PCT在細(xì)菌感染診

1、2022/9/21 PCT在細(xì)菌感染診斷中的價值 重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院感染病科重慶市肝病治療研究中心 周 智 感染診斷現(xiàn)狀WHO(2008,2011)的統(tǒng)計數(shù)據(jù)提示：感染是造成人類死亡最重要的因素約占全球每年總體死亡率的25.5%(大約1500 萬人）每年全球死亡人數(shù)(單位: 百萬)Anthony S. Fauci, M.D., et al. N Engl J Med 2012; 366:454-461其中呼吸道感染則是導(dǎo)致患者死亡最主要的感染性疾病每年約造成430萬人死亡感染診斷現(xiàn)狀：臨床診斷方法臨床癥狀和體征：缺乏特異性輔助檢查血常規(guī)白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞：嚴(yán)重感染時，由于骨髓抑制，白細(xì)胞

2、反而不升高，不能客觀的反應(yīng)感染的真實(shí)情況胸部影像胸片：敏感性和特異性較差，可能漏診31%的疑似病例胸部CT：敏感性和特異性優(yōu)于胸片，但不適用于危重患者，且不便隨訪微生物學(xué)檢查“金標(biāo)準(zhǔn)” ，耗時長，且到達(dá)急診室的CAP患者中多達(dá)30%已接受了抗感染治療，影響病原體檢出率葉楓, 吳璐璐. CROTC通訊. 2012年第四期第5頁 感染診斷現(xiàn)狀： 尋求理想的輔助診斷方法很有意義！“理想”的生物標(biāo)記物早期感染早期發(fā)生顯著變化不受非感染因素影響，有助于早期診斷鑒別可區(qū)分病原體類型指導(dǎo)可指導(dǎo)抗菌藥物的使用評估有助于評估感染嚴(yán)重程度和預(yù)后炎癥和膿毒血癥的生物標(biāo)志物IL-6/PCT/CRP為主要的標(biāo)志物 IL

3、-6 降鈣素原（PCT） C反應(yīng)蛋白（CRP） 白細(xì)胞計數(shù) 內(nèi)毒素 人白細(xì)胞DR抗原（HLA-DR）IL-6,PCT,CRP在膿毒癥發(fā)病過程中的釋放膿毒癥診斷的生物標(biāo)志物PCT和IL-6推薦級別最高Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.2022/9/21（一）降鈣素原的生物學(xué)特點(diǎn)血清降鈣素(CT)的前肽物質(zhì)分子量：14.5 kDa由116個氨基酸組成的糖蛋白質(zhì)無激素活性11號染色體上的單拷貝基因轉(zhuǎn)錄甲狀腺濾泡細(xì)胞降鈣素原前體內(nèi)源多肽酶降鈣素原 PCT

4、分解細(xì)胞內(nèi)特殊蛋白酶降鈣素正常情況下2022/9/21PCTMller B. et al., JCEM 2001CT 降鈣素在細(xì)菌感染/膿毒血癥狀態(tài)下PCT在各個組織、器官大量形成并釋放進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)正常情況下膿毒血癥及 促炎癥細(xì)胞因子PCT的生物學(xué)特點(diǎn)快速：感染開始后3小時即可測得，6-12小時后達(dá)到峰值峰值最高可達(dá)1000 ng/ml半衰期: 接近24 hrs幾乎不受腎功能狀態(tài)影響正常情況下，是降鈣素的前體健康人血液中濃度非常低， 0.05ng/ml。當(dāng)細(xì)菌感染時，PCT可生成并釋放入血液循環(huán)2022/9/21在一次內(nèi)毒素刺激的人體試驗(yàn)中不同的標(biāo)志物的動力學(xué)變化Reinhart K, e

5、t al. Crit Care Clin 2006;22;503-519快速、高特異性的增長 在膿毒癥情況下，3-6小時即可檢測到其水平的增長快速衰減 半衰期約20-24 小時 ，可以快速反映治療效果在疾病監(jiān)測方面，PCT有著自然的優(yōu)勢!2022/9/21PCT與其他炎癥反應(yīng)因子PCTIL-6CRPPCT比傳統(tǒng)的CRP、IL-6等炎性指標(biāo)，有著更好的ROC曲線下分析，體現(xiàn)出更具優(yōu)勢的診斷靈敏度和特異性Mller et al., CCM 2000lactatesMuller et al.,Circulation 2004在感染性心內(nèi)膜炎的早期診斷上，PCT體現(xiàn)出比CRP更好的診斷靈敏度和特異性1

6、-2022/9/21PCT濃度會隨著細(xì)菌感染情況升高而病毒感染卻受到產(chǎn)生的-干擾素抑制2022/9/21（二）細(xì)菌感染/膿毒癥的鑒別診斷P0.001PCTP= 0.029CRPP= 0.510WBCMean area AUC in previous studies of 0.78 (95% CI 073083)PCT比CRP、WBC體現(xiàn)出更好的診斷準(zhǔn)確性2022/9/21Gendrel et al - Clinical Infectious Diseases - 1997PCT區(qū)分細(xì)菌性腦膜炎和病毒性腦膜炎PCT levels 0.5 ng/ml indicate viral meningit

7、is與CRP相比，PCT有著更好的濃度落差2022/9/21手術(shù)后的頭號對手：感染細(xì)菌性感染？細(xì)菌污染？手術(shù)后常見的發(fā)熱，是機(jī)體本能的應(yīng)急反應(yīng)？還是真正由細(xì)菌感染引起的發(fā)熱？臨床醫(yī)生的準(zhǔn)確決策 是否啟用抗生素？在鑒別外科術(shù)后感染中的應(yīng)用2022/9/211、72小時以內(nèi)，PCT血清濃度會明顯上升2、72小時以后、無細(xì)菌性感染，PCT急劇下 降3、如果患者在以后仍出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱等感染 癥狀，建議每隔12天可進(jìn)行PCT監(jiān)測。外科術(shù)后、大面積創(chuàng)傷、燒傷等患者血清PCT濃度變化2022/9/21 Anesthesiology, V 107, No 2, Aug 2007 Mohamed Adel Je

8、bali, M.D.,* Pierre Hausfater, M.D.,?Zoubeir Abbes, M.D.,* Zied Aouni, Pharm.D., Bruno Riou,M.D., Ph.D., Mustapha Ferjani, MAnesthesiology 2007; 107:2328評估PCT診斷心臟外科術(shù)后感染的準(zhǔn)確性2022/9/21感染組對照組PCTWBCCRP2022/9/21Kim KE, . Korean J Lab Med. 2010 Apr;30(2):153-9 非感染、導(dǎo)管相關(guān)性菌血癥、膿毒癥、重癥膿毒癥和膿毒癥休克PCTCRP各組PCT水平有顯著差別

9、（P30或40，或者更高，臨床在經(jīng)驗(yàn)性選用抗生素時應(yīng)偏重考慮陰性菌感染。 2022/9/21PCT與真菌感染念珠菌 念珠菌相關(guān)的膿毒癥在大多數(shù)情況下，PCT始終在0.05-2之間起伏曲霉菌 PCT 會延遲上升 大多數(shù)情況下,PCT濃度前期在0.05-2間起伏，然后會有非常明顯的升高，濃度甚至可達(dá)幾十菌血癥念珠菌血癥 單單一次PCT檢測不容易鑒別細(xì)菌感染與真菌感染 連續(xù)監(jiān)測PCT濃度變化，更容易看出真菌感染時的變化規(guī)律2022/9/21念珠菌引起的膿毒癥PCT水平顯著低于菌血癥逆向思維：對免疫功能低下的患者，如果PCT長期在灰色濃度間起伏、血培養(yǎng)陰性、但又存在炎性癥狀，可考慮真菌感染可能性較大

10、Martini A,etc. 2010 Jun;60(6):425-30. Epub 2010 Mar 10 外科念珠菌感染膿毒癥 vs 細(xì)菌感染膿毒癥2022/9/21PCT的ROC曲線面積（0.97）顯著大于CRP（0.80）PCT臨界值2ng/ml區(qū)別念珠菌性膿毒癥和菌血癥的敏感性92%，特異性93%CRP最佳臨界值為100mg/L,敏感性82%，特異性53%結(jié)合PCT和CRP在診斷念珠菌性膿毒癥時并沒有增加敏感性和特異性Martini A,etc. 2010 Jun;60(6):425-30. Epub 2010 Mar 10 診斷念珠菌時PCT和CRP反映 敏感性和特異性的ROC曲線

11、2022/9/21非典型病原體感染中的PCT水平病因降鈣素原臨界點(diǎn) (ng/mL)評論參考文獻(xiàn)侵襲性真菌感染 0.5 后期增加，在第1-3天, 敏感性僅為 53%, 高峰期敏感性90%, 念珠菌血癥較不顯著;曲霉菌的峰值延后Supp Care Can. 2005;13(5):343-6軍團(tuán)菌0.5 ( 平均 13.5)敏感性86.7% Clin Microbiol Infect. 2009肺結(jié)核2 (平均 4.16)敏感性30% 特異性82%, 建議在HIV患者中使用Int J Tuberc Lung Dis.2006支原體0.5 (平均 0.2-0.96 )敏感性20%, 反應(yīng)嚴(yán)重程度韓曉華

12、中國當(dāng)代兒科雜志 20072022/9/21（三）細(xì)菌感染/膿毒癥嚴(yán)重程度判斷及預(yù)后判斷2022/9/21Report of the 5th Toronto Sepsis Roundtable, Toronto, Ontario, Canada, October 25, 26, 2000.對膿毒血癥的診斷、預(yù)后及治療監(jiān)測診斷預(yù)后監(jiān)測無論是對膿毒癥的診斷、預(yù)后評估及治療監(jiān)測PCT都體現(xiàn)出最優(yōu)異的性能2022/9/21F.M. Brunkhorst, 16th Critical Care Symposium Istanbul, 28th Aptil 20072008, PCT的臨床效用也被寫進(jìn)瑞典

13、關(guān)于膿毒血癥的 診斷指南Surviving SepsisCampaign guideline Update 2008:PCT .often useful“Reimbursements in several marketsCrit Care Med. 2008 Jan;36(1):296-327 德國關(guān)于膿毒血癥的診斷指南(2007更新)臨床證據(jù)證實(shí)：提高細(xì)菌感染/膿毒血癥的診斷質(zhì)量2022/9/21細(xì)菌感染嚴(yán)重程度判斷 在感染疾病嚴(yán)重程度的發(fā)展過程中，PCT隨著嚴(yán)重程度的不同（局部感染、膿毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥、膿毒性休克），呈現(xiàn)由低到高的濃度變化PCT血中濃度與病程發(fā)展呈正相關(guān)對于感染程度及器

14、官機(jī)能障礙的嚴(yán)重性進(jìn)行準(zhǔn)確的判斷2022/9/21細(xì)菌感染/膿毒血癥患者治療效果及預(yù)后監(jiān)測(n=109)F. Stber, University Bonn, Lecture at ISICEM, Brussels 2001通過PCT不斷在體內(nèi)衰減，反映出抗生素治療策略的成功隨著患者對抗生素治療的響應(yīng)，引起了PCT血中濃度水平的典型變化過程2022/9/21用于膿毒癥中的嚴(yán)重程度及預(yù)后評估（ICU)*德國重癥學(xué)會膿毒癥診斷指導(dǎo)方針PCT 2 ng/ml 表明膿毒癥或者非常有可能升級為敗血性休克 PCT參考范圍（ng/mL） 全身性細(xì)菌感染 升級到重度膿毒癥和/或敗血性休克 臨床評估 不可能 低風(fēng)

15、險 確定低PCT值6-24小時后可能 較有可能 非常有可能 中度風(fēng)險 高風(fēng)險 非常高的風(fēng)險 在6-24小時后監(jiān)測PCT，然后是每日監(jiān)測在6-24小時后監(jiān)測PCT，然后是每日監(jiān)測每日監(jiān)測PCT2022/9/21下呼吸道感染、門急診、普通病房中PCT的使用0.1PCT參考范圍（ng/mL） 細(xì)菌病因?qū)W的解釋 抗生素治療的推薦意見 臨床評估 非常不可能 強(qiáng)烈反對 6-24小時后監(jiān)控PCT 不可能 反對 6-24小時后監(jiān)控PCT可能 推薦考慮PCT過程 非常有可能 強(qiáng)烈推薦考慮PCT過程 2022/9/21腹膜炎患者，差的預(yù)后效果持續(xù)升高的PCT水平，提示比較差的預(yù)后（程度加重，死亡）連續(xù)的監(jiān)測PCT

16、血中濃度 可以更好的評估患者的預(yù)后2022/9/21 嚴(yán)重外傷導(dǎo)致膿毒血癥患者，生存者PCT呈快速下降趨勢，預(yù)示著成功的治療效果（感染控制、存活）連續(xù)的監(jiān)測PCT血中濃度 可以更好的評估患者的預(yù)后2022/9/21PCT預(yù)測患者死亡風(fēng)險死亡患者存活患者2022/9/21（四）PCT在管理使用抗生素中的應(yīng)用2022/9/21在ICU，利用PCT減少患者抗生素的使用（PRORATA trial）：一個多中心隨機(jī)對照試驗(yàn) Published online January 23, 2010 DOI:10.1016/S0140-6736(09)61879-1背景：在重癥監(jiān)護(hù)室（ICU）治療中縮短抗生素療

17、程可能會造成具有多重抗藥性細(xì)菌的出現(xiàn)。我們旨在建立一個有效的基于生物標(biāo)記物降鈣素的運(yùn)算法則以降低抗生素用量。2022/9/21 5所大學(xué)附屬醫(yī)院的7個（5個內(nèi)科，2個外科）重癥監(jiān)護(hù)室 1所綜合醫(yī)院的內(nèi)外科重癥監(jiān)護(hù)室 共計630名的疑似細(xì)菌感染的患者。2022/9/212022/9/21 本研究的結(jié)果表明，對于疑似感染的患者，無論是在轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)室時還是在住院期間，降鈣素指導(dǎo)的抗生素治療顯著地降低了抗生素用量并且在療效上非劣于標(biāo)準(zhǔn)療法。 對于降鈣素組的患者，在研究開始的第28天后，降鈣素組中的患者不使用抗生素的平均天數(shù)的絕對差值為2.7天，與使用抗生素組相比相對減少了23%第1-28天接受抗生素

18、治療的患者對比2022/9/21Lancet 2004; 363, 600-607 懷疑下呼吸道感染（LRTI）的病人使用PCT進(jìn)行早期的診斷以及指導(dǎo)臨床抗生素的使用研究背景：在西方國家，下呼吸道感染(LRTI)是應(yīng)用抗生素最常見的指征目前臨床癥狀、體征以及常用的實(shí)驗(yàn)室檢查，均無法分辨LRTI的病原體(細(xì)菌?病毒?) ，因此約75%的患者接受抗生素的治療，盡管有時候是病毒感染針對細(xì)菌感染，PCT是一個敏感性較高的生物學(xué)指標(biāo)，它在一定程度上可以協(xié)助臨床內(nèi)科醫(yī)師管理抗生素的使用2022/9/21研究病例組成總共243例懷疑LRTI的患者隨機(jī)分組標(biāo)準(zhǔn)組119例采用臨床經(jīng)驗(yàn)性方法進(jìn)行診斷及治療PCT指

19、導(dǎo)組124例將PCT納入診斷及治療流程2022/9/21抗生素應(yīng)用原則對于臨床評價認(rèn)為需要抗生素治療但其PCT值較低（0.25ng/ml）的患者，建議不應(yīng)使用抗生素對于有極低PCT值（0.1ng/ml）的患者，應(yīng)強(qiáng)烈禁止抗生素治療6-24 小時後控制PCT水準(zhǔn)可以考慮抗生素:-呼吸道或血液迴圈不穩(wěn)定-威脅生命的共存慢性病-需要轉(zhuǎn)入ICU-PCT 3, COPD GOLD 標(biāo)準(zhǔn)第四級以上-PCT IV 或者 CURB 2, COPD 和 GOLD III-局部感染 (膿腫， 積膿)-宿主防禦免疫不全 (例如：使用非皮質(zhì)激素類免疫抑制劑)-伴隨感染，需要使用抗生素?？紤]PCT過程如果已經(jīng)使用了抗生

20、素:-在第3, 5, 7天的時候重新測量PCT值；-使用上述相同的界點(diǎn)值停止抗生素；-如果一開始PCT水準(zhǔn)10 g/l，那麼當(dāng)PCT峰值下降80-90% 後停止抗生素；-如果PCT持續(xù)較高水準(zhǔn)，考慮治療失敗（例如抗性菌株，積膿癥，ARDS）-門診病人：根據(jù)上次PCT結(jié)果決定抗生素使用的時間 -0.25-0.5 g/l: 3 天 -0.5 - 1.0 g/l:5 天 -1.0 g/l:7 天2022/9/21兩組抗生素使用量比較抗生素的使用及成本減少50（8344）p = 0.03p = 0.003p 0.001p 0.001p = 0.0032022/9/21Outcome is the Sa

21、me死亡率、臨床預(yù)后、住院天數(shù)、住院期間預(yù)后相同Christ-Crain M et al, Lancet 042022/9/21Christ-Crain et al., Lancet 2004Cut-off PCT value = 60%。尤其在急性傳染性疾病流行期間90%.正常體溫 3637.4 低 熱 37.537.9 中度發(fā)熱 3838.9 高 熱 3941 超 高 熱 41 以上 疾病的嚴(yán)重程度與體溫高低不成正比！熱型 稽留熱:24h體溫波動1,敗血癥、類風(fēng) 濕、肝膿腫、粟粒性肺TB 間歇熱:瘧疾、間日瘧、三日瘧 波浪熱:黑熱病 不規(guī)則熱:白血病、淋巴瘤 雙峰熱: 24h內(nèi)體溫有兩次波

22、動，脊髓灰 質(zhì)炎、黑熱病 兒童時期的體溫改變不象成人一樣典型，且抗生素的過早應(yīng)用，糖皮質(zhì)激素的濫用，致多種疾病的熱型發(fā)生改變，但掌握特殊疾病的典型體溫曲線對疾病的鑒別診斷仍有意義！只有產(chǎn)熱散熱保持動態(tài)平衡,肌體才能維持正常體溫,小兒年齡愈小,體溫調(diào)節(jié)中樞發(fā)育愈不完善,體溫愈容易波動,可因多種因素致生理性體溫升高,如哭鬧、喂奶、衣被過厚、天氣炎熱。 發(fā)熱是機(jī)體本身抵抗病原微生 物侵襲, 適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境溫度變化, 保護(hù)機(jī)體的一種生理性防御反應(yīng). 發(fā)熱僅僅只是一個癥狀在兒科臨床中，同一癥狀可見于多種疾病，做好癥狀的鑒別診斷，尤其是識別一些急聚發(fā)生的危重癥狀，是關(guān)系到早期診斷和及時合理治療的關(guān)鍵。從不同

23、的病理生理考慮各年齡階段發(fā)生某一癥狀的原因，結(jié)合病史、體征、必要的實(shí)驗(yàn)室檢查，才能做出正確的診斷。 小兒發(fā)熱的特點(diǎn): 熱度高低與疾病輕重程度不一定 成正比 嬰幼兒對高熱有耐受力,年長兒 稍差 部分兒童(6月-6歲)高熱時可伴 驚厥病因1.感染性發(fā)熱最常見,由各種病原體感染引起，細(xì)菌、病毒、寄生蟲 、螺旋體 、立克次體。2.非感染性發(fā)熱：組織破壞或壞死、結(jié)締組織、變態(tài)反應(yīng)、大量失水失血、中樞神經(jīng)系統(tǒng)體溫調(diào)節(jié)失常、產(chǎn)熱多散熱少等。 病史: （詳細(xì)認(rèn)真的采集病史非常重要，兒童往往沒有主訴，家長代替，如何準(zhǔn)確快速搜集有價值的病史尤其是急性傳染病流行，） 一般情況年齡1-2天新生兒脫水熱 6個月小兒麻疹

24、少見、季節(jié)冬春流感 夏季腹瀉菌痢、流行病學(xué)、接觸史、預(yù)防接種史、發(fā)病急緩、熱型及熱程 。 伴隨癥狀呼吸道疾病(咳嗽、咳痰、胸痛);消化道疾病(嘔吐、腹瀉、腹痛)NS疾病(頭痛、嘔吐、驚 厥、意識障礙);泌尿系疾病(尿頻、尿急、尿痛、)體格檢查:一般情況+常見體征+特殊體征精神反應(yīng)、面色、神志、呼吸、生命體征化膿性扁桃體炎-扁桃體紅腫并有膿性分泌物；麻疹-科氏斑; 猩紅熱-雞皮樣皮疹;川崎病-指趾端脫皮等。輔助檢查: 一般檢查+特殊檢查 +確定性檢查 血尿糞三大常規(guī) 涂片染色,血沉，培養(yǎng),穿刺活檢 肥達(dá)氏、外斐氏反應(yīng), 冷凝集試驗(yàn), 病原體抗原抗體檢測, X線,超聲CT,核磁共振。血常規(guī)白細(xì)胞計

25、數(shù)升高：細(xì)菌性感染，重度燒傷，中毒，大手術(shù)后12-24小時。極度升高見于白血病。白細(xì)胞計數(shù)減少：病毒感染，某些細(xì)菌感染白細(xì)胞計數(shù)升高+中性粒細(xì)胞升高：化膿性疾病，白喉，乙型腦炎等。白細(xì)胞計數(shù)減少+中性粒細(xì)胞升高：病毒感染，傷寒，免役功能低下等。這里要說明的是中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞的比例是有變化的 中性粒細(xì)胞 淋巴細(xì)胞出生時： 65% 30%4-6天： 相等 相等 1月-4歲： 30% 60%4-6歲： 相等 相等 6歲： 50-70% 20-40%CRPCRP在正常人血清中其含量極微；在組織受到損傷、炎癥、感染或腫瘤破壞時CRP可以在數(shù)小時內(nèi)急劇上升，可增高數(shù)倍或數(shù)百倍，2-3天達(dá)峰值，待病情改

26、善時逐漸下降，恢復(fù)正常。CRP被廣泛應(yīng)用于臨床疾病的早期診斷及鑒別診斷，其升高可見于：1、組織損傷、感染、腫瘤、心肌梗塞及一系列急慢性炎癥性疾病，如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、全身性血管炎、多肌痛風(fēng)濕?。?、術(shù)后感染及并發(fā)癥的指標(biāo)：3、可作為細(xì)菌性感染和病毒性感染的鑒別診斷：大多數(shù)細(xì)菌性感染會引起患者血清CRP升高，而病毒性感染則多數(shù)不升高。 診斷發(fā)熱是許多疾病的常見癥狀,需要從病史、癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查等多方面進(jìn)行分析。急性發(fā)熱伴皮疹 麻疹、風(fēng)疹、水痘、幼兒急診、猩紅熱、 傷寒、流行性腦脊髓膜炎、手足口病,川 崎病，蕁麻疹等。水痘大多見于1-10歲的兒童，學(xué)齡前兒童多見。起病急，輕、中度發(fā)熱，體弱者可出

27、現(xiàn)高熱。發(fā)病24小時內(nèi)出現(xiàn)皮疹。為米粒至豌豆大的圓型緊張水皰，周圍明顯紅暈。皮疹呈向心性分布，皮疹先發(fā)于頭皮、軀干受壓部分，痛癢明顯。斑丘疹、水皰和結(jié)痂，各期皮疹同時存在。粘膜亦常受侵，見于口腔、咽部、眼結(jié)膜、外陰、肛門等處。蕁麻疹是一種常見的過敏性皮膚病，在接觸過敏原（食物，魚蝦蛋，藥物，動物的毛屑，細(xì)菌病毒）的時候，會在身體不特定的部位，冒出一塊塊形狀、大小不一的紅色斑塊，突出皮膚，壓之腿色，這些產(chǎn)生斑塊的部位，會發(fā)生發(fā)癢 。中度以上發(fā)熱、體溫可突然升高至40。上呼吸道感染癥狀、咳嗽、流涕、流淚、咽部充血等卡他癥狀。結(jié)膜發(fā)炎、眼瞼水腫、眼淚增多、畏光。Koplik斑，本病早期特征，在出疹前2448小時出現(xiàn)，為直徑約1.0mm灰白色小點(diǎn)，外有紅色暈圈，開始僅見于對著下臼齒的頰粘膜上，但在一天內(nèi)很快增多，可累及整個頰粘膜并蔓延至唇部粘膜。發(fā)熱3-4天出現(xiàn)皮疹，為斑丘疹，疹間皮膚正常，始見于耳后、頸部、沿著發(fā)際邊緣，24小時內(nèi)向下發(fā)展，遍及面部、軀干及上肢，第3天皮疹累及下肢及足部。口腔粘膜疹出現(xiàn)比較早，起初為粟米樣斑丘疹或水皰，周圍有紅暈，主要位于舌及兩頰部，唇齒側(cè)也常發(fā)生。不痛、不癢、不結(jié)痂、不結(jié)疤的四不特