bnp在心衰治療中的應(yīng)用進(jìn)展0908

1、bnp在心衰治療中的應(yīng)用進(jìn)展0908bnp在心衰治療中的應(yīng)用進(jìn)展0908BNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用BNP的臨床意義及生理作用321目 錄 ContentsBNP研究歷程BNP在心衰治療中的應(yīng)用BNP的臨床意義及生理利鈉肽家族的發(fā)現(xiàn)1956年 Kisch 從心房?jī)?nèi)膜上發(fā)現(xiàn)分泌腺細(xì)胞；1956年 Henry 等通過狗心房置入球囊導(dǎo)管，發(fā)現(xiàn)有利尿效應(yīng)，隨后描述心臟神 經(jīng)激素肽；1976年 De Bold 等將同種動(dòng)物的動(dòng)脈組織勻漿注入大鼠體內(nèi)， 觀察到大鼠的尿 量增加；1983年 Flynn等純化提取兔子心鈉肽的氨基酸序列；1984年 Kangawa等確定了人心鈉肽(Artial nat

2、riuretic peptide, ANP) 的氨基酸序列 ；1988年 Sudoh等確定了腦鈉肽(Brain Natriuretic Peptide, BNP)的結(jié)構(gòu)；1989年 成功克隆腦鈉肽分子；利鈉肽家族的發(fā)現(xiàn)1956年 Kisch 從心房?jī)?nèi)膜上發(fā)現(xiàn)分6種心血管型肽：ANP（心房利鈉肽，28肽） ANP存在于成人的心房，胚胎和新生兒的心室組織和肥大的心室。在慢性心力衰竭等情況下，心房壓增加時(shí)，心房對(duì)其延展作出反應(yīng)而分泌ANPBNP （ B型利鈉肽，32肽） 主要存在于心臟中；心房、更主要的心室肌細(xì)胞是BNP的主要來源。最近發(fā)現(xiàn)心臟成纖維細(xì)胞等也可以產(chǎn)生BNP。CNP （ C型利鈉肽，2

3、2或53肽） CNP主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和血管組織合成。不同于ANP和BNP，心臟組織中幾乎沒有CNP。 Urodilatin（U型利鈉肽，32肽） 由腎臟以旁分泌的方式分泌，具有利鈉利尿作用。DNP和VNP研究不多利鈉肽家族利鈉肽家族BNP的產(chǎn)生Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）26-氨基信號(hào)序列Pro-BNP1-108（腦利鈉肽原）NT-proBNP1-76BNP77-108 室壁張力增加有生理活性無生理活性5腦利鈉肽（BNP）主要由心室合成，心衰時(shí)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)中一種重要的擴(kuò)血管激素。隨心室容量擴(kuò)增及壓力負(fù)荷反應(yīng)而分泌。BNP的產(chǎn)生Pre-Pro-BNP1-134（前腦利鈉肽）

4、6BNP的臨床意義心衰診斷與其他疾病的鑒別診斷心衰病人的治療監(jiān)測(cè)與預(yù)后評(píng)估早期/輕度心臟功能不全的檢測(cè)急性冠脈綜合征的危險(xiǎn)分級(jí)2019ESC心衰指南所有急性呼吸困難和疑診急性心衰患者均推薦檢測(cè)血漿利鈉肽水平（BNP、NT-proBNP或MR-proANP）（I，A）界值為：BNP100pg/mL,NT-proBNP300pg/mLMR-proANP120pg/mL8BNP的臨床意義7心力衰竭心衰代償期SNS/RAAS過度激活與 鈉尿肽系統(tǒng)相對(duì)或絕對(duì)減弱，兩大系統(tǒng)的失衡程度與心衰程度呈平行變化。BNP爆發(fā)式合成，迅速被誘導(dǎo)表達(dá)，外周清除受體下調(diào)；心臟泵血功能下降，縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)激活，心室充盈

5、壓升高，進(jìn)一步刺激心肌細(xì)胞合成釋放BNP。BNP可與縮血管神經(jīng)激素系統(tǒng)形成對(duì)抗性調(diào)節(jié)，BNP分泌增加可抵抗或延緩體循環(huán)和腎血管收縮及其所引起的心臟前負(fù)荷增加和腎臟鈉潴留。制衡過度應(yīng)激反應(yīng)，保護(hù)心臟?？s血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)BNP利鈉肽血管緊張素 II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素心衰代償期9心力衰竭心衰代償期縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)BN8心衰失代償期BNP分泌雖被上調(diào)，但與機(jī)體過度應(yīng)激反應(yīng)相比，仍然存在嚴(yán)重的絕對(duì)或相對(duì)不足，難以代償急劇惡化的血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)隨著對(duì)BNP研究的深入，人們開始利用增加內(nèi)源性BNP濃度，發(fā)揮其生理活性作用來治療心力衰竭。BNP利鈉肽縮血管-抗利

6、鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)心衰失代償血管緊張素 II醛固酮內(nèi)皮素加壓素去甲腎上腺素心力衰竭10心衰失代償期BNP縮血管-抗利鈉系統(tǒng)擴(kuò)血管-利尿鈉系統(tǒng)心重組人腦利鈉肽(rhBNP)利用DNA重組技術(shù)從大腸桿菌中提取同內(nèi)源性BNP具有類似的生理作用。藥代動(dòng)力學(xué)： 分布半衰期約2min； 消除半衰期約18min； 到達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)間90min; 平均分布容積約0.19lkg-1清除機(jī)制: 1.結(jié)合細(xì)胞表面NPR-C； 2.中性肽內(nèi)切酶降解； 3.腎臟過濾腎功能不全患者不需減少劑量BNP在心衰治療中的應(yīng)用重組人腦利鈉肽(rhBNP)BNP在心衰治療中的應(yīng)用Mechanism尿鈉排泄抑制腎素和醛固酮血管舒張抗高

7、血壓效應(yīng)松弛效應(yīng)抗心肌肥大抑制纖維化細(xì)胞保護(hù)抑制血小板聚集抗凋亡抗炎癥效應(yīng)Natriuretic peptides and therapeutic applications. Heart Fail Rev (2019) 12:131142Mechanism尿鈉排泄Natriuretic pepti迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂利尿排鈉而不影響K+及Scr清除率抑制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)（RAAS及SNS等）的過度激活天然抗心臟重塑 新活素的四大藥理作用 新活素的四大藥理作用迅速糾正血流動(dòng)力學(xué)紊亂利尿排鈉而不影響K+及Scr清除率抑制VMAC試驗(yàn) 腦鈉肽緩解呼吸困難療效與硝酸甘油相當(dāng)，但腦鈉肽起效速度似乎更快

8、 JAMA Vol.287,pp.1531-1540,2019FUSION試驗(yàn)與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，腦鈉肽治療組患者醫(yī)院外生存時(shí)間更長(zhǎng)高危心衰患者接受腦鈉肽治療后，其死亡、住院病例數(shù)更少（P25% 降低29.5%31.4%0.11治療終點(diǎn)時(shí)的肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0出院或10天的肌酐Creatinine (mg/dL)Cum Dist0246800.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0腦利鈉肽安慰劑ASCEND-HF試驗(yàn)C.M. OConnor, etc. N Engl J M

9、ed 2019;365:32-43.30天內(nèi)任何時(shí)間安慰劑腦利鈉肽(n=3498)P值eGFR23主要復(fù)合結(jié)果: 30天各種原因致死率及心衰再住院率10.14.06.1危險(xiǎn)比率 0.93 (95% CI: 0.8,1.08) 9.43.66.0PlaceboNesiritide心衰再住院率30天死亡/再住院率30天死亡率024681012Risk Diff (95 % CI) -0.7 (-2.1; 0.7) -0.4 (-1.3; 0.5) -0.1 (-1.2; 1.0)%P=0.3125主要復(fù)合結(jié)果: 30天各種原因致死率及心衰再住院率10.所有受試者N=6860 N=6769 正性肌力

10、藥無Yes有N=6574 N=286 N=6481 N=288 血管擴(kuò)張劑無任一vas未iv硝酸甘油IV 硝酸甘油N=5912 N=943 N=5965 N=894 N=5835 N=929 N=5886 N=882 利尿劑無有N=691 N=6169 N=679 N=6090 受試藥負(fù)荷劑量無有N=2612 N=4248 N=2564 N=4205 入院到入組時(shí)間15.515.5N=3428N=3432N=3369N=340024 hours呼吸困難改善（顯著+中度）6 hours呼吸困難改善（顯著+中度）OR 1: 腦利鈉肽;顯著、中度改善 vs.其他情況的比值及早應(yīng)用腦利鈉肽，患者癥狀緩

11、解更迅速ASCEND-HF試驗(yàn)C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2019;365:32-43.所有受試者N=6860 N=6769 正性肌力藥無N=657腦利鈉肽可一定程度患者緩解呼吸困難，與前期研究結(jié)果一致腦利鈉肽對(duì)患者腎功能無影響，也不會(huì)如某些薈萃分析所 提出惡化腎功能的質(zhì)疑腦利鈉肽對(duì)30天各種原因死亡率沒有影響；急性心衰患者應(yīng)用腦利鈉肽進(jìn)行治療是十分安全的；ASCEND-HF的進(jìn)一步分析很可能對(duì)急性心衰有更好的理解，患者個(gè)人可能會(huì)從腦利鈉肽獲取更多的潛在益處ASCEND-HF試驗(yàn)C.M. OConnor, etc. N Engl J Med 2019;365

12、:32-43.腦利鈉肽可一定程度患者緩解呼吸困難，與前期研究結(jié)果一致ASC26 在AHF治療的最初24小時(shí)出現(xiàn)呼吸困難癥狀改善，PEFR（呼氣流速峰值）是一個(gè)有用的客觀檢測(cè)指標(biāo)。在這一ASCEND-HF試驗(yàn)子研究中，奈西立肽組的PEFR改善情況優(yōu)于安慰劑組，PEFR與30天主要臨床結(jié)果具有相關(guān)性。不同的聲音28 在AHF治療的最初24小時(shí)出現(xiàn)呼吸困難bnp在心衰治療中的應(yīng)用進(jìn)展0908bnp在心衰治療中的應(yīng)用進(jìn)展0908Horng H. Chen, Journal of the American College of Cardiology，2019Novel Protein Therapeut

13、ics for Systolic Heart Failure Chronic Subcutaneous B-Type Natriuretic Peptide治療收縮性心力衰竭的新型蛋白療法長(zhǎng)期皮下注射B-型利鈉肽Horng H. Chen, Journal of the ObjectsHeart failureefficacysafetyMethodsgroupsSC BNP (10 g/kg bid) (n = 20) placebo (n = 20) Primary outcomes LV volumes and LV mass determined by cardiac MRISecon

14、dary outcomes LV lling pressure by Doppler echo, humoral function, and renal functionall patients with ejection fraction 35% and New York Heart Association functional class II to III HF. ObjectsHeart failureefficacys311.Effects of SC BNP on LV structure and function2.Change in LV Doppler E/e Ratio a

15、nd LA Volume Indexn =40Results331.Effects of SC BNP on LV st323. Effects of SC BNP on clinical well-being4. Effects of SC BNP on neurohumoral parametersResults343. Effects of SC BNP on clin336. Serious adverse events and adverse eventsAdverse Events: 5. Effects of SC BNP on renal functionSerious adv

16、erse ： BNP group : Three subjects in the BP 85 mm Hg Placebo group: One subject had worsening HF symptomsResults356. Serious adverse events a34Conclusions improved LV remodelingLV lling pressureMinnesota Living with Heart Failure scoreNovel safeefcaciousnesiritide36Conclusions improved LV remo2022/9

17、/21Vodovar et al. Inhibition of Neprilysin Activity by BNP in HF Vol. 3, NO. 8 ,2019 最新研究：Elevated Plasma B-Type Natriuretic Peptide Concentrations Directly Inhibit Circulating Neprilysin Activity in Heart Failure心衰患者血漿BNP升高可直接抑制腦啡肽酶的活性2022/9/21Vodovar et al. Inhibi2022/9/21研究高水平的B型利鈉肽（BNP）是否為內(nèi)源性腦啡肽

18、酶抑制劑。試驗(yàn)?zāi)康脑囼?yàn)背景利鈉肽(NPs)是由受牽張的心肌細(xì)胞過量分泌的急性失代償心力衰竭（ADHF)的標(biāo)志物，對(duì) NPs的作用已經(jīng)進(jìn)行了廣泛研究，包括與腦啡肽酶血管緊張素受體抑制劑的聯(lián)合使用。和嚙齒類動(dòng)物不同，人源BNP對(duì)腦啡肽酶保持親和力的同時(shí)對(duì)腦啡肽酶降解的敏感性較差。2022/9/21研究高水平的B型利鈉肽（BNP）是否為內(nèi)源試驗(yàn)流程2022/9/21638例急性呼吸困難患者+46例慢性穩(wěn)定性心力衰竭患者+ 10例健康受試者病例數(shù)N= 694患者在入院4h內(nèi)，采集血漿樣品，檢測(cè)BNP濃度和腦啡肽酶的底物P物質(zhì)的濃度和活性健康受試者分為兩組，腦啡肽酶活性相似。血漿中加入rhBNP或者proBNP試驗(yàn)流程2022/9/21638例急性呼吸困難患者+46例慢結(jié)果：受試者irBNP、腦啡肽酶濃度及活性2022/9/21irBNP：immunoreactive B-type natriuretic peptide，that is, BNP and proBNP,結(jié)果：受試者irBNP、腦啡肽酶濃度及活性2022/9/21 irBNP和腦啡肽酶活性間的關(guān)系2022/9/21 irBNP和腦啡肽酶活性間的關(guān)系2022/9/212022/9/21 外源性BNP 和