卡托普利片工藝放大關(guān)鍵質(zhì)量屬性關(guān)鍵工藝參數(shù)

1、摘 要QbD是質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design）的簡(jiǎn)稱，是一種科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的、全面的和先進(jìn)的藥品開(kāi)發(fā)方法，強(qiáng)調(diào)通過(guò)對(duì)產(chǎn)品屬性和生產(chǎn)工藝的理解，通過(guò)設(shè)計(jì)和操縱來(lái)保證產(chǎn)品的質(zhì)量屬性。本文運(yùn)用QbD理念，以某生產(chǎn)企業(yè)為例，詳細(xì)闡述了QbD在卡托普利片空白顆粒法工藝放大中的應(yīng)用及作用。首先，依照產(chǎn)品目標(biāo)特性，確定了卡托普利片的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，為標(biāo)示量、溶出度、卡托普利二硫化物、含量均勻度、硬度、脆碎度；其次，針對(duì)該部分關(guān)鍵質(zhì)量屬性及空白顆粒法工藝放大的工藝與過(guò)程進(jìn)行分析、理解，并應(yīng)用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，確定了工藝放大的關(guān)鍵工藝參數(shù)，為顆粒水分、制粒參數(shù)、整粒參數(shù)、混合參數(shù)；第三，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、

2、實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、過(guò)程分析等技術(shù)手段和方法及現(xiàn)有知識(shí)，詳細(xì)講明了關(guān)鍵質(zhì)量屬性及關(guān)鍵工藝參數(shù)間的函數(shù)關(guān)系，進(jìn)而確定了卡托普利片空白顆粒法工藝放大的設(shè)計(jì)空間與操縱策略。最后，在設(shè)計(jì)空間內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)操作，關(guān)鍵質(zhì)量屬性指標(biāo)均操縱在內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)，經(jīng)統(tǒng)計(jì)產(chǎn)品一次合格率等指標(biāo)，確認(rèn)利用QbD能夠改善和保證卡托普利片空白顆粒法工藝放大的效益及最終產(chǎn)品的質(zhì)量。關(guān)鍵詞： QbD；卡托普利片；工藝放大；關(guān)鍵質(zhì)量屬性；關(guān)鍵工藝參數(shù)Application of QbD inthe ProcessScale Up of the Blank GranulationMethod in Captopril Tablet Manufac

3、turing to Enhance and Ensure the Improvement of Efficiency and Final Product Quality AbstractQbD, the abbreviattion for Quality by Design, is a scientific, risk-based holistic and proactive approach to pharmaceutical product development, which emphasizes on the understanding of product attributes an

4、d process control, and ensuring the quality attributes of a product through design and control.This thesis, withthe manufacturing of captopril tablet as an exmaple, illustrated the application and beneficial effect of QbD in the scale-up of the blank granulation process.First, based on the target pr

5、oduct profile, the Critical Quality Attributes of captopril tablet were confirmed, i.e., dissolution, captopril disulfide, content uniformity, strength, and friability.Second, through the analysis and understanding of the Critical Quality Attributes and the process for the scale-up of the blank gran

6、ulation method, the Critical Process Parameters for thescale-up of the blank granulation process of captopril were identified, i.e., moisturecontent of particles, and the prameters of granulation and final mix. Third,through applyingrisk evaluation, DOE, and PAT technologies and methods, andother av

7、ailableknowledge and information, the function of the Critical Quality Attributes andthe CritialProcess Parameters was derived. In turn, the design space of the scale-up ofblank granulation process was determined. Lastly, the manufacturing of the product was conducted within the design space. Accord

8、ingto the statistics of first time pass rate, allCritical Quality Attributeswere within the internal control specifications, demonstratingthe improvement of the scale-up efficiency and theensurence of the final productquality.Key Words: QbD,Captopril Tablets,Process Scale-up,Critical Product Attribu

9、tes, Critical Process Parameters目 錄第一章 前言11.1 背景介紹11.2 選題理由2第二章 QbD32.1 QbD概念32.2 QbD緣起32.3 QbD的核心內(nèi)容、差不多方法和工具52.4 QbD實(shí)施的優(yōu)點(diǎn)92.5 QbD的作用122.6 QbD實(shí)施的困難與挑戰(zhàn)13第三章 產(chǎn)品目標(biāo)特性及產(chǎn)品介紹143.1產(chǎn)品介紹143.2目標(biāo)產(chǎn)品特性143.3國(guó)內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)狀153.4卡托普利片中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介17第四章 空白顆粒法及工藝放大214.1空白顆粒法214.2放大214.3工藝放大214.4現(xiàn)行藥品研發(fā)過(guò)程22第五章 QbD在卡托普利片空白顆粒法工藝放大中的應(yīng)用2

10、55.1概述255.2關(guān)鍵質(zhì)量屬性的確認(rèn)265.3關(guān)鍵工藝參數(shù)的分析285.4關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)335.5設(shè)計(jì)空間及操縱策略的建立355.6工藝放大工藝流程簡(jiǎn)圖375.7工藝放大工藝處方385.8工藝放大其他信息385.9工藝放大批量化生產(chǎn)的確定405.10應(yīng)用QbD對(duì)工藝放大的效益及最終產(chǎn)品質(zhì)量的阻礙47第六章 討論526.1 關(guān)鍵質(zhì)量屬性與關(guān)鍵工藝參數(shù)的關(guān)系52結(jié)論55參考文獻(xiàn)56附錄57致謝59第一章 前言1.1背景介紹QbD，即質(zhì)量源于設(shè)計(jì)，是Quality by Design的縮寫。QbD是近年來(lái)美國(guó)FDA（食品和藥品治理局）、歐盟EMA（歐洲藥品評(píng)價(jià)局）、ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)要

11、求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議組織）重點(diǎn)推介的新概念，是藥品質(zhì)量監(jiān)管新的風(fēng)向標(biāo)，同時(shí)也成為目前國(guó)際藥品治理的要緊思路。隨著監(jiān)管部門的推介，其應(yīng)用已較為廣泛。卡托普利片，一種常見(jiàn)抗高血壓藥物。在中國(guó)，該產(chǎn)品執(zhí)行中華人民共和國(guó)藥典（簡(jiǎn)稱中國(guó)藥典）標(biāo)準(zhǔn)。中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)原則上每五年修訂一次。在中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)自2000年版升級(jí)換版為2005年版過(guò)程中，部分企業(yè)原生產(chǎn)工藝（多采納濕法制粒）生產(chǎn)的卡托普利片不能符合2005年版中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)要求，要緊表現(xiàn)為溶出度不合格，從另一個(gè)側(cè)面也表明，大多數(shù)中國(guó)企業(yè)對(duì)卡托普利片產(chǎn)品屬性、性質(zhì)了解和掌握不夠，認(rèn)為單純的通過(guò)檢驗(yàn)達(dá)到中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)確實(shí)是質(zhì)量合格了，而沒(méi)有進(jìn)行深一層次的認(rèn)真研究。為解

12、決該問(wèn)題，需要進(jìn)行工藝改進(jìn)，重新進(jìn)行工藝處方的設(shè)計(jì)。一般情況下，進(jìn)行工藝改進(jìn)或工藝處方的設(shè)計(jì)，先從實(shí)驗(yàn)室小試開(kāi)始，設(shè)計(jì)工藝處方，優(yōu)化選擇，摸索確認(rèn)合適的工藝處方，再進(jìn)一步進(jìn)行完善確認(rèn)，依照穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)提供改進(jìn)后的工藝處方。依照ICH Q8的闡述：藥物開(kāi)發(fā)的目的在于設(shè)計(jì)符合質(zhì)量要求的產(chǎn)品及符合重復(fù)生產(chǎn)模式的制造工藝。在藥物開(kāi)發(fā)和研究過(guò)程中所獲得的信息和知識(shí)將為建立質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)操縱提供科學(xué)的依據(jù)【1】。依照小試確定的工藝處方，進(jìn)行工藝放大，是實(shí)現(xiàn)批量化生產(chǎn)中較為重要的一個(gè)環(huán)節(jié)。多數(shù)情況下，會(huì)選擇首先進(jìn)行中試。中試條件，應(yīng)盡量與批量化生產(chǎn)條件，如工藝流程保持一致，生產(chǎn)設(shè)備的工作原理盡量相同或相似

13、，規(guī)格型號(hào)可小于正常生產(chǎn)設(shè)備，據(jù)此在中試條件下，優(yōu)化并驗(yàn)證相關(guān)的工藝參數(shù)，確認(rèn)關(guān)鍵工藝參數(shù)，為下一步批量化生產(chǎn)積存詳實(shí)的數(shù)據(jù)資料，即為批量化生產(chǎn)工藝驗(yàn)證提供第一手資料。同時(shí)，在批量化生產(chǎn)過(guò)程中，為進(jìn)一步縮短市場(chǎng)供應(yīng)周期、降低生產(chǎn)運(yùn)行成本、提高產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，會(huì)結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備能力、生產(chǎn)工藝特點(diǎn)，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行工藝方法，多表現(xiàn)在批量再擴(kuò)大。1.2選題理由目前，中國(guó)制藥界的質(zhì)量觀正積極地由“質(zhì)量源于檢測(cè)”向“質(zhì)量源于生產(chǎn)”轉(zhuǎn)變，而國(guó)際上已開(kāi)始“質(zhì)量源于生產(chǎn)”向“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”邁進(jìn)。其間的差距可想而知。關(guān)于QbD，在推廣初期，即研討時(shí)期，大多數(shù)國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)普遍持有抵觸、懷疑和悲觀的態(tài)度，因此，也就造成這么

14、一個(gè)局面：持觀望等待態(tài)度的比較多，而付諸實(shí)踐探究的比較少。但隨著QbD的推廣，尤其是國(guó)際上部分生產(chǎn)企業(yè)成功實(shí)施應(yīng)用QbD、國(guó)內(nèi)實(shí)踐探究應(yīng)用QbD的的案例， 給大伙兒建立了榜樣。依照個(gè)人工作經(jīng)驗(yàn)，工藝放大，是生產(chǎn)中最容易出現(xiàn)問(wèn)題的一個(gè)過(guò)程，不論是新產(chǎn)品，依舊差不多生產(chǎn)多年的老產(chǎn)品。因此，如何順利實(shí)現(xiàn)工藝放大，是每一家生產(chǎn)企業(yè)面臨的一個(gè)課題。若能夠順利實(shí)現(xiàn)工藝放大，將會(huì)達(dá)到事半功倍的效果。依照QbD概念，藥品從研發(fā)開(kāi)始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在配方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料操縱等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入的研究，積存翔實(shí)的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎(chǔ)上，確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝。若能夠?qū)⒃摾砟?/p>

15、在工藝放大過(guò)程中應(yīng)用，是否能夠起到積極的作用，即能否起到改善和保證產(chǎn)品質(zhì)量、提高產(chǎn)品效益的作用？同時(shí)，通過(guò)在工藝放大過(guò)程中應(yīng)用QbD，希望也能夠在QbD的推廣道路上盡到一份微薄的力量，為QbD的推廣應(yīng)用提供一份參考和借鑒。本文通過(guò)相關(guān)資料收集、數(shù)據(jù)分析及現(xiàn)場(chǎng)調(diào)研，以某藥品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)的25mg卡托普利片為例，對(duì)工藝放大中批量的確定、設(shè)備的選擇、關(guān)鍵工藝參數(shù)的確認(rèn)等進(jìn)行詳細(xì)的闡述。利用對(duì)比法、排除法、類比法、歸納法、因果法等深入研究QbD在卡托普利片空白顆粒法工藝放大中的應(yīng)用，對(duì)改善和保證產(chǎn)品質(zhì)量、提高產(chǎn)品效益起到如何樣的作用。第二章 QbD2.1 QbD概念QbD，質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality

16、 by Design），強(qiáng)調(diào)通過(guò)設(shè)計(jì)來(lái)提高產(chǎn)品的質(zhì)量。其核心為“藥品質(zhì)量不是檢驗(yàn)出來(lái)的，而是設(shè)計(jì)出來(lái)的”。 在ICH Q8附錄中，關(guān)于質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（Quality by Design）概念闡述如下：QbD是一種基于科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理的藥物研發(fā)的系統(tǒng)方法，它以預(yù)期的目標(biāo)為開(kāi)端，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解及過(guò)程的操縱2。依照QbD概念，藥品從研發(fā)開(kāi)始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在配方設(shè)計(jì)、工藝路線確定、工藝參數(shù)選擇、物料操縱等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入的研究，積存翔實(shí)的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎(chǔ)上，確定最佳的產(chǎn)品配方和生產(chǎn)工藝。QbD是基于對(duì)產(chǎn)品和工藝的了解的基礎(chǔ)，在符合藥品監(jiān)管法規(guī)的要求下，生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的產(chǎn)

17、品。實(shí)現(xiàn)了法律法規(guī)和產(chǎn)品工藝的緊密結(jié)合，更準(zhǔn)確地講是藥監(jiān)科學(xué)與工程的結(jié)合。2.2 QbD緣起QbD是近年來(lái)美國(guó)FDA、歐盟EMA、ICH重點(diǎn)推介的新概念，是藥品質(zhì)量監(jiān)管新的風(fēng)向標(biāo)，同時(shí)也成為目前國(guó)際藥品治理的要緊思路。QbD理念貫穿于藥品整個(gè)生命周期的全過(guò)程及其生產(chǎn)工藝的各方面。QbD理念的推出，表明了質(zhì)量操縱從賴于檢驗(yàn)到寓于制造再到源于設(shè)計(jì)的進(jìn)化與升華。盡管現(xiàn)在醫(yī)藥工業(yè)界廣泛探討QbD的有用價(jià)值且部分企業(yè)差不多開(kāi)始將QbD應(yīng)用于醫(yī)藥工業(yè)流程當(dāng)中， 事實(shí)上QbD并非是醫(yī)藥工業(yè)界首創(chuàng)實(shí)施， QbD早在半導(dǎo)體行業(yè)已成功應(yīng)用多年，正是因?yàn)镼bD有著此成功經(jīng)歷，才使醫(yī)藥工業(yè)界對(duì)它的前景普遍看好。推動(dòng)Q

18、bD開(kāi)始在醫(yī)藥工業(yè)界施行能夠講是因?yàn)楸г?，這抱怨來(lái)源于醫(yī)藥工業(yè)界人士、藥品監(jiān)管審批人員同時(shí)也包括患者。醫(yī)藥工業(yè)界人士的抱怨多認(rèn)為，監(jiān)管太嚴(yán)，審查的手續(xù)過(guò)于嚴(yán)格，哪怕是一點(diǎn)點(diǎn)的變更，也均需要重新申報(bào)，使企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中沒(méi)有絲毫的靈活性；藥品監(jiān)管審批人員抱怨由于藥品監(jiān)管當(dāng)局人力資源有限，同時(shí)還必須兼顧cGMP認(rèn)證現(xiàn)場(chǎng)檢查和突發(fā)事件處理，因此藥品監(jiān)管審批人員數(shù)量就更加有限，面對(duì)大量的藥品制造商提交的文件資料，更是力不從心。因此，他們?cè)诒г怪v這一切是不是過(guò)于嚴(yán)格和死板；同時(shí)，隨著社會(huì)的進(jìn)步，科技的進(jìn)展，人們?cè)絹?lái)越需要應(yīng)用更多的藥品來(lái)治療種類繁多的疾病。假如是因?yàn)閷徳u(píng)速度過(guò)慢，而阻礙到患者的生命健康，那

19、么，同樣會(huì)招致患者和社會(huì)的抱怨。另一方面，社會(huì)大眾都希望藥品的價(jià)格能夠下降，自然對(duì)仿制藥的審評(píng)批準(zhǔn)也是倍加關(guān)注。如何協(xié)調(diào)各方面之間的的利益和矛盾，如何能夠?qū)崿F(xiàn)藥品監(jiān)管人員、醫(yī)藥工業(yè)界人士和患者三方的共贏，必須進(jìn)行改革，引入新的理念，那確實(shí)是QbD。2002年，美國(guó)醫(yī)藥工業(yè)界的抱怨最終促成了FDA的監(jiān)管變革，考慮鼓舞企業(yè)自理自治，多點(diǎn)彈性監(jiān)管，但要求企業(yè)拿出有自管自治的能力的證明，比如，是否真正理解自己的生產(chǎn)工藝和步驟。事實(shí)證明，那個(gè)當(dāng)初“科學(xué)詳細(xì)描述生產(chǎn)工藝步驟”的要求直接促成了QbD進(jìn)展的雛形。2005年，美國(guó)醫(yī)藥工業(yè)界開(kāi)始談?wù)換bD。2006年，QbD在美國(guó)正式啟動(dòng)。自2005年7月開(kāi)始，

20、FDA共招募了9個(gè)企業(yè)的11個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行QbD注冊(cè)申報(bào)試點(diǎn)。在FDA的試點(diǎn)項(xiàng)目里，輝瑞、默克和禮來(lái)等國(guó)際大公司開(kāi)始了他們運(yùn)用QbD進(jìn)行研究的探究。中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局公布的2009年藥品注冊(cè)新思路表明，在“嚴(yán)”、“新”、“好”的總原則下，著力推出QbD新理念。FDA認(rèn)為，QbD是cGMP的差不多組成部分，是科學(xué)的、基于風(fēng)險(xiǎn)的、全面主動(dòng)的一種方法和理念。從產(chǎn)品概念到工業(yè)化均精心合理設(shè)計(jì)，對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品性能之間的關(guān)系均透徹理解。依照ICH關(guān)于藥品研發(fā)的質(zhì)量指南（Q8），QbD是一種基于科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理的藥物研發(fā)的系統(tǒng)方法，它以預(yù)期的目標(biāo)為開(kāi)端，強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品和工藝的理解。在QbD方法

21、中，產(chǎn)品設(shè)計(jì)的目的是符合患者的需要，工藝設(shè)計(jì)的目的是持續(xù)生產(chǎn)出符合關(guān)鍵質(zhì)量特性的產(chǎn)品，理解起始原料和工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的阻礙，確定工藝變化的要緊來(lái)源并能進(jìn)行操縱。在對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝與產(chǎn)品性能之間關(guān)系透徹理解的基礎(chǔ)上，加之風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估基礎(chǔ)上的科學(xué)依照，所確定的阻礙產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝參數(shù)能夠是一個(gè)范圍，也確實(shí)是“設(shè)計(jì)空間”的概念。設(shè)計(jì)空間是指一個(gè)能夠生產(chǎn)出符合質(zhì)量要求的參數(shù)空間，那個(gè)空間是通過(guò)對(duì)知識(shí)空間的風(fēng)險(xiǎn)分析與實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)而取得的。在ICH Q8附錄中，關(guān)于設(shè)計(jì)空間（Design Space）概念闡述如下：設(shè)計(jì)空間是指差不多被證明有質(zhì)量保障作用的物料變量和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用。在設(shè)計(jì)空

22、間內(nèi)運(yùn)行不被認(rèn)為是變更。超出設(shè)計(jì)空間會(huì)被認(rèn)為是變更，同時(shí)，通常會(huì)需要啟動(dòng)批準(zhǔn)后變更程序。申請(qǐng)者提出設(shè)計(jì)空間，監(jiān)管部門評(píng)估批準(zhǔn)3。簡(jiǎn)單點(diǎn)講，設(shè)計(jì)空間確實(shí)是各種阻礙質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)的范圍的組合，由此可知設(shè)計(jì)空間關(guān)于質(zhì)量操縱的重要性。相對(duì)而言，在QbD中，設(shè)計(jì)空間是一個(gè)特不重要的概念。設(shè)計(jì)空間的好處在于提供更大的操作范圍，同時(shí)，生產(chǎn)制造商可將設(shè)計(jì)空間的詳細(xì)研究信息與監(jiān)管部門分享，經(jīng)評(píng)估和批準(zhǔn)后，在生產(chǎn)過(guò)程中，可在已批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)空間內(nèi)靈活操作，不需要再申請(qǐng)變更。2.3 QbD的核心內(nèi)容、差不多方法和工具：美國(guó)FDA仿制 HYPERLINK /product/ o 藥品 t _blank 藥品注冊(cè)司副

23、司長(zhǎng)，主管產(chǎn)品質(zhì)量審評(píng)和科學(xué) HYPERLINK / o 法規(guī) t _blank 法規(guī)制定的余煊強(qiáng) HYPERLINK / o 醫(yī)藥網(wǎng)www.PharmN整理 （Lawrence X.Yu）博士在回答醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)提出的問(wèn)題時(shí)，給大伙兒舉了一個(gè)簡(jiǎn)單的比方，那確實(shí)是：大伙兒不是到必勝客去品嘗比薩餅，測(cè)試其質(zhì)量，相反，質(zhì)量是根植于配方設(shè)計(jì)中，根植于設(shè)計(jì)和制作比薩餅的過(guò)程中，存在于比薩餅被品嘗前。藥物開(kāi)發(fā)也是如此。質(zhì)量應(yīng)該被設(shè)計(jì)在過(guò)程中配方、制造工藝等在人們服藥之前。質(zhì)量不能被測(cè)試，緣故在于即便在一個(gè)批次的藥物測(cè)試中，不是每一片藥都能被檢測(cè)到。更況且，藥物先開(kāi)發(fā)、后測(cè)試所產(chǎn)生的成本相當(dāng)昂貴。QbD是一個(gè)

24、系統(tǒng)的藥物開(kāi)發(fā)方法。它強(qiáng)調(diào)要制定目標(biāo)，并在可靠地科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的治理基礎(chǔ)上，對(duì)產(chǎn)品和工藝具有良好的理解和操縱。這就意味著在藥品開(kāi)發(fā)中，要合理設(shè)計(jì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝，如此才能夠確保預(yù)定藥品的質(zhì)量。QbD確定了與療效息息相關(guān)的重要的產(chǎn)品屬性，理清哪些是關(guān)鍵工藝參數(shù)，建立生產(chǎn)工藝（包括原料藥屬性、輔料屬性和工藝參數(shù)）和產(chǎn)品性能之間的關(guān)系，并確認(rèn)其中可能變化的因素。這些知識(shí)將用于建立牢固的生產(chǎn)工藝，持續(xù)生產(chǎn)質(zhì)量一致的產(chǎn)品。QbD概述如下圖2-1所示4：設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)工藝明確目標(biāo)產(chǎn)品設(shè)計(jì)處方設(shè)計(jì)工藝明確目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性標(biāo)識(shí)用途安全性和有效性知識(shí)空間知識(shí)空間建立操縱策略確定關(guān)鍵物料屬性確定關(guān)鍵工藝參數(shù)建立操縱策

25、略確定關(guān)鍵物料屬性確定關(guān)鍵工藝參數(shù)設(shè)計(jì)工藝ANGTEXING安全性和有效性檢測(cè)和工藝更新檢測(cè)和工藝更新目標(biāo) 設(shè)計(jì) 執(zhí)行圖2-1QbD概述QbD的過(guò)程應(yīng)包括：開(kāi)始于目標(biāo)產(chǎn)品特性，描述產(chǎn)品的用途、安全性和有效性；在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)時(shí)期，處方工程師、工藝工程師確定目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性與臨床安全性和有效性之間的關(guān)系；收集有關(guān)藥物物質(zhì)、潛力輔料和工藝操作的優(yōu)先知識(shí)，形成知識(shí)空間。使用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估重點(diǎn)進(jìn)展知識(shí)差距用于更深層次的研究；設(shè)計(jì)處方，確定為實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量特性而必須操縱的最終產(chǎn)品的關(guān)鍵物料（質(zhì)量）屬性；設(shè)計(jì)生產(chǎn)工藝，以生產(chǎn)符合關(guān)鍵物料屬性的最終產(chǎn)品；確認(rèn)為獲得符合關(guān)鍵物料屬性的最終產(chǎn)品，而必須操縱的關(guān)鍵工藝參數(shù)和

26、輸入（原）物料屬性，在試驗(yàn)驗(yàn)證中，利用風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確定試驗(yàn)驗(yàn)證中被驗(yàn)證過(guò)程參數(shù)和物料屬性的優(yōu)先順序。結(jié)合優(yōu)先知識(shí)及試驗(yàn)，建立設(shè)計(jì)空間或其他對(duì)工藝過(guò)程理解上的表述；建立整個(gè)工藝過(guò)程的操縱策略，可能包括輸入物料操縱、工藝過(guò)程操縱和檢測(cè)、包括個(gè)體或復(fù)合單元操作的設(shè)計(jì)空間、和/或最終產(chǎn)品測(cè)試。操縱策略應(yīng)包括期望的變更范圍并以風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估為指導(dǎo)；持續(xù)的監(jiān)控和更新工藝過(guò)程以保證質(zhì)量持之以恒。綜上，QbD體系應(yīng)包括產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)（Critical Quality Attributes，CQA）的確認(rèn)、設(shè)計(jì)處方工藝使CQA重現(xiàn)性與耐用性符合要求、掌握原材料因素和工藝參數(shù)關(guān)于CQA的阻礙、確認(rèn)和操縱來(lái)自原材料和工藝中

27、的變量、通過(guò)持續(xù)監(jiān)控和修改工藝以保持質(zhì)量的恒定。QbD所采納的差不多方法和工具要緊包括：DoE（實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和PAT（過(guò)程分析技術(shù)）等。能否應(yīng)用好這些差不多方法和工具，將會(huì)嚴(yán)峻制約整個(gè)進(jìn)程。DoE（實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）：DoE（實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，Design of Experiments），是一種優(yōu)化設(shè)計(jì)方法，借助于研究過(guò)程中的復(fù)雜的因果關(guān)系，尋求過(guò)程參數(shù)的最佳設(shè)置范圍和組合，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)過(guò)程的優(yōu)化。能夠應(yīng)用已有的知識(shí)，積存的經(jīng)驗(yàn)和風(fēng)險(xiǎn)治理來(lái)確定哪些關(guān)鍵的材料屬性和工藝參數(shù)需要作進(jìn)一步的考查，并依據(jù)關(guān)鍵質(zhì)量屬性可同意范圍來(lái)確定材料屬性和工藝參數(shù)的設(shè)計(jì)空間。DoE，包括但不限于：Plackett and B

28、urman Design（篩選實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)）、Factorial Design（因數(shù)設(shè)計(jì)）、Central composite design（中心復(fù)合設(shè)計(jì)）。DoE的差不多原則包括：隨機(jī)化原則、重復(fù)化原則、區(qū)塊化原則、分層化原則等。DoE，是研究如何制定適當(dāng)實(shí)驗(yàn)方案以便對(duì)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行有效的統(tǒng)計(jì)分析的數(shù)學(xué)理論與方法，關(guān)于解決多因素優(yōu)化問(wèn)題的卓有成效。其要緊作用如下：經(jīng)濟(jì)而高效的安排試驗(yàn)；能夠從伴有誤差的數(shù)據(jù)中引出正確的結(jié)論；能夠在確保獲得足夠的數(shù)據(jù)信息的基礎(chǔ)上，大大減少實(shí)驗(yàn)規(guī)模；能夠盡可能的利用過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)和信息；將改善產(chǎn)品或過(guò)程的活動(dòng)向上游推進(jìn)，有助于提高治理或生產(chǎn)效率，減少損失和降低成本；評(píng)價(jià)有關(guān)

29、設(shè)計(jì)和生產(chǎn)方面的替代方案，獲得對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的更深刻的理解；有益于找到最佳的資源配置方法，顯著的改善和提高生產(chǎn)力。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：通過(guò)分析可能的阻礙因素，確認(rèn)CQA，進(jìn)行過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)測(cè)定并確定不同試驗(yàn)的優(yōu)先級(jí)不，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)高低的等級(jí)逐步進(jìn)行試驗(yàn)，有效降低成本并提高效率。即抓要緊矛盾，確認(rèn)關(guān)鍵的材料屬性和工藝參數(shù)。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估過(guò)程中，能夠采納多種操作方法，常用的包括基于 HYPERLINK /Education/Education_20070115004236.html t _blank 知識(shí)（Knowledge-based）的分析方法、基于模型（Model-based）的分析方法、定性（Qualitative

30、）分析和定量（Quantitative）分析。ICH Q9風(fēng)險(xiǎn)考慮貫穿于設(shè)計(jì)及質(zhì)量治理的全過(guò)程，見(jiàn)圖2-2：Q 9設(shè)計(jì)患者流通制造設(shè)施材料工藝設(shè)計(jì)患者流通制造設(shè)施材料工藝 Q 8 Q 10圖2-2 Q9風(fēng)險(xiǎn)考慮貫穿于設(shè)計(jì)及質(zhì)量治理的全過(guò)程ICH Q9提出風(fēng)險(xiǎn)治理的流程是：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)操縱風(fēng)險(xiǎn)溝通風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)期，要解決三個(gè)問(wèn)題，什么可能出錯(cuò)（即風(fēng)險(xiǎn)辨識(shí)）、出錯(cuò)的概率是多少（即風(fēng)險(xiǎn)分析）、錯(cuò)誤的嚴(yán)峻性是什么（即風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)）；在風(fēng)險(xiǎn)操縱時(shí)期，著重解決兩個(gè)問(wèn)題，用什么方式來(lái)降低或消除風(fēng)險(xiǎn)（即風(fēng)險(xiǎn)降低）、降低后的風(fēng)險(xiǎn)是否達(dá)到可同意的水平（即風(fēng)險(xiǎn)同意）；在風(fēng)險(xiǎn)溝通時(shí)期，Q9要求分享風(fēng)險(xiǎn)治理的信息，

31、促進(jìn)信任與理解。在風(fēng)險(xiǎn)評(píng)審時(shí)期，則要記錄風(fēng)險(xiǎn)治理的輸出結(jié)果。 此外，Q9還重點(diǎn)指出了實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)治理的方法或工具。這些工具包括：流程圖、核對(duì)單、因果關(guān)系圖（頭腦風(fēng)暴法）、故障模式效應(yīng)分析 (FMEA)、故障模式阻礙與嚴(yán)峻性分析(FMECA)、故障樹(shù)分析(FTA)、危害分析與關(guān)鍵操縱點(diǎn)(HACCP)、危害及可操作性分析(HAZOP)、預(yù)先危險(xiǎn)分析(PHA)、風(fēng)險(xiǎn)排行與過(guò)濾及輔助性統(tǒng)計(jì)工具等。PAT（過(guò)程分析技術(shù)）過(guò)程分析技術(shù)（Process Analytical Technology， PAT）作為藥品生產(chǎn)過(guò)程的分析和操縱系統(tǒng)，是通過(guò)使用一系列的工具，結(jié)合生產(chǎn)過(guò)程中的周期性檢測(cè)、關(guān)鍵質(zhì)量參數(shù)的操縱、

32、原材料和中間體的質(zhì)量操縱以及生產(chǎn)過(guò)程確保最終產(chǎn)品品種達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的方式。是一個(gè)設(shè)計(jì)，分析和操縱加工過(guò)程的系統(tǒng)，通過(guò)即時(shí)測(cè)定關(guān)鍵的材料屬性和工藝參數(shù)以確保產(chǎn)品的質(zhì)量，是鼓舞創(chuàng)新藥物開(kāi)發(fā)、生產(chǎn)和質(zhì)量保證的一個(gè)方法。其目的為提高生產(chǎn)效率和產(chǎn)品質(zhì)量，營(yíng)造一個(gè)良好的監(jiān)管環(huán)境?？商岣哧P(guān)于生產(chǎn)過(guò)程和藥品的理解，提高關(guān)于藥品生產(chǎn)過(guò)程的操縱，在設(shè)計(jì)時(shí)期就考慮到產(chǎn)品質(zhì)量的確保。目前在國(guó)際上使用的PAT 工具包括：過(guò)程分析儀器，多變量分析工具，過(guò)程操縱工具，持續(xù)改善(CI)/ 知識(shí)治理(KM)/ 信息治理系統(tǒng)(ITS) 等。一句話總結(jié)PAT，確實(shí)是：操縱關(guān)鍵工藝參數(shù)（Critical Process Parameter

33、s）來(lái)保證關(guān)鍵質(zhì)量屬性(Critical Quality Attributes)。而如何做到這點(diǎn)？是理解工藝，是在生產(chǎn)過(guò)程中綜合地運(yùn)用化學(xué)、物理、微生物、數(shù)學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的分析方法。2.4 QbD實(shí)施的優(yōu)點(diǎn)：楊永勝博士曾提出二十一世紀(jì)關(guān)于“理想狀態(tài)”的一些新創(chuàng)議，見(jiàn)圖2-3：生產(chǎn)過(guò)程的分析技術(shù)（PAT）生產(chǎn)過(guò)程的分析技術(shù)（PAT）二十一世紀(jì)cGMP二十一世紀(jì)cGMP質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）關(guān)鍵路徑（Critical Path）關(guān)鍵路徑（Critical Path）安全第一（Safety First）“安全第一（Safety First）“理想狀態(tài)”圖2-3二十一世紀(jì)關(guān)于“理想

34、狀態(tài)”的一些新創(chuàng)議21世紀(jì)制藥業(yè)的“理想狀態(tài)”著重強(qiáng)調(diào)提高質(zhì)量設(shè)計(jì)的知識(shí)水平和對(duì)產(chǎn)品及工藝的理解。當(dāng)FDA獲得如此的知識(shí)和信息時(shí)，這些知識(shí)和信息將成為區(qū)分藥品公司理解水平的基礎(chǔ)，同時(shí)也利用如此的知識(shí)和信息做出基于風(fēng)險(xiǎn)的決策標(biāo)準(zhǔn)。應(yīng)包括以下特征：通過(guò)設(shè)計(jì)高效的生產(chǎn)工藝確保產(chǎn)品質(zhì)量和性能；產(chǎn)品的技術(shù)規(guī)格以對(duì)配方因素和工藝因素對(duì)產(chǎn)品性能阻礙力的理解為基礎(chǔ)的；連續(xù)的“實(shí)時(shí)”監(jiān)控確保質(zhì)量；法規(guī)和程序應(yīng)能夠關(guān)心人們認(rèn)識(shí)到科學(xué)知識(shí)對(duì)產(chǎn)品應(yīng)用、工藝工序確保能力的推動(dòng)作用；建立基于風(fēng)險(xiǎn)的法規(guī)審查，它與科學(xué)理解水平緊密相關(guān)，如配方和生產(chǎn)工藝因素如何阻礙產(chǎn)品的質(zhì)量和外觀，以及工序操縱策略如何防止質(zhì)量差的產(chǎn)品出現(xiàn)。Q

35、bD是一項(xiàng)藥物開(kāi)發(fā)的系統(tǒng)方法。目前差不多在業(yè)內(nèi)廣為應(yīng)用。通過(guò)對(duì)配方和制造過(guò)程進(jìn)行設(shè)計(jì)，事先確保仿制藥產(chǎn)品的質(zhì)量。而想要獲得良好的設(shè)計(jì)，就必須增加對(duì)產(chǎn)品的認(rèn)知和工藝的全過(guò)程操縱，并進(jìn)而達(dá)到兩個(gè)目的：首先是設(shè)計(jì)空間（Design Space）的建立，詳見(jiàn)圖2-4：輸出（Y）生產(chǎn)工藝輸出（Y）生產(chǎn)工藝物料環(huán)境輸入（X） Y=f（X） 已有知識(shí) 風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估 實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)圖2-4設(shè)計(jì)空間設(shè)計(jì)空間實(shí)際上是已被證明有質(zhì)量保障作用的物料變量和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用，簡(jiǎn)單講確實(shí)是各種阻礙質(zhì)量的關(guān)鍵因素和參數(shù)的范圍的組合，由此可知設(shè)計(jì)空間建立關(guān)于質(zhì)量操縱的重要性。其次，ICH認(rèn)為，可借此拓展出更靈活的治理方法。具

36、體為：1、可依照風(fēng)險(xiǎn)協(xié)助做出藥政治理決定。假如通過(guò)前期認(rèn)知和研究，對(duì)研究對(duì)象操縱中的風(fēng)險(xiǎn)有比較準(zhǔn)確的把握，則關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)過(guò)大的品種，藥品注冊(cè)審批當(dāng)局就可在審評(píng)審批前期給予緊密的關(guān)注。2、通過(guò)“實(shí)時(shí)”操縱，減少產(chǎn)品的放行檢驗(yàn)。這事實(shí)上是把握了過(guò)程操縱與終點(diǎn)操縱之間的平衡。通過(guò)增加過(guò)程操縱的比例，既能有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量，也幸免了對(duì)終點(diǎn)操縱的過(guò)度依靠。3、一旦可確認(rèn)設(shè)計(jì)空間，則在此設(shè)計(jì)空間中的各種工藝等方面的變化，無(wú)需進(jìn)行進(jìn)一步的注冊(cè)審批，減少上市后的申報(bào)。此點(diǎn)給予了注冊(cè)審批靈活而科學(xué)的治理方式。通常藥品的研發(fā)應(yīng)貫穿于其生命周期中，因此上市后的變更申請(qǐng)比比皆是。在不了解其設(shè)計(jì)空間時(shí)，不管何種變更可能都需

37、進(jìn)行大量的標(biāo)準(zhǔn)化研究工作，而這些研究是否全部與變更內(nèi)容直接相關(guān)？專門多情況下并非如此，部分研究工作的目的性不強(qiáng)。而設(shè)計(jì)空間則有效地保證了空間內(nèi)變更的合理性，降低了研發(fā)成本，節(jié)約了注冊(cè)審批資源。持續(xù)改進(jìn)是現(xiàn)代質(zhì)量治理體系一個(gè)差不多要素，它旨在通過(guò)優(yōu)化生產(chǎn)工藝和消除無(wú)用功來(lái)提高效率。在預(yù)先做好方案設(shè)計(jì)和監(jiān)督下，以有序的方式進(jìn)行改進(jìn)。改進(jìn)工作要緊是減少工藝中的可變因素和產(chǎn)品的質(zhì)量特性，但不改變生產(chǎn)工藝的差不多設(shè)計(jì)。關(guān)于持續(xù)改進(jìn)來(lái)講，產(chǎn)品應(yīng)該遵循它們的技術(shù)指標(biāo)；工藝改進(jìn)步驟（如工藝參數(shù)的調(diào)整，相同設(shè)計(jì)但采納新的設(shè)備，具有先進(jìn)操縱選項(xiàng)的操作）不應(yīng)該超越其“設(shè)計(jì)空間”。確實(shí)是講，如此的改進(jìn)可不能被認(rèn)為是“

38、改變”。通常廣義的持續(xù)改進(jìn)包括了所有改進(jìn)措施：糾正和預(yù)防。2.5 QbD的作用通過(guò)FDA試點(diǎn)項(xiàng)目或?qū)嶒?yàn)性質(zhì)的探究，初步證明，QbD通過(guò)設(shè)計(jì)提高了產(chǎn)品質(zhì)量，實(shí)現(xiàn)了藥品生產(chǎn)企業(yè)降低成本、監(jiān)管機(jī)構(gòu)彈性監(jiān)管、患者獲得質(zhì)量更優(yōu)藥品的三方共贏，同時(shí)也最大限度上保證了藥品的質(zhì)量和審批的順利進(jìn)行。QbD的商業(yè)價(jià)值如下：關(guān)鍵質(zhì)量屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)的界定，再加上更好的工藝操縱，即在總的質(zhì)量政策和產(chǎn)品、工藝操縱策略范圍內(nèi)，偏差、質(zhì)量監(jiān)控和研究的生產(chǎn)和質(zhì)量監(jiān)管人員能夠減少。監(jiān)管機(jī)構(gòu)更易于采納彈性監(jiān)管方案，同意生產(chǎn)制造商在設(shè)計(jì)空間內(nèi)最大限度的使用新技術(shù)和進(jìn)行工藝改進(jìn)，更注重檢查，而減少變更申請(qǐng)文件的遞交審批。同時(shí)，由于

39、設(shè)計(jì)空間方面的研究信息與監(jiān)管機(jī)構(gòu)共享，讓監(jiān)管部門對(duì)申報(bào)項(xiàng)目有了更多的了解，進(jìn)一步增加了監(jiān)管部門的信心，也有利于申報(bào)項(xiàng)目獲得批準(zhǔn)。僅對(duì)那些對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量至關(guān)重要的部分進(jìn)行取樣和測(cè)試，可降低測(cè)試相關(guān)費(fèi)用。同時(shí)，質(zhì)量監(jiān)控能夠彌補(bǔ)PQS（藥物質(zhì)量體系）的漏洞，并對(duì)最終處理負(fù)責(zé)。同時(shí)，由于存在周期性的產(chǎn)品、工藝審核，所有層次的治理都可不能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量問(wèn)題感到意外和吃驚。能夠最大限度降低不合格批次，提高批產(chǎn)量。 2.6 QbD實(shí)施的困難與挑戰(zhàn)：QbD的理念在2002年正式倡議，其間經(jīng)歷了漫長(zhǎng)的醞釀和預(yù)備過(guò)程。最大的挑戰(zhàn)在于外界對(duì)QbD概念的認(rèn)知和理解程度。因?yàn)镼bD將對(duì)整個(gè)制藥工業(yè)鏈條上的各個(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生阻礙，從研

40、發(fā)到生產(chǎn)，是一次對(duì)整體制藥環(huán)節(jié)和流程的革命性梳理和改造，當(dāng)中涉及到各個(gè)學(xué)科和各個(gè)部門之間的合作。他們的背景不一樣，關(guān)注焦點(diǎn)不一樣，觀念不一樣，甚至做事方式都不一樣，這些都需要重整再造，這是一個(gè)相當(dāng)漫長(zhǎng)和艱辛的過(guò)程，無(wú)疑對(duì)監(jiān)管機(jī)構(gòu)、工業(yè)界和學(xué)術(shù)界來(lái)講，差不多上一次巨大變革。目前，差不多有許多原研大藥廠就QbD實(shí)施與FDA開(kāi)展合作。制藥過(guò)程是一個(gè)長(zhǎng)期的過(guò)程，目前有關(guān)QbD的實(shí)踐往往以實(shí)踐往往原研藥為主，仿制藥廠正在行動(dòng)起來(lái)。若能夠有效的將QbD理念應(yīng)用于藥品的研發(fā)、生產(chǎn)、審評(píng)和監(jiān)管，不但對(duì)提高仿制藥的質(zhì)量，而且對(duì)創(chuàng)新藥在中國(guó)的進(jìn)展，都有其現(xiàn)實(shí)意義和深遠(yuǎn)的歷史意義。隨著中國(guó)API和仿制藥制造商不斷進(jìn)

41、入全球市場(chǎng)，以及中國(guó)產(chǎn)業(yè)界大力推廣和全球同步開(kāi)發(fā)，中國(guó)的制藥企業(yè)將會(huì)毫無(wú)疑問(wèn)的從實(shí)施QbD概念和基于風(fēng)險(xiǎn)的藥物開(kāi)發(fā)生產(chǎn)中受益。綜上所述，醫(yī)藥工業(yè)界引入QbD能夠?qū)崿F(xiàn)，更少的人員在更簡(jiǎn)單、成本更低的組織內(nèi)部工作，更穩(wěn)定地連續(xù)生產(chǎn)出安全、有效的產(chǎn)品。但同時(shí)，我們也應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到：QbD是21世紀(jì)才進(jìn)展起來(lái)的質(zhì)量治理理念，對(duì)任何人，包括FDA、EMA來(lái)講也是一個(gè)新理念。在實(shí)施應(yīng)用過(guò)程中的經(jīng)驗(yàn)尚且欠缺，同時(shí)國(guó)內(nèi)大多數(shù)藥品生產(chǎn)企業(yè)重點(diǎn)是在仿制藥的研發(fā)和生產(chǎn)。一個(gè)十分實(shí)際的問(wèn)題，也是一個(gè)必須要認(rèn)真考慮的問(wèn)題，那確實(shí)是投入的問(wèn)題，包括前期的大量投入，更包括批量化工藝放大時(shí)期。第三章 目標(biāo)產(chǎn)品特性及產(chǎn)品介紹3.1

42、產(chǎn)品介紹：通用名稱：卡托普利片英文名稱：Captopril Tablets漢語(yǔ)拼音：katuopuli pian要緊成份：卡托普利化學(xué)名稱：1-（）-2-甲基-3-巰基-1-氧化丙基-L-脯氨酸?；瘜W(xué)結(jié)構(gòu)式：分子式：C9H15NO3S 分子量：217.29性狀：本品為白色或類白色片或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。依照藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)可將ACEI 分為三類【5】：第一類以卡托普利為代表,自身以活性形式存在,但需進(jìn)一步代謝轉(zhuǎn)變?yōu)槎蚧锒l(fā)揮作用,藥物本身同其二硫化物均經(jīng)腎臟清除。第二類為前體藥物復(fù)合物,這些藥物只有在肝臟代謝中轉(zhuǎn)為二酸時(shí)才具有活性。這類前體藥物包括依那普利、苯那普利、

43、西拉普利、培哚普利等。第三類為無(wú)需代謝的水溶性化合物,賴諾普利為其代表,不經(jīng)代謝即有活性,以原型從腎臟清除。3.2目標(biāo)產(chǎn)品特性：依照QbD的概念，需要對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品性能及之間相互關(guān)系充分了解，透徹理解，現(xiàn)將產(chǎn)品性能闡述如下，確認(rèn)目標(biāo)產(chǎn)品特性：3.2.1適應(yīng)癥：1高血壓；2心力衰竭。3.2.2本品為競(jìng)爭(zhēng)性血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑，使血管緊張素不能轉(zhuǎn)化為血管緊張素，從而降低外周血管阻力，并通過(guò)抑制醛固酮分泌，減少水鈉潴留。本品還可通過(guò)干擾緩激肽的降解擴(kuò)張外周血管。對(duì)心力衰竭患者，本品也可降低肺毛細(xì)血管楔壓及肺血管阻力，增加心輸出量及運(yùn)動(dòng)耐受時(shí)刻。3.2.3本品口服后汲取迅速，汲取率在75

44、%以上?？诜?5分鐘起效，11.5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度。持續(xù)612小時(shí)。血循環(huán)中本品的25%30%與蛋白結(jié)合。半衰期短于3小時(shí)，腎功能損害時(shí)會(huì)產(chǎn)生藥物潴留。降壓作用為進(jìn)行性，約數(shù)周達(dá)最大治療作用。在肝內(nèi)代謝為二硫化物等。本品經(jīng)腎臟排泄，約40%50%以原形排出，其余為代謝物，可在血液透析時(shí)被清除。本品不能通過(guò)血腦屏障。本品可通過(guò)乳汁分泌，能夠通過(guò)胎盤。3.2.4遮光、密封保存。3.3國(guó)內(nèi)生產(chǎn)現(xiàn)狀：3.3.1批準(zhǔn)文號(hào)情況：依照國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)查詢：國(guó)內(nèi)共擁有卡托普利片批準(zhǔn)文號(hào)337個(gè)，見(jiàn)圖3-1。其中：12.5mg規(guī)格：85個(gè)，占25.22%；25mg規(guī)格：251個(gè)，占74.48%；

45、50mg規(guī)格：1個(gè)，占0.30%；圖3-1中國(guó)卡托普利片批準(zhǔn)文號(hào)一覽表3.3.2生產(chǎn)企業(yè)情況：依照國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局網(wǎng)站數(shù)據(jù)查詢：卡托普利片生產(chǎn)企業(yè)共計(jì)267家，詳見(jiàn)圖3-2。其中：生產(chǎn)12.5mg規(guī)格的有：85個(gè)生產(chǎn)25mg規(guī)格的有：251個(gè)生產(chǎn)50mg規(guī)格的有：1家圖3-2國(guó)內(nèi)不同規(guī)格卡托普利片生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量一覽表3.4卡托普利片中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)簡(jiǎn)介：依照QbD的概念，需要對(duì)產(chǎn)品屬性、生產(chǎn)工藝和產(chǎn)品性能及之間相互關(guān)系充分了解，透徹理解，現(xiàn)將產(chǎn)品屬性闡述如下，重點(diǎn)描述卡托普利片執(zhí)行中國(guó)藥典的升級(jí)換版變革標(biāo)準(zhǔn)具體內(nèi)容，并進(jìn)行詳細(xì)分析比較。3.4.1關(guān)于卡托普利片中國(guó)藥典2000年版、中國(guó)藥典20

46、05年版以及中國(guó)藥典2010年版標(biāo)準(zhǔn)，匯總對(duì)比分析如下，見(jiàn)表3-1。表3-1卡托普利片中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)匯總對(duì)比分析序號(hào)項(xiàng)目中國(guó)藥典2000年版（CP2000）中國(guó)藥典2005年版（CP2005）中國(guó)藥典2010年版（CP2010）備注A標(biāo)示量90.0%110.0%90.0%110.0%90.0%110.0%B性狀本品為白色或類白色片或?yàn)樘且缕?，糖衣片除去糖衣后顯白色或類白色。本品為白色或類白色片，或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。本品為白色或類白色片，或糖衣片或薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。C鑒不應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定D卡托普利二硫化物不得過(guò)3.0%不得過(guò)3.0%不得過(guò)3

47、.0%。E溶出度限度為標(biāo)示量的80%限度為標(biāo)示量的80%F崩解時(shí)限應(yīng)在15分鐘內(nèi)全部崩解（糖衣片，應(yīng)在1小時(shí)內(nèi)全部崩解）G重量差異應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定H含量均勻度應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定應(yīng)符合規(guī)定表3-1卡托普利片中國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)匯總對(duì)比分析（續(xù)表）序號(hào)項(xiàng)目中國(guó)藥典2000年版（CP2000）中國(guó)藥典2005年版（CP2005）中國(guó)藥典2010年版（CP2010）備注I規(guī)格（1）12.5mg （2）25mg（1）12.5mg （2）25mg（1）12.5mg （2）25mg （3）50mgJ貯藏遮光，密封保存遮光，密封保存遮光，密封保存K藥典頁(yè)碼二部：132頁(yè)二部：105頁(yè)二部：131頁(yè)L執(zhí)

48、行日期2000.07.012005.07.012010.10.01備注：標(biāo)示量：CP2000、CP2005使用碘酸鉀滴定液（0.01667mol/L）滴定法測(cè)定，CP2010使用高效液相色譜法測(cè)定。性狀：CP2005、CP2010增加了薄膜衣片。鑒不：CP2000、CP2005僅進(jìn)行使用亞硝酸鹽與稀硫酸顯色試驗(yàn)鑒不，CP2010增加了在含量測(cè)定項(xiàng)下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時(shí)刻應(yīng)與對(duì)比品溶液主峰的保留時(shí)刻一致。溶出度：CP2005增加溶出度測(cè)定，使用附錄C第三法，CP2010使用附錄C第二法。 結(jié)果判定：符合下述條件之一者，可判為符合規(guī)定。 （1）6片中，每片的溶出量按標(biāo)示量計(jì)算，均

49、不低于規(guī)定限度（Q）；（2）6片中，如有12片低于Q，但不低于Q-10%，且其平均溶出量不低于Q；（3）6片中，有12片低于Q，其中僅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q時(shí)，應(yīng)另取6片復(fù)試；初、復(fù)試的12片中有13片低于Q，其中僅有1片低于Q-10%，但不低于Q-20%，且其平均溶出量不低于Q。以上結(jié)果推斷中所示的10%、20%是指相關(guān)于標(biāo)示量的百分率（%）。崩解時(shí)限：CP2000測(cè)定。CP2005、CP2010不測(cè)定。凡規(guī)定檢查溶出度、釋放度的片劑，不再進(jìn)行崩解時(shí)限檢查。重量差異：取20片，周密稱定總重量，求得平均片重后，再分不周密稱定每片的重量，每片重量與平均片

50、重相比較（凡無(wú)含量測(cè)定的片劑，每片重量應(yīng)與標(biāo)示片重比較），超出重量差異限度（平均片重或標(biāo)示片重在0.30g以下，為7.5%，在0.30g及0.30g以上，為5%）的不得多于2片，并不得有1片超出限度1倍。糖衣片的片心應(yīng)檢查重量差異并符合規(guī)定，包糖衣后不再檢查重量差異。薄膜衣片應(yīng)在包薄膜衣后檢查重量差異并符合規(guī)定。凡規(guī)定檢查含量均勻度的的片劑，一般不再進(jìn)行重量差異檢查。含量均勻度：除另有規(guī)定外，取10片，分不測(cè)定每片以標(biāo)示量為100的相對(duì)含量X，求其均值和標(biāo)準(zhǔn)差S以及標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ) ：如A+1.80S15.0，則符合規(guī)定；若A+S15.0，則不符合規(guī)定；若A+1.80S15.0，且A

51、+S15.0，則應(yīng)另取20片復(fù)試。依照初、復(fù)試結(jié)果，計(jì)算30片的均值、標(biāo)準(zhǔn)差S和標(biāo)示量與均值之差的絕對(duì)值A(chǔ)：如A+1.45S15.0，則符合規(guī)定；若A+1.45S15.0，則不符合規(guī)定。規(guī)格：CP2010增加50mg。執(zhí)行日期：在CP2010中，規(guī)定自2010.07.01日起正式執(zhí)行。但按照中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部公告2010年第5號(hào)內(nèi)容，中華人民共和國(guó)藥典（2010版）自2010年10月1日起執(zhí)行。國(guó)家食品藥品監(jiān)督治理局公告2010年第43號(hào)關(guān)于實(shí)施中國(guó)藥典2010年版有關(guān)事宜的公告內(nèi)容中也進(jìn)行了明確。.2卡托普利是于1975年由美國(guó)施貴寶公司的三名研究員Miguel Ondetti、Berna

52、rd Rubin 和David Cushman開(kāi)發(fā)的，于1976年2月申請(qǐng) HYPERLINK /zh-hans/%E4%B8%93%E5%88%A9 o 專利 專利愛(ài)護(hù)，并于1977年9月批準(zhǔn)（專利號(hào)：4046889）。CAS號(hào)（CAS登錄號(hào)）【美國(guó)化學(xué)文摘服務(wù)社（Chemical Abstracts Service, CAS）為化學(xué)物質(zhì)制訂的登記號(hào)】：62571-86-2 EINECS【歐洲現(xiàn)有商業(yè)化學(xué)品目錄】登錄號(hào)：263-607-13.4.2白色或類白色結(jié)晶性粉末；有類似蒜的特臭，味咸。在甲醇、乙醇或氯仿中易溶，在水中溶解。熔點(diǎn)：104-110C （中國(guó)藥典2005年版、2010年版）

53、比旋度：-126至-132（中國(guó)藥典2005年版、2010年版）國(guó)內(nèi)卡托普利生產(chǎn)的最后兩步反應(yīng)為：將分拆得到的乙?？ㄍ衅绽h(huán)己胺鹽與硫酸氫鉀反應(yīng)后，用乙酸乙酯提取，然后蒸除溶劑，向所得油中加入氨水脫除乙酰基，再經(jīng)后處理即得到卡托普利。由于卡托普利分子中有易氧化的巰基存在，因此在最后一步脫乙?；姆磻?yīng)中，會(huì)有巰基的氧化產(chǎn)物二硫化物的生成?？ㄍ衅绽戏€(wěn)定性好,在常溫下未發(fā)覺(jué)有顯著變化,但遇水后穩(wěn)定性稍差。第四章 空白顆粒法及工藝放大4.1空白顆粒法：對(duì)濕、熱不穩(wěn)定而劑量又較小的藥物，可將輔料以及其它對(duì)濕熱穩(wěn)定的藥物先用濕法制粒，干燥并整粒后，再將不耐濕熱的藥物與顆粒混合均勻。將僅用輔粒制成干顆

54、粒，再將藥物與顆?；旌虾螅▔浩蚍盅b）的方法稱為空白顆粒法?？瞻最w粒法的應(yīng)用：主藥的劑量專門小；藥物對(duì)濕、熱不穩(wěn)定；加入揮發(fā)性成分(如中藥揮發(fā)油、香精等)。本文所闡述的具體產(chǎn)品卡托普利片，主藥卡托普利的規(guī)格為25mg，相對(duì)較小，同時(shí)，卡托普利遇水后穩(wěn)定性稍差，因此，選擇使用空白顆粒法。4.2放大：放大一般定義為在批量增加生產(chǎn)中所使用的工藝。工藝的放大也能夠認(rèn)為是把相同的工藝應(yīng)用到不同產(chǎn)量中的過(guò)程。從研發(fā)到生產(chǎn)規(guī)模的轉(zhuǎn)化過(guò)程中，有時(shí)需要一個(gè)中間批量。這確實(shí)是所謂的中試放大，其定義是用完全代表和模擬工業(yè)規(guī)模的工藝來(lái)生產(chǎn)產(chǎn)品。在研發(fā)和工業(yè)規(guī)模之間設(shè)置一個(gè)中間的生產(chǎn)規(guī)模本身并不能保證規(guī)模間的平穩(wěn)過(guò)渡。

55、一個(gè)設(shè)計(jì)合理的工藝可能在實(shí)驗(yàn)室和中試放大時(shí)生產(chǎn)出合格的產(chǎn)品，而在工業(yè)化規(guī)模下卻無(wú)法保證質(zhì)量。4.3工藝放大：工藝放大是在實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模生產(chǎn)工藝路線的打通后，采納該工藝在模擬工業(yè)化生產(chǎn)的條件下所進(jìn)行的工藝研究，以驗(yàn)證放大生產(chǎn)后原工藝的可行性，保證研發(fā)和生產(chǎn)時(shí)工藝的一致性。其目的是驗(yàn)證、復(fù)審和完善實(shí)驗(yàn)室工藝所研究確定的反應(yīng)條件，及研究選定的工業(yè)化生產(chǎn)設(shè)備結(jié)構(gòu)、材質(zhì)、安裝和車間操作布置等，為正式生產(chǎn)提供數(shù)據(jù)。工藝放大是藥品研發(fā)到生產(chǎn)的必由之路，也是降低產(chǎn)業(yè)化實(shí)施風(fēng)險(xiǎn)的有效措施。確定工藝路線后，每步半成品可不能因小試、中試放大和大型生產(chǎn)條件不同而有明顯變化，但各步最佳工藝條件，則隨試驗(yàn)規(guī)模和設(shè)備等外部條

56、件的不同而有可能需要調(diào)整。4.4現(xiàn)行藥品研發(fā)過(guò)程：藥物合成 未加工的化學(xué)藥品藥物合成 藥物轉(zhuǎn)化成微粒處方優(yōu)化 （最適度以下的傳遞特性）處方優(yōu)化調(diào)整微粒特性預(yù)試的產(chǎn)品處方工藝開(kāi)發(fā)（產(chǎn)品能力未知）工藝開(kāi)發(fā)調(diào)整產(chǎn)品處方預(yù)試工藝處方規(guī)模擴(kuò)大（放大能力未知）規(guī)模擴(kuò)大調(diào)整工藝處方制造（耐用性未知）制造圖4-1藥品研發(fā)過(guò)程藥物制劑的研發(fā)過(guò)程就看起來(lái)是一個(gè)藝術(shù)品的制造過(guò)程，見(jiàn)圖4-1【6】。而藥品及整個(gè)工藝的研發(fā)要緊差不多上以處方為依據(jù)，通過(guò)反復(fù)的試驗(yàn)實(shí)現(xiàn)的。具體而言：第一時(shí)期（藥物合成），生產(chǎn)出呈粉末狀的藥物；第二時(shí)期（處方），依照一個(gè)有效處方進(jìn)行小規(guī)模重復(fù)的試驗(yàn)，使原材料在某一特定環(huán)境下（胃、小腸、結(jié)腸）

57、達(dá)到理想釋放效果（速釋、緩釋、控釋），最終使原料形成初步的產(chǎn)物。第三時(shí)期，將實(shí)驗(yàn)室處方量放大到大型設(shè)備用量，將工藝放大到中試生產(chǎn)規(guī)模，之后放大到批量生產(chǎn)規(guī)?！?】。由于市場(chǎng)需要盡量快的研發(fā)藥品，因此有關(guān)藥品研發(fā)的資料通常只在下游區(qū)進(jìn)行傳遞。這種現(xiàn)象嚴(yán)峻阻礙了藥品及其工藝路線的優(yōu)化和改進(jìn)，同時(shí)限制了與新技術(shù)的結(jié)合應(yīng)用。過(guò)去廣泛應(yīng)用的技術(shù)，現(xiàn)在都可能被淘汰，這種進(jìn)步部分得益于對(duì)疾病遺傳基礎(chǔ)深入研究的結(jié)果。新藥的藥效（及毒性）更強(qiáng)，因此生產(chǎn)過(guò)程中需要精確的操作。此外，新藥的特異性、水不溶性、化學(xué)不穩(wěn)定性和較低的膜通透性等性質(zhì)更為突出，使這類藥物在使用時(shí)劑量更小，要求更精確。以上特點(diǎn)不僅造成藥品的研發(fā)

58、與生產(chǎn)的極大困難，還使產(chǎn)品專門難滿足相關(guān)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。藥物發(fā)覺(jué)領(lǐng)域快速進(jìn)展，而工藝過(guò)程進(jìn)展現(xiàn)狀滯后，結(jié)果是：“藥品生產(chǎn)者被迫用上個(gè)世紀(jì)的工具來(lái)評(píng)價(jià)本世紀(jì)的創(chuàng)新成果”。以模型為基礎(chǔ)進(jìn)行設(shè)計(jì)和優(yōu)化的方法不僅適用于飛機(jī)制造業(yè)，也在微電子業(yè)、石油化工產(chǎn)品以及汽車的生產(chǎn)中使用。這些工業(yè)都具有如下特征：已知原料本身特性，同時(shí)能夠預(yù)測(cè)此特性在生產(chǎn)過(guò)程中的表現(xiàn)；了解支配產(chǎn)品和生產(chǎn)過(guò)程性能的差不多定律，并用于構(gòu)建預(yù)測(cè)性數(shù)學(xué)模型；以模型為基礎(chǔ)，對(duì)產(chǎn)品或工藝路線設(shè)計(jì)、優(yōu)化和操縱的方法差不多得到進(jìn)展和驗(yàn)證；具有一批能熟練應(yīng)用此方法的人力資源，且這些人員在組織機(jī)構(gòu)中能充分發(fā)揮其自身作用。以上四個(gè)特征概括了醫(yī)藥企業(yè)產(chǎn)品與工

59、藝路線設(shè)計(jì)的進(jìn)展前景。能夠把以模型為基礎(chǔ)進(jìn)行設(shè)計(jì)和優(yōu)化作為產(chǎn)品和工藝路線的開(kāi)發(fā)、優(yōu)化、放大及持續(xù)改良的差不多框架。此外，關(guān)于工藝過(guò)程的操縱水平，要緊分為三級(jí)：一級(jí)操縱水平，即傳統(tǒng)方法。進(jìn)行大量的成品測(cè)試與固定因素和參數(shù)；二級(jí)操縱水平，即過(guò)渡方法。成品測(cè)試減少，于設(shè)計(jì)空間內(nèi)采納靈活的生產(chǎn)工藝；三級(jí)操縱水平，即21世紀(jì)cGMP方法。生產(chǎn)過(guò)程的監(jiān)控技術(shù)，實(shí)時(shí)自動(dòng)操縱、靈活的生產(chǎn)工藝。阿斯利康制藥有限公司肖志堅(jiān)在質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)治理介紹時(shí)，關(guān)于傳統(tǒng)方法和新的方法，對(duì)比如下表4-1所示：表4-1傳統(tǒng)方法和新的方法對(duì)比分析傳統(tǒng)方法新的方法備注總體上質(zhì)量決策游離于科學(xué)和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，偏重于遵守注冊(cè)方法質(zhì)量決策和注冊(cè)方法

60、基于對(duì)工藝的深刻理解和風(fēng)險(xiǎn)治理，用設(shè)計(jì)保證質(zhì)量“設(shè)計(jì)空間”概念，整合工藝參數(shù)和法規(guī)評(píng)估質(zhì)量事后的行動(dòng)，如取樣、檢驗(yàn)、工藝驗(yàn)證治理變化，著重關(guān)鍵要素的操縱，提倡質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)“設(shè)計(jì)產(chǎn)生質(zhì)量”，操縱工藝參數(shù)，操縱產(chǎn)品質(zhì)量系統(tǒng)系統(tǒng)的設(shè)計(jì)目的是操縱變化，盡量降低業(yè)務(wù)風(fēng)險(xiǎn)，從而不鼓舞改進(jìn)和創(chuàng)新變化在公司的質(zhì)量體系框架內(nèi)進(jìn)行治理，實(shí)時(shí)放行變?yōu)榭赡芊ㄒ?guī)部門和業(yè)界建立更好的互信，進(jìn)行多學(xué)科的評(píng)估和決策法規(guī)注重法規(guī)的符合性，任何變化需事先批準(zhǔn)法規(guī)的檢查需要對(duì)工藝的深刻理解，同意在設(shè)計(jì)范圍內(nèi)的持續(xù)改進(jìn)要求交流工藝數(shù)據(jù)以關(guān)心理解第五章 QbD在卡托普利片空白顆粒法工藝放大中的應(yīng)用5.1概述：本文通過(guò)相關(guān)資料收集、數(shù)