉化：藥物代謝 本品為睪酮的長效衍生物，溶解在油性溶液中，供肌肉注射使用。注射一次可維持藥效24天。進入體內(nèi)后逐漸水解出睪酮而發(fā)揮作用。臨床應用二、蛋白同化激素 蛋白同化激素能促進氨基酸合成蛋白質的過程，減少氨基酸分解生成尿素的過程。臨床上用于治療病后虛弱，早產(chǎn)兒和體弱老年人的營養(yǎng)不良，消耗性疾病，骨質疏松和

9、胃及十二指腸潰瘍等疾病。 苯丙酸諾龍Nandrolone phenylpropionate化學名為17-羥基雌甾-4-烯-3-酮-17-苯丙酸酯， (17)-17-hydroxyestr-4-en-3-one phenylpropionate。 合成理化性質本品的甲醇溶液與鹽酸氨基脲縮合，生成縮氨脲衍生物，熔點為182，熔融時同時分解。臨床應用本品用于燙傷、惡性腫瘤手術前后、骨折后不愈合和嚴重骨質疏松癥，以及早產(chǎn)兒、侏儒癥、營養(yǎng)不良、慢性腹瀉和其它一些消耗性疾病。長期使用時有輕微男性化傾向及肝臟毒性等副作用。三、抗雄性激素 非那雄胺（Finasteride） 氟他胺（Flutamide） 第3

10、節(jié) 孕激素類藥物 Progestin Drugs 孕激素又稱“女性激素”，是由哺乳動物卵巢的黃體細胞分泌，以黃體酮（Progesterone）及17-羥基黃體酮（17-hydroxyprogesterone) 為主的一類激素。 一、孕激素和甾體避孕藥 黃體酮在肝臟中代謝失活，生成5-孕二醇、6-羥基黃體酮以及20/-羥基黃體酮，然后與葡萄糖醛酸結合經(jīng)尿排出體外，故口服無效。炔諾酮 Norethisterone化學名為17-羥基-19-去甲-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮，17-hydroxy-19-nor-17-pregn-4-en-20-yn-3-one。理化性質A環(huán)結構保持一般雄性甾

11、體化合物具有的4-3酮特征。由于結構中具有乙炔基，本品乙醇溶液遇硝酸銀試液，產(chǎn)生白色炔諾酮銀鹽沉淀。藥物代謝炔諾酮口服吸收后有較好的生物利用度，進入體內(nèi)后有80%與血漿蛋白結合，分布于全身。經(jīng)3-還原酶的作用下C-3位羰基被還原成羥基，再經(jīng)硫酸酯或葡萄糖醛酸酯化后經(jīng)尿及糞便排泄。臨床應用臨床上用于治療功能性子宮出血、婦女不育癥、子宮內(nèi)膜異位等，并與炔雌醇合用作為短效口服避孕藥。左炔諾孕酮 Levonorgestrel 化學名為（-）-13-乙基-17-羥基-18,19-雙去甲基-17-孕甾-4-烯-20-炔-3-酮，（-）-13-ethyl-17-hydroxy- 18,19-dinor-17

12、-pregn-4-en-20-yn-3-one 結構特點本品的化學結構除了C-13是乙基取代（即C-18甲基取代）外，其他均與炔諾酮的化學結構完全一致。這一取代基差異使其構型變化，并產(chǎn)生新的光學活性，這種光學活性的形成并不是由于產(chǎn)生了新的手性中心，是由于C-13上的乙基受到C-17上羥基的阻礙而不能自由旋轉產(chǎn)生的。最初全合成得到的是消旋體炔諾孕酮，后發(fā)現(xiàn)其右旋體是無效的，而左旋體才是活性異構體，稱左炔諾孕酮。結構特點臨床應用本品的作用及用途與炔諾酮相同，但口服吸收完全，生物利用度極好（87%99%）,它的孕激素活性比炔諾酮強100倍，而抗雌激素活性亦大10倍，并有一定的雄激素及糖皮質激素作用。

13、由于本品的藥效、藥代特征總體評價比炔諾酮表現(xiàn)出更多優(yōu)點及更低的副作用，在臨床上應用更為廣泛。醋酸甲羥孕酮 Medroxyprogesterone acetate 化學名為6-甲基-17-羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮-17-醋酸酯，(6)-17-hydroxy-6-methyl-pregn-4-ene-3,20-dione acetate，又名安宮黃體酮。 藥物代謝口服經(jīng)肝代謝，以硫酸鹽或葡萄糖酸鹽形式主要從尿中排泄。臨床應用為作用較強的孕激素，無雌激素活性，口服及注射均有效。本品皮下注射給藥其孕激素活性為黃體酮的2030倍；口服時為炔孕酮的1015倍；肌注后能儲存在局部組織中緩慢釋放，可產(chǎn)

14、生長效作用，持續(xù)24周，甚至藥效可維持數(shù)月之久。臨床上用于痛經(jīng)、功能性子宮出血、先兆流產(chǎn)或習慣性流產(chǎn)、子宮內(nèi)膜異位癥等。大劑量可用其長效避孕針，肌注1次150mg可避孕3個月。其他孕激素和甾體避孕藥 二、抗孕激素 與孕激素競爭其受體并阻斷其作用的化合物稱為抗孕激素，也稱作孕激素受體拮抗劑。目前，主要用于抗早孕，也有些抗孕激素藥物用于乳腺癌的治療。米非司酮 Mifepristone化學名為11-4-(二甲氨基)苯基-17-羥基-17-（1-丙炔基）-雌甾-4,9-二烯-3-酮，(11)-4-(dimethyl amino)phenyl-17-hydroxy-17-(1-propynyl)-est

15、ra-4,9-dien-3-one。 理化性質本品為淡黃色結晶性粉末；無臭，無味。 藥物代謝由于具有以上的結構特征，口服吸收迅速，表現(xiàn)出良好的藥代動力學性質，血藥濃度達峰時間為1.5小時，消除半衰期為2034小時。服藥后72小時血藥水平可維持在0.2mg/L左右。在肝臟中有明顯首過效應，代謝時N-甲基首先被氧化為羥基化合物，繼而脫甲基為N-單甲基化合物，仍然保持活性將至米非司酮活性的2/3，還可進一步代謝生成N-雙去甲基及丙炔基羥基化合物。臨床應用本品與前列腺素類似物米索前列醇合用，對早孕婦女可獲得90%95%的完全流產(chǎn)率。第4節(jié) 腎上腺皮質激素藥物 Adrenal Cortex Drugs

16、可的松（Cortisone）、氫化可的松(Cortisol)、皮質酮(Corticosterone)、11-脫氫皮質酮(11-Dehydrocorticosterone)及17-羥基-11-去氧皮質酮(17-hydroxy-11-deoxycorticosterone)等40余種化合物，統(tǒng)稱為內(nèi)源性皮質激素。 腎上腺皮質激素鹽皮質激素糖皮質激素調(diào)節(jié)機體的水、鹽代謝和維持電解質平衡有強大的抗炎和免疫抑制作用鹽皮質激素：因只限于治療慢性腎上腺皮質功能不全，臨床用途很少，未開發(fā)成藥物；其代謝拮抗物作為利尿劑使用，如螺內(nèi)酯。糖皮質激素：主要有強大的抗炎和免疫抑制作用；可維持或升高血糖濃度，增加糖原沉積

17、、蛋白分解和脂肪降解，使脂肪分布異常，可影響鈣的吸收和排泄，減少體內(nèi)鈣儲備，能促進多種內(nèi)源性活性物質的作用，如增加胃酸、胃酶的分泌。 主要目的是如何將糖皮質激素活性與鹽皮質激素活性分開，以減少副作用。糖皮質激素化學結構修飾：制成前藥，作用時間延長，穩(wěn)定性增加（1）C-21位的修飾 氫化可的松分子中有三個羥基，但只有C-21位羥基易被酯化。這種結構修飾在后來出現(xiàn)的糖皮質激素藥物中也被廣泛采用。 （2）C-1位的修飾在C-1和C-2位之間形成雙鍵，抗炎作用增強在C-1和C-2位之間形成雙鍵，抗炎作用增強C-9位引入氟原子（3）C-9位的修飾 C-9位引入氟原子，抗炎作用明顯增強，但鹽代謝作用的增加

18、更大。如醋酸C-9氟代氫化可的松，只能作為外用皮膚病治療藥?，F(xiàn)在對皮質激素類藥物C-9位的結構修飾仍是提高作用強度的不可缺少的手段。C-9位引入氟原子(4) C-6位的修飾 C-6位引入氟原子后可阻滯C-6氧化失活，如醋酸氟輕松（Fluocinonide acetate），其抗炎及尿潴留活性均大幅增加，而后者增加得更多，因而只能外用，治療皮膚過敏癥。（5）C-16位的修飾 在C-9位引入氟的同時再在C-16位上引入基團可消除鈉潴留的作用。因而在C-9氟甾體中對C-16位引入甲基，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)了地塞米松，其抗炎活性比氫化可的松大20倍、抗風濕活性大30倍。將地塞米松C-16位甲基的構型轉換為16，17-二羥基，與丙酮縮合為縮醛，可明顯增加其療效。如醋酸氟輕松和醋酸曲安奈德。氫化可的松 Hydrocortisone化學名為11,17,21-三羥基孕甾-4-烯-3,20-二酮，11,17,21-trihydroxy-pregn-4-ene-3,20-dione 理化性質本品遇光漸變質。本品加硫酸溶解后，顯棕黃色至紅色，并顯綠色熒光。本品加乙醇溶解后，加臨用新制的硫酸苯肼試液，加熱即顯黃色。臨床應用本品用于慢性腎上腺皮質功能減退的替代治療及治療關