利伐沙班Rocket-AF研究介紹

1、利伐沙班Rocket-AF研究介紹利伐沙班Rocket-AF研究介紹AF 是一種高發(fā)疾病16抗凝劑與房顫風險因素 (ATRIA) 研究 美國的患病率估計在1左右1在美國，大約有230萬房顫患者，在歐洲為450萬1,7 在中國， AF患病率在男性中為 1.4% ，在女性中為 0.7 % 8，總共約800萬人1. Go et al. JAMA 2001; 2. Heeringa et al. Eur Heart J 2006; 3. Frost et al. Int J Cardiol 2005; 4. DeWilde et al. Heart 2006; 5. Miyasaka et al. C

2、irculation 2006; 6. Zhou & Hou. J Epidemiol 2008; 7. Fuster et al. Circulation 2006, 8: Chien et al Int J Cardiol 2008AF的患病率AF 是一種高發(fā)疾病161. Go et al. JAMA疾病風險率(與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3.4冠心病2.4Wolf et al. 1991房顫是卒中強烈的獨立危險因素疾病風險率(與無疾病個體相比)房顫4.8心衰4.3高血壓3相對危險度下降 95% CIAFASAK ISPAFBAATAF*CAFASPINAFEAFTAll

3、trials N=6與安慰劑相比，華法林使卒中相對危險下降62%10050050100華法林差于安慰劑華法林好于安慰劑1. Hart et al. Ann Intern Med 1999.*對照組的患者允許使用安慰劑62% (4872%) 相對危險度下降 95% CIAFASAK ISPAFBAESC 2010指南推薦重大危險因素:既往腦卒中, TIA 或系統(tǒng)性栓塞史年齡 75 歲臨床相關(guān)非危大風險因素:心衰或中重度LV收縮功能障礙 (如 LV EF 75 歲)年齡和性別對利伐沙班PK/PD無顯著影響對藥物暴露或最大血漿時間(小時)體重 70 - 80 kg (n=12)體重 50 kg (n

4、=12) 體重 120 kg (n=12) 020406080100120140160180024681012141618202224利伐沙班血漿濃度 (g/l)體重對利伐沙班PK/PD無顯著影響對藥代動力學(PK)無相關(guān)影響對AUC無影響體重50 公斤的個體中，Cmax增加24%，但不認為具有臨床相關(guān)性PK和藥效學(PD)密切相關(guān)Data from Kubitza D, et al. J Clin Pharmacol. 2007;47:218-226.健康人群中使用利伐沙班 10mg 時間(小時)體重 70 - 80 kg (n=12)體重 利伐沙班具有穩(wěn)定的藥代動力學生物利用度高半衰期 7

5、11小時與常用的合并用藥(非甾體類抗炎藥、乙酰水楊酸、地高辛、阿托伐他汀)之間相互作用小不建議與CYP3A4和P-gp的強效抑制劑全身用藥時合用，包括吡咯-抗真菌劑(例如酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和泊沙康唑)HIV蛋白酶抑制劑氟康唑?qū)τ诶ド嘲嘌帩舛鹊挠绊戄^小，可以謹慎地合并用藥雙通道消除:1/3 以原型從腎臟消除2/3 通過肝臟代謝成無活性的產(chǎn)物多次給藥之后無明顯蓄積 無主要或活性的循環(huán)代謝物無需監(jiān)測凝血功能，調(diào)整劑量Kubitza et al., Eur J Clin Pharmacol 2005; Clin Pharmacol Ther 2005; Blood 2006; Weinz

6、et al., ISSX 2004利伐沙班具有穩(wěn)定的藥代動力學生物利用度高Kubitza et利伐沙班在特殊人群中的使用腎功能不全患者：輕度腎功能不全(肌酐清除率5080mL/min)的患者無需劑量調(diào)整中重度腎功能不全(肌酐清除率1549mL/min)的患者需謹慎用藥腎功能衰竭的患者(肌酐清除率15mL/min)不推薦使用利伐沙班肝功能不全患者：輕度肝損傷(ChildPugh A)的肝硬化患者無需劑量調(diào)整利伐沙班禁用于中重度肝損傷(ChildPugh B&C)的肝硬化患者利伐沙班禁用于伴有凝血異常和臨床相關(guān)出血風險的肝病患者利伐沙班在特殊人群中的使用腎功能不全患者：利伐沙班藥物過量的處理方法如

7、果發(fā)生利伐沙班用藥過量，可考慮使用活性炭來減少吸收如果發(fā)生出血，對出血的處理采取以下步驟：推遲下次利伐沙班的給藥時間或適時終止治療。利伐沙班的平均終末半衰期為711小時適當?shù)膶ΠY治療，例如:機械性地壓迫、外科手術(shù)、補液血液動力學的支持，輸注血制品或成分輸血如上述措施無法控制危及生命的出血，可以考慮給予凝血酶原復合物(PCC)或重組因子a。但此建議尚缺乏大規(guī)模臨床數(shù)據(jù)支持利伐沙班藥物過量的處理方法如果發(fā)生利伐沙班用藥過量，可考慮使 Rocket AF研究 Rocket AF研究入選病例45 個國家, 1178 家中心, 14,264例患者加拿大: 750美國: 1,932墨西哥: 168芬蘭:

8、16立陶宛: 245丹麥: 123匈牙利: 237荷蘭: 161烏克蘭: 1,011保加利亞: 678瑞典: 28挪威: 49羅馬尼亞: 783U.K.: 159比利時: 96瑞士: 7法國: 71西班牙: 250德國: 530奧地利: 32意大利: 139希臘: 29土耳其: 101以色列: 189波蘭: 528捷克: 598巴拿馬: 0智利: 287秘魯: 84哥倫比亞: 268巴西: 483委內(nèi)瑞拉: 20阿根廷: 569南非: 247俄羅斯: 1,292中國: 496印度: 269韓國: 204臺灣: 159香港: 73泰國: 87菲律賓: 368馬來西亞: 51新加坡: 44A澳大利

9、亞: 242新西蘭: 116入選病例45 個國家, 1178 家中心, 14,264例研究背景全球范圍內(nèi)每年約有1500 萬人罹患卒中，15%20%的卒中歸因于房顫。房顫可使卒中風險增加5 倍，且房顫患者發(fā)生卒中的致死、致殘率更高預防房顫患者發(fā)生卒中的最重要的方法是抗凝治療，而目前臨床上可以長期使用的口服抗凝藥物只有華法林一種華法林存在諸多問題：治療窗窄，療效不可預測，需要監(jiān)測，出血發(fā)生率高，與許多藥物、食物之間存在相互作用；嚴重阻礙了其在臨床上的應用需要有療效和安全性都明確的新型口服抗凝藥物研究背景全球范圍內(nèi)每年約有1500 萬人罹患卒中，15%2研究目的比較利伐沙班與劑量調(diào)整良好的華法林相

10、比，用于房顫患者預防卒中發(fā)生的療效和安全性研究方法隨機雙盲，雙模擬試驗利伐沙班組：20 mg，OD，肌酐清除率30-49 ml/min者15mg華法林組：INR 目標值 2.5 (2.0-3.0 )隨訪周期依據(jù)標準治療指南，每月進行監(jiān)測研究設計研究目的研究設計主要療效終點: 腦卒中或非中樞神經(jīng)性全身栓塞的發(fā)生率主要安全性終點: 大出血或臨床相關(guān)非大出血事件 大出血事件定義為如下相關(guān)的明顯出血：血紅蛋白下降2 g/dl ，或輸入壓縮紅細胞或全血2個單位，或關(guān)鍵器官出血：顱內(nèi)出血，脊柱內(nèi)出血，眼內(nèi)出血，心包內(nèi)出血，關(guān)節(jié)腔內(nèi)出血，筋膜間隙綜合征的肌內(nèi)出血，腹膜后出血，或 死亡次要療效終點全因死亡率心

11、血管死亡率心梗發(fā)生率研究終點主要療效終點: 腦卒中或非中樞神經(jīng)性全身栓塞的發(fā)生率研究終點入選標準年齡18歲持續(xù)性房顫或有2次以上陣發(fā)性房顫記錄(其中1次需在入組前30天內(nèi)發(fā)生，有心電圖記錄)有卒中危險因素腦卒中, TIA 或系統(tǒng)性栓塞病史 或最少2項以下危險因素 CHF 高血壓 年齡75 歲 糖尿病入選標準年齡18歲受試者流程7,1337,131意向性治療 (ITT)分析人群所有患者隨機分組 N=142647,0467,008符合方案分析人群對方案無重大違背的 ITT人群 N=14,0547,1257,111安全性分析人群所有接受過至少一次研究藥物治療的ITT 患者N=14,236利伐沙班組華

12、法林組由于有違Good Clinical Practice，療效分析未包括第042012研究中心的數(shù)據(jù)；主要療效終點評估： ITT n=14,171 ; 安全性分析人群的安全性報告包括了該中心的數(shù)據(jù)-8-20-79-103受試者流程7,1337,131意向性治療 (ITT)分析人群臨床觀察期 描述治療期首次用藥至末次用藥2天內(nèi)的所有事件中心結(jié)束通知從隨機分組到中心結(jié)束通知期間發(fā)生的所有事件 (中心結(jié)束通知：即預期達到預設的事件發(fā)生數(shù)的時間點，該中心被通知安排臨床試驗結(jié)束相關(guān)事宜) 包括中心結(jié)束通知之前治療期內(nèi)及治療期外發(fā)生的所有事件臨床觀察期臨床觀察期 描述治療期首次用藥至末次用藥2天內(nèi)的所有

13、事件中心預先設定的監(jiān)測程序 SAP治療期間治療期內(nèi)及治療期外 主要終點腦卒中及栓塞主要終點腦卒中及栓塞腦卒中, 栓塞及 血管性死亡腦卒中, 栓塞, MI, 血管性死亡全因死亡全因死亡符合方案分析人群安全性分析人群ITT終點觀察期人群注: 治療期是指首次服用雙盲藥物至末次使用雙盲藥物后2天內(nèi)這段時間非劣效性優(yōu)效性預先設定的監(jiān)測程序 SAP治療期間治療期內(nèi)及治療期外 主要終研究情況利伐沙班組華法林組ITT, n失去隨訪, n提前中斷, n (%) 撤回知情同意書, n平均 (25th, 75th) 治療時間 (天)平均 (25th, 75th) 隨訪時間 (天)7131181693 (23.9%)

14、626589 (396, 805)706 (522, 884)7133181589 (22.4%)620593 (404, 810)708 (518, 886)研究情況利伐沙班組華法林組ITT, n71317133利伐沙班組 (N=7081)華法林組(N=7090)年齡 (歲)73 (65, 78)73 (65, 78)女性 (%)4040種族 (%) 白人 黑人 亞洲人8311383113地區(qū) (%) 北美 拉丁美洲 亞太地區(qū) 中歐國家 西歐國家19131538151913153815肌酐清除率(ml/分鐘) (%) 30 - 80214732214831數(shù)值均為均數(shù) (IQR)基于意向性治

15、療人群 人口統(tǒng)計學的基線特征利伐沙班組 (N=7081)華法林組年齡 (歲)73 (65利伐沙班組 (N=7081)華法林組 (N=7090)CHADS2 評分 (均值) 2 (%) 3 (%) 4 (%) 5 (%) 6 (%)3.481343291323.46134428122既往用過 VKA (%)6263充血性心力衰竭 (%)6362高血壓 (%)9091糖尿病 (%)4039既往有腦卒中/TIA/栓塞史 (%)5555既往心梗病史 (%)1718基于意向性治療人群ITT人口統(tǒng)計學基線特征利伐沙班組 (N=7081)華法林組 (N=7090)CHA32ROCKET AF 主要療效終點I

16、TT 利伐沙班華法林累積的事件發(fā)生率(%)0123456自隨機分組以來的天數(shù)1204802403606008407200ITT人群HR=0.88(0.75, 1.03)p0.001(非劣效性)p=0.12(優(yōu)效性)處于風險的受試者數(shù)利伐沙班 7,0816,8796,6836,4705,2644,1052,9511,785華法林 7,0906,8716,6566,4405,2254,0872,9441,783卒中或全身性栓塞Patel MR et al, 2011.34ROCKET AF 主要療效終點ITT 利伐沙班華法33ROCKET AF 完成治療和停止治療的主要終點自隨機分組以來的天數(shù)84

17、0處于風險的受試者數(shù)利伐沙班7,0816,3095,8745,543 4,394 3,354 2,372 1,3922,0881,270986775543364211101華法林.7,0906,3975,9765,602 4,432 3,401 2,408 1,4071,9621,19388068147032619696ITT人群; 完成治療和停止治療 ITT人群 : 事后分析在盲態(tài)治療期間的事件(完成治療)利伐沙班華法林累積事件發(fā)生率(%)01234567012048024036060072089108Cumulative event rate(%)012345670120480240360

18、6007208409自停止治療以來的天數(shù)10從前用華法林治療從前用利伐沙班治療提前終止后的事件(停止治療)HR=0.79(0.660.96)p=0.02(優(yōu)效性)Patel MR et al, 2011.HR=1.10(0.791.52)p=0.58(優(yōu)效性)35ROCKET AF 完成治療和停止治療的主要終點自隨機ROCKET AF 主要療效終點利伐沙班組n/N (每年%)華法林組 n/N (每年%)危害比(95% CI)p-值非劣效性優(yōu)效性符合方案人群，完成治療者188/6,958(1.7)241/7,004(2.2)0.79(0.66,0.96)0.001安全性人群，完成治療者189/7

19、,061(1.7)243/7,082(2.2)0.79(0.65,0.95)0.02ITT269/7,081(2.1)306/7,090(2.4)0.88(0.75,1.03)0.0010.12 ITT完成治療188(1.7)240(2.2)0.79(0.66,0.96)0.02 ITT停止治療81(4.7)66(4.3)1.10(0.79,1.52)0.58主要有效性終點: 卒中或全身性栓塞完成治療和停止治療的ITT：事后分析Patel MR et al, 2011.ROCKET AF 主要療效終點利伐沙班組n/N (每關(guān)鍵的次要療效終點利伐沙班組事件發(fā)生率(%)華法林組事件發(fā)生率(%)HR

20、 (95% CI)P-value血管性死亡, 腦卒中, 栓塞3.113.630.86 (0.74, 0.99)0.034腦卒中類型 出血性 缺血性 未知0.261.340.060.441.420.100.59 (0.37, 0.93)0.94 (0.75, 1.17)0.65 (0.25, 1.67)0.0240.5810.366非CNS栓塞0.040.190.23 (0.09, 0.61)0.003心梗0.911.120.81 (0.63, 1.06)0.121全因死亡 血管相關(guān) 非血管相關(guān) 未知原因1.871.530.190.152.211.710.300.200.85 (0.70, 1.

21、02)0.89 (0.73, 1.10)0.63 (0.36, 1.08)0.75 (0.40, 1.41)0.0730.2890.0940.370事件發(fā)生率為每100患者每年基于治療人群的安全性關(guān)鍵的次要療效終點利伐沙班組華法林組HR (95% CI)P在治療范圍的時間 (TTR)INR數(shù)據(jù)INR 范圍華法林中位數(shù) (25th, 75th)1.52.7 (0.0 9.0)1.5 to 1.87.9 (3.5 14.0)1.8 to 3.0 to 3.24.0 (1.9 6.5)3.2 to 5.07.9 (3.3 13.8)5.00.0 (0.0 0.5)基于 Rosendaal 分析方法，

22、包括所有INR數(shù)值 基于安全性分析人群 在治療范圍的時間 (TTR)INR數(shù)據(jù)華法林2 g/dL 輸血 ( 2 單位) 重要器官出血 出血導致死亡3.602.771.650.820.243.452.261.321.180.481.04 (0.90, 1.20)1.22 (1.03, 1.44)1.25 (1.01, 1.55)0.69 (0.53, 0.91)0.50 (0.31, 0.79)0.5760.0190.0440.0070.003顱內(nèi)出血 55 (0.49)84 (0.74)0.67 (0.47, 0.94)0.019 腦實質(zhì)37 (0.33)56 (0.49)0.67 (0.44, 1.02)0.060 腦室內(nèi)2 (0.02)4 (0.04) 硬膜下14 (0.13)27 (0.27)0.53 (0.28, 1.00)0.051 蛛網(wǎng)膜下腔4 (0.04)1 (0.01) 事件發(fā)生率為每100病例每年基于治療人群的安全性主要安全性終點利伐沙班組華法林組事件發(fā)生率 或N (率)事件發(fā)生率 或 N不良事件及肝酶監(jiān)測數(shù)據(jù)數(shù)值為 N (%)基于安全性分析人群利伐沙班組 (%) N=7111華法林組(%) N=7125所有不良事件所有嚴重不良事件導致研究藥物中斷的不良事件82.