反復(fù)流產(chǎn)的聯(lián)合治療

1、反復(fù)流產(chǎn)的聯(lián)合治療第1頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二反復(fù)流產(chǎn)與妊娠維持郁 琦第2頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二反復(fù)流產(chǎn)一次自發(fā)流產(chǎn)：76%會(huì)在下一次的妊娠中足月妊娠兩次自發(fā)性流產(chǎn)：足月妊娠的機(jī)會(huì)降至70%三次流產(chǎn)：足月妊娠的機(jī)會(huì)為65%四次自發(fā)性流產(chǎn)：60%的機(jī)會(huì)足月妊娠第3頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二反復(fù)流產(chǎn)的病因病因明確者（50-60%）遺傳性解剖性內(nèi)分泌性感染性體液抗體（抗心磷脂抗體）病因不明者（40-50%）免疫抑制不足母體免疫反應(yīng)Raghupathy R. Seminars in Immunolog

2、y 2001; 13: 219-227.第4頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二夫婦染色體異常文獻(xiàn)：14%0.8%，染色體異常比一般人群高出10倍多太原地區(qū)1400例習(xí)慣性流產(chǎn)夫婦中，染色體異常73例，占5.21%常染色體異常女性顯著高于男性，性染色體異常男性顯著高于女性曹纘孫,等主編1婦產(chǎn)科綜合征1第1版1北京:人民衛(wèi)生出版社,2003;310344.張?jiān)律?，? 太原地區(qū)1400例習(xí)慣性流產(chǎn)的關(guān)系夫婦的細(xì)胞遺傳學(xué)研究. 中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志 . 2005；13 （9）38-39第5頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二胚胎染色體異常314份自然流產(chǎn)絨

3、毛標(biāo)本分析染色體核型，檢出異常核型130例，檢出率41.4%29例RPL病史的夫婦共38次流產(chǎn)的絨毛標(biāo)本，14例（36.8）染色體異常北京協(xié)和醫(yī)院IVF/ICSI后流產(chǎn)絨毛染色體檢查共47例培養(yǎng)失?。?例正常：23例異常：16例，39%余世瑢，等. 314例早期自然流產(chǎn)絨毛的染色體分析. 中國(guó)優(yōu)生與遺傳雜志. 2000，8:48-51唐振華, 等. 習(xí)慣性流產(chǎn)夫婦外周血及絨毛染色體分析, 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志 198;5:265-6 第6頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二第7頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二內(nèi)分泌及代謝異常 黃體功能不全 多囊卵巢綜合

4、征高濃度的LH導(dǎo)致卵母細(xì)胞過(guò)早成熟 高催乳素血癥 直接抑制黃體顆粒細(xì)胞增生及功能 糖尿病及甲狀腺功能異常 ?第8頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二葉酸、B族維生素和同型半胱胺酸同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）人類細(xì)胞和組織生長(zhǎng)所必需的氨基酸，來(lái)自動(dòng)物性食物蛋白質(zhì)中的甲硫氨酸葉酸、VitB6及VitB12參與Hcy的生物轉(zhuǎn)換維生素B12是蛋氨酸合成酶的輔酶葉酸是體內(nèi)甲基的供體缺乏可導(dǎo)致MTHFR及CBS活性的降低，阻礙蛋氨再生成，造成了Hcy的蓄積 第9頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二APA升高的危害凝血作用于血管內(nèi)皮上的磷脂，

5、抑制花生四烯酸的釋放及前列腺素產(chǎn)生，促進(jìn)血管收縮及血小板聚集與血小板磷脂結(jié)合，誘導(dǎo)血小板的粘附與活化與2GP-1的結(jié)合抑制了2GP-1的抗凝血活性直接干預(yù)受精卵的發(fā)育、著床和胚胎的生長(zhǎng)抑制細(xì)胞滋養(yǎng)細(xì)胞分化為合體滋養(yǎng)細(xì)胞，使胎盤(pán)-HCG合成和分泌減少抑制滋養(yǎng)細(xì)胞增殖減弱滋養(yǎng)細(xì)胞侵蝕能力，干擾子宮螺旋動(dòng)脈血管重鑄RPL中APA陽(yáng)性率為14.29%，其中2次流產(chǎn)者為12.73%，而3次以上流產(chǎn)者為15.18%，而正常婦女ACA檢出率為6.73肖云山，林其德. 自身免疫型習(xí)慣性流產(chǎn)的病因、 病機(jī)、 診斷和治療. 實(shí)用婦產(chǎn)科雜志，2005,21:72-74第10頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18

6、點(diǎn)16分，星期二RPL的免疫學(xué)檢查和干預(yù)的評(píng)價(jià)檢測(cè)治療被證實(shí)的狼瘡抗凝對(duì)抗磷脂抗體綜合癥抗凝治療抗心磷脂抗體水平（IgG或IgM）有潛在前景但研究不充分的抗磷脂酰絲氨酸水平補(bǔ)充孕酮NK細(xì)胞檢測(cè)給少數(shù)病人靜脈注射免疫球蛋白抗-2-糖蛋白1水平強(qiáng)的松誤導(dǎo)的、無(wú)效的或潛在有害的使用過(guò)多的抗體組合抗父系細(xì)胞毒抗體白細(xì)胞注射治療混合淋巴細(xì)胞培養(yǎng)活性實(shí)驗(yàn)白細(xì)胞抗體檢測(cè)父系HLA配型外周Th1/Th2細(xì)胞因子譜抗核抗體檢測(cè)第11頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二RPL臨床檢測(cè)項(xiàng)目絨毛染色體：明確是否為散在偶發(fā)因素遺傳因素：雙方染色體感染因素：TORCH、TB相關(guān)檢查內(nèi)分泌代謝因素月經(jīng)

7、24天：FSH、LH、PRL、E2、T黃體中期：（E2、P）3次甲狀腺功能空腹和餐后2小時(shí)血糖血葉酸、VitB12、紅細(xì)胞內(nèi)葉酸、同型半胱氨酸解剖因素：子宮輸卵管碘油造影免疫因素抗心磷脂抗體狼瘡抗凝物血型、Rh因子第12頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二原因不明的RPL 嚴(yán)格排除已知病因50%以上原因不明目前認(rèn)為與同種免疫有關(guān)胎母界面滋養(yǎng)細(xì)胞HLA-G、HLA-C和HLA-E抗原的表達(dá)蛻膜免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞及其相關(guān)的免疫抑制因子等封閉抗體目前的檢查方法尚有待完善，還不能作為檢測(cè)指標(biāo)第13頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二胎盤(pán)的附著第14頁(yè)，共47頁(yè)，2

8、022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二胎盤(pán)下出血出血使絨毛膜和子宮內(nèi)膜分離Trop I and Levine D., AJR 2001;176:607615第15頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二免疫耐受與免疫排斥妊娠對(duì)于母體而言，是一種半同種異體移植物移植是否成功免受母體免疫系統(tǒng)攻擊，涉及母胎面的免疫耐受與免疫排斥第16頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二母一胎界面免疫活性母一胎界面中的子宮蛻膜局部：聚集多種免疫活性細(xì)胞，產(chǎn)生不同細(xì)胞因子，發(fā)揮不同作用Th1:參與細(xì)胞介導(dǎo)免疫及巨噬細(xì)胞活化、 NK細(xì)胞激活Th2:介導(dǎo)體液免疫反應(yīng)第17頁(yè)，共4

9、7頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二抗體（AB）介導(dǎo)的胚胎毀損或保護(hù)對(duì)稱性ABs結(jié)合效應(yīng)器功能補(bǔ)體激活細(xì)胞毒的吞噬作用胚胎毒性ABsFabFc不對(duì)稱ABs結(jié)合無(wú)效應(yīng)器功能無(wú)補(bǔ)體無(wú)細(xì)胞毒性無(wú)吞噬作用封閉ABs(隱匿胚胎抗原)導(dǎo)致流產(chǎn)胚胎保護(hù)甘露糖第18頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二胚胎免疫排斥途徑Th1介導(dǎo)流產(chǎn)Th1免疫應(yīng)答為主Th1細(xì)胞因子觸發(fā)產(chǎn)生炎癥反應(yīng)血管自主性截?cái)嗉せ頛AK細(xì)胞凝血因子a 凝血血管炎胚胎血供第19頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二成功妊娠的維持Thl型細(xì)胞因子：抑制胚胎著床、滋養(yǎng)細(xì)胞生長(zhǎng)，導(dǎo)致流產(chǎn)、習(xí)慣性流

10、產(chǎn)的發(fā)生Th2型細(xì)胞因子：抑制Thl型細(xì)胞因子介導(dǎo)的免疫應(yīng)答正常妊娠：母體免疫系統(tǒng)主要的細(xì)胞因子是Th2型細(xì)胞因子，從Thl向Th2方向轉(zhuǎn)化第20頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二胚胎免疫排斥途徑NK介導(dǎo)NK活性增強(qiáng)NK LAKTh1:TNF-IL-2 第21頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二胚胎保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)Th1Th2蛻膜NK活性不對(duì)稱ABs保護(hù)性免疫調(diào)節(jié)流產(chǎn) 妊娠 IL-4 IL-10 TGF-2 IL-2 g-IFN TNF-a第22頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二妊娠期淋巴細(xì)胞表面上的P-受體Szekeres-

11、Barth J. Int Immunopharm 2001; 1:1037.V1CD56+激活V1CD56+PR+P PP PPIBF+(34 kDa蛋白質(zhì))滋養(yǎng)層第23頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二PIBF胚胎存活的關(guān)鍵PIBF（progesterone-induced blocking factor ）胎兒-母體界面蛻膜細(xì)胞、PBMC合成孕激素與孕激素受體結(jié)合激活后產(chǎn)生1989年匈牙利的學(xué)者Julia 首次報(bào)道13q22.1，編碼蛋白34 kDa第24頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二PIBFMiko，J Reprod Immunol.

12、2011;90(1):50-7. Progesterone-induced blocking factor (PIBF) and trophoblast invasiveness. normal firsttrimesterpregnancyVillous trophoblast (50)第25頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二地屈孕酮的PIBF誘導(dǎo)作用PIBF 陽(yáng)性細(xì)胞 (%)Szekeres-Barth J. Gynecological Endocrinology 2001; 15 (S5): 43.地屈孕酮濃度 g/ml01020304050601.5361225

13、501000第26頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二PIBF增加表明妊娠成功Polgr et al 2004分娩妊娠周數(shù)妊娠終止、先兆早產(chǎn)正常妊娠第27頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二連接內(nèi)分泌與免疫系統(tǒng)的橋梁Szekeres-Bartho & Wegmann 1996; Szekeres-Bartho 2002第28頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二胎盤(pán)機(jī)能不全血管阻力增加血流減緩：高度提示妊娠結(jié)局不良，如胎兒生長(zhǎng)受限（IUGR）胎兒-胎盤(pán)單位低血流量直接作用使妊娠面臨風(fēng)險(xiǎn)Amato NA et al. Minerva

14、 Ginecol. 2007;59(4):357-67第29頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二妊娠期的一氧化氮(NO)NO 是一種“內(nèi)皮來(lái)源的舒張因子” (EDRF)作用：內(nèi)源性的平滑肌舒張因子，在妊娠的生理性適應(yīng)中發(fā)揮重要作用NO維持胎兒-胎盤(pán)低血管阻力狀態(tài)Mamamtavrishvili I et al. International J Gyn & Obs 2000;70(2):105-105(1)血管一氧化氮分子第30頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二NO的研究胎盤(pán)屏障的構(gòu)成基礎(chǔ)：胎盤(pán)通過(guò)NO介導(dǎo)免疫應(yīng)答、阻止病原體入侵，維持胎盤(pán)保護(hù)性屏障

15、作用通過(guò)免疫調(diào)節(jié)在妊娠免疫耐受中發(fā)揮重要作用：NO通過(guò)cGMP使T細(xì)胞封閉于G0/G1期，不能對(duì)IL-2R產(chǎn)生應(yīng)答NO通過(guò)調(diào)節(jié)TH1/TH2免疫平衡維持妊娠耐受： TH1型細(xì)胞免疫下降第31頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二DHD:NO合成的增強(qiáng)劑DHD 增加人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞NO合成Simoncini T et al. Fertil & Steril 2006;86(3):1235-42濃度依賴時(shí)間依賴第32頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二地屈孕酮與應(yīng)激誘導(dǎo)的流產(chǎn)模型評(píng)價(jià)達(dá)芙通對(duì)聲波應(yīng)激暴露下小鼠胚胎吸收率的影響Arck P. 22nd Ann

16、ual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.妊娠13天 出血點(diǎn)為被吸收的胚胎第33頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二地屈孕酮與應(yīng)激誘導(dǎo)的流產(chǎn)模型Arck P. 22nd Annual Meeting of the American Society of Reproductive Immunology, 2002.吸收 (%)12.544.125.418.75.801020304050對(duì)照組應(yīng)激組應(yīng)激組15 mg/kg 達(dá)芙通應(yīng)激組50 mg/kg 達(dá)芙通應(yīng)激組200 mg/kg

17、 達(dá)芙通* p 0,05*第34頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二地屈孕酮與標(biāo)準(zhǔn)治療降低反復(fù)流產(chǎn)的療效的RCT研究流產(chǎn)率 (%)14.616.7200510152025達(dá)芙通組 (7/48)hCG組(6/36)對(duì)照組(6/30)* p0.05El-Zibdeh MY. Fertility Sterility 1998;70 (1S):77-78.第35頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二地屈孕酮與標(biāo)準(zhǔn)治療對(duì)先兆流產(chǎn)的療效的RCT研究對(duì)照組 (15/60)流產(chǎn)率 (%)17.425051015202530達(dá)芙通組 (15/86)* p0.05El-Z

18、ibdeh MY, presented in Hong Kong 2001.第36頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二抗凝治療母胎界面微血栓形成是胚胎損毀的最終原因APA（）方法阿司匹林肝素第37頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二抗凝治療方法肝素25mg100mg/日或低分子肝素5000iu皮下注射，每日2次治療3個(gè)月，孕后持續(xù)用藥至危險(xiǎn)期之后或孕3個(gè)月，使用肝素時(shí)需監(jiān)測(cè)凝血指標(biāo)安全性阿司匹林100mg/日以下的劑量對(duì)胎兒無(wú)致畸作用不會(huì)造成出血傾向第38頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二免疫抑制劑潑尼松國(guó)內(nèi)常用劑量：2.5m

19、g10mg/日國(guó)外常用劑量：20mg30mg /日療程孕前3個(gè)月或確定妊娠開(kāi)始過(guò)危險(xiǎn)期或孕3個(gè)月停，亦有整個(gè)孕期連續(xù)使用療效尚不能確定第39頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二3項(xiàng)RCT研究和2項(xiàng)隊(duì)列研究，關(guān)于免疫治療與對(duì)照組的比較 特別針對(duì)IVF后流產(chǎn)的患者參加者共373名 靜脈內(nèi)滴注免疫球蛋白的患者與未治療對(duì)照組相比活產(chǎn)率明顯提高Clark, DA. J Assist Reprod Genet , 2006免疫治療的系統(tǒng)分析第40頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二各研究間差異大免疫治療制劑不同治療時(shí)間不同（受孕前、受孕后、受孕前后）劑量不同患者的免疫異常類型不同有些對(duì)照組接受附加治療，如肝素和阿司匹林，還有些對(duì)照組無(wú)任何治療國(guó)內(nèi)研究的妊娠成功率普遍高于國(guó)外研究研究組中多無(wú)絨毛染色體檢查大多采用聯(lián)合治療免疫治療相關(guān)研究的問(wèn)題因此，免疫治療的確切方法和效果尚不明確第41頁(yè)，共47頁(yè)，2022年，5月20日，18點(diǎn)16分，星期二不明原因RPL的聯(lián)合治療阿司匹林75100mg/日潑