育齡期女性癲癇患者的個體化治療

1、育齡期女性癲癇患者個體化治療第1頁癲癇與育齡期女性育齡期女性，是指有生育能力、處于生育期婦女。一般在1550周歲之間1一方面，癲癇作為是神經(jīng)科常見而嚴重慢性疾病之一，一半為女性患者，其中約有40%患者為育齡期女性1其次，在育齡期女性中，癲癇也是常見神經(jīng)疾患，患病率為0.5%0.7%，13%癲癇女性在妊娠期首次發(fā)作11.陶麗紅 張新江. 中華臨床醫(yī)師雜志(電子版). 年12 月第10卷第23期.第2頁女性癲癇患者面臨臨床問題也大多與育齡期相關(guān)女性癲癇患者常與妊娠與哺乳、更年期與骨骼健康、精神健康、月經(jīng)性癲癇、激素和避孕以及生殖與性功效障礙等各種臨床問題相關(guān)11.Bangar S et al. F

2、unct Neurol.;31(3):127-34.第3頁妊娠是女性癲癇患者最為關(guān)注問題一項由440名癲癇女性患者參加在線調(diào)研結(jié)果顯示：妊娠問題是全部女性最為熟知臨床問題。其中在35歲以下女性癲癇患者中，有69%人關(guān)注妊娠問題11. B. Vazquez et al. Epilepsy & Behavior. 10 () 163169.n=435研究設(shè)計：調(diào)研問卷為一項包含了19項問題網(wǎng)絡(luò)調(diào)研問卷。問卷于5月5日至6月6日經(jīng)過E-mail形式發(fā)放。全部參加調(diào)研受訪者必須為女性、18周歲以上且當前正在服用1種或各種AEDs以治療癲癇受訪者對于不一樣臨床問題認為“非常了解”百分比第4頁薈萃分析結(jié)果

3、顯示：孕產(chǎn)期癲癇患者發(fā)生母體和胎兒不良事件百分比較高1.J Allotey et al. European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology. 215 () 1219.一項納入60項研究薈萃分析結(jié)果顯示：在患有癲癇妊娠女性中，患者本人及胎兒發(fā)生不良事件百分比較高1研究設(shè)計：經(jīng)過對于Medline, Embase以及Cochrane等醫(yī)學數(shù)據(jù)庫檢索（檢索時間為1990年1月1日至11月29日），共有60項研究116,105名孕婦納入本項研究第5頁癲癇增加了女性妊娠、分娩和圍產(chǎn)期不良事件風險1. N Razaz

4、et al. JAMA Neurol. Published online July 3, .一項在瑞典進行回顧性隊列研究結(jié)果顯示：癲癇與各種妊娠和圍產(chǎn)期不良事件發(fā)生含有顯著關(guān)聯(lián)1研究設(shè)計：在瑞典全國進行基于普通人群回顧性隊列研究。共納入了1,424,279名1997年到年間、孕齡超出22周女性第6頁孕前、孕中及孕后個體化治療是育齡期癲癇患者管理關(guān)鍵1.LM Borgelt et al. International Journal of Womens Health :8 505517由神經(jīng)學家、產(chǎn)科醫(yī)生、初級保健醫(yī)生、護士和臨床藥師組成專業(yè)團體開展針對患者個體化治療，能夠改進癲癇孕婦治療結(jié)局有效

5、管理策略應(yīng)該包含孕前期、妊娠期和產(chǎn)后三個階段I：孕前期II：妊娠期III：產(chǎn)后第7頁I - 孕前期：保持長久無癲癇發(fā)作是關(guān)鍵中外各大指南一致推薦：在妊娠前，應(yīng)確保一段時間無癲癇發(fā)作1,21.中華醫(yī)學會兒科學分會神經(jīng)學組. 中華兒科雜志.;51(9):699-7032.LM Borgelt et al. International Journal of Womens Health :8 505517妊娠前，應(yīng)確保最少六個月無癲癇發(fā)作妊娠前，應(yīng)確保最少9個月無癲癇發(fā)作妊娠前，應(yīng)確保最少9個月無癲癇發(fā)作妊娠前，應(yīng)確保最少9個月無癲癇發(fā)作第8頁成人和青少年癲癇治療教授意見：奧卡西平是教授認可育齡期女性

6、一線選擇1.JJ Shih et al. Epilepsy & Behavior. 69 () 186222.治療選擇，極其適當通常是適當，一線選擇二線選擇通常不適當，三線選擇未得出結(jié)論研究設(shè)計：這項調(diào)查搜集了美國42名在癲癇領(lǐng)域教授意見，這項調(diào)查包含43個由多個部分組成病例情境問題，并用Redcap軟件進行在線管理。教授們就1126種治療方案提供他們意見。教授們將AEDs適用性進行了排序第9頁成人和青少年癲癇治療教授意見：奧卡西平是有懷孕意向女性一線選擇1.JJ Shih et al. Epilepsy & Behavior. 69 () 186222.治療選擇，極其適當通常是適當，一線選擇

7、二線選擇通常不適當，三線選擇未得出結(jié)論注：此研究為上一研究中教授對于癲癇藥品對有懷孕意向患者適用性排序第10頁II - 妊娠期：在療效方面，應(yīng)警覺拉莫三嗪和左乙拉西坦等AEDs血藥濃度下降1. SIGN 143. Diagnosis and management of epilepsy in adults蘇格蘭成年癲癇患者診療和治療指南妊娠引發(fā)藥動改變包含：藥品分布量增加，經(jīng)過肝微粒體酶誘導藥品代謝增加，血清白蛋白濃度降低和腎臟去除率增加?？拱d癇藥品血藥濃度有下降趨勢，尤其是拉莫三嗪和左乙拉西坦第11頁與大多數(shù)AEDs相比，奧卡西平孕期血藥濃度改變較小1.Tomson T et al. Epi

8、lepsia. Mar;54(3):405-14.孕期藥動改變狀態(tài)比任何時候都更顯著，更快速。與左乙拉西坦等其它AEDs相比，奧卡西平孕期血藥濃度改變較低1第12頁穩(wěn)定血藥濃度為奧卡西平帶來相較與拉莫三嗪和左乙拉西坦更低癲癇發(fā)作率1.Reisinger T L et al. Epilepsy & Behavior, , 29(1):13-18.研究設(shè)計：對135名在妊娠期間接收治療癲癇患者進行了回顧性研究，患者資料來自于埃默里癲癇中心(1999年2月至2月)較懷孕前12個月，患者在妊娠期發(fā)病頻次增加百分率n=15n=69n=9*p值未匯報0%注：包含奧卡西平在內(nèi)其它藥品包含：托吡酯(3)；奧卡

9、西平(2) ；苯妥英鈉(1) ；丙戊酸(1) ；唑尼沙胺(1) ；乙琥胺(1)。第13頁在安全性方面：指南警示丙戊酸、苯妥英和苯巴比妥致畸風險嚴重1.CL Harden et al. Neurology? ;73:133141假如可能，為了降低嚴重先天性畸形風險，應(yīng)考慮在妊娠前三個月防止使用丙戊酸（VPA）和抗癲癇藥品（AED）多藥治療（B級）1假如可能，為了預防認知功效降低，應(yīng)在整個孕期防止使用丙戊酸和抗癲癇藥品多藥治療（B級）1假如可能，為了預防認知功效降低，應(yīng)在孕期防止使用苯妥英和苯巴比妥（C級）1妊娠風險分層應(yīng)反應(yīng)服用抗癲癇藥品癲癇女性患者后代可能在孕齡期面臨較小增加風險（B級），而且

10、可能增加1分鐘阿氏評分風險（C級）1第14頁薈萃分析結(jié)果顯示：奧卡西平在整體AEDs妊娠安全中表現(xiàn)出眾1.Veroniki et al. BMC Medicine. () 15:95.一項納入58,461例患者薈萃分析結(jié)果顯示：奧卡西平在整體AEDs妊娠安全中表現(xiàn)出眾1a：奧卡西平 b：空白對照 c：拉莫三嗪 f：苯妥英鈉 h：卡馬西平 i：氯硝西泮 k：丙戊酸 m：苯巴比妥 n：左乙拉西坦 p：撲米酮 q：加巴噴丁 t：托吡酯研究設(shè)計：本研究為一項納入58,461例患者薈萃分析研究。AED安全性評定基于累計排名概率曲線下面積（SUCRA）。SUCRA值越高表示其安全等級越高。在右圖中，顏色越

11、綠代表安全性越高，顏色越靠近紅色安全性越低這個圖有點難懂。怎么解讀總致畸綜合胎兒死亡胎兒生長遲緩早產(chǎn)簡言之，顏色越趨向于綠色表示安全性越高，如奧卡西平在總致畸、綜合胎兒死亡、胎兒生長遲緩解早產(chǎn)等方面均位于綠色區(qū)間。提醒奧卡西平在這些方面安全性較高第15頁NAAPR數(shù)據(jù)結(jié)果深入證實：奧卡西平致畸風險低于左乙拉西坦等大多數(shù)AEDs1.KJ Meador and DW Loring. Neurology. ;86:297306.北美抗癲癇藥（NAAED）妊娠登記處數(shù)據(jù)結(jié)果證實：丙戊酸致畸風險（9.3）最高，而奧卡西平（2.2）低于左乙拉西坦等大多數(shù)AEDs（2.4）1研究設(shè)計：本研究為一項納入370

12、8例母親和69,277例新生兒患者研究，研究時間為1997-，研究機構(gòu)為位于美國波士頓麻省總醫(yī)院，研究目標為給予母親一個或更多抗癲癇藥治療時，嬰兒發(fā)生致畸率情況第16頁奧卡西平孕早期使用并不增加嚴重出生缺點發(fā)生風險1.Mlgaard-Nielsen D et al. JAMA. ;305(19):1996-一項納入837,795例新生兒患者隊列研究結(jié)果顯示：在孕早期使用奧卡西平，并不會增加嚴重出生缺點發(fā)生風險1 暴露于妊娠期前三個月比值比（95%置信區(qū)間）女性人數(shù)出生缺點人數(shù)（%）原始值調(diào)整值使用新一代抗癲癇藥品153249（3.2）1.35（1.02-1.80）0.99（0.72-1.36）

13、未使用新一代抗癲癇藥83626319911（2.4）1（參考值）1（參考值）拉莫三嗪，mg/d101938（3.7）1.59（1.15-2.2）1.18（0.83-1.68） 25076631（4.0）1.73（1.21-2.48）1.29（0.88-1.90） 2502537（2.8）1.17（0.55-2.47）0.84（0.39-1.82）奧卡西平39311（2.8）1.18（0.65-2.15）0.86（0.46-1.59）托吡酯1085（4.6）1.99（0.81-4.88）1.44（0.58-3.58）加巴噴丁591（1.7）0.71（0.10-5.10）0.53（0.07-3.8

14、5）左乙拉西坦580研究設(shè)計：本研究為一項納入837,795例新生兒患者基于普通人群隊列研究，研究時間為1996-，結(jié)果評價主要指標為因暴露于抗癲癇藥品，第一年被診療為任何嚴重新生兒缺點比值比妊娠期新一代抗癲癇藥使用與嚴重先天畸形關(guān)系第17頁與撫慰劑相比，奧卡西平單藥治療并不增加致畸風險1.Weston J et al. Cochrane Database Syst Rev.;11:CD010224.Cochrane Library研究結(jié)果顯示：與撫慰劑相比，奧卡西平單藥治療并不增加致畸風險1第18頁指南推薦妊娠期應(yīng)采取單一用藥標準1.中華醫(yī)學會兒科學分會神經(jīng)學組. 中華兒科雜志.;51(9)

15、:699-703.2.CL Harden et al. Neurology. ;73:1331413.Pamela Crawford. Epilepsia, 46(Suppl. 9):117124, 指南名稱推薦內(nèi)容妊娠期女性抗癲癇藥品應(yīng)用中國教授共識1多藥聯(lián)合治療致畸率可高達17，故妊娠期間應(yīng)盡可能防止多藥聯(lián)合治療美國神經(jīng)病學會（AAN）指南2假如可能，為了降低嚴重先天性畸形風險，應(yīng)考慮在妊娠前三個月防止使用丙戊酸（VPA）和抗癲癇藥品（AED）多藥治療（B級）假如可能，為了預防認知功效降低，應(yīng)在整個孕期防止使用丙戊酸和抗癲癇藥品多藥治療（B級）癲癇女性管理之最正確實踐指南3假如需要使用抗癲

16、癇藥品，應(yīng)優(yōu)先選擇單一藥品（B級）假如一名患者最少2-3年未癲癇發(fā)作，且未患有青少年肌陣攣癲癇，能夠考慮停頓使用抗癲癇藥品以降低潛在畸形風險。不然，應(yīng)該選擇最適當抗癲癇藥品最低有效劑量單一治療，且防止在單一治療或者聯(lián)適用藥時使用丙戊酸鈉中、外各大指南推薦妊娠期癲癇患者應(yīng)以單一用藥為標準：第19頁然而在臨床中，復適用藥情況并不鮮見多項研究結(jié)果顯示：即使指南推薦單一用藥標準，但在臨床實踐中，孕期抗癲癇藥品復適用藥情況仍占用較大百分比1,2,31. Barroso FV et al. J Matern Fetal Neonatal Med. Aug;28(12):1445-50.2. Veiby G

17、 et al. J Neurol. Mar;261(3):579-88.3. Reisinger TL et al. EpilepsyBehav. Oct;29(1):13-8.Barroso FV 研究：本研究為一項納入12790例患者病例對照研究Veiby G 研究：本研究為一項2600例患者研究Reisinger TL 研究：本研究為一項納入135例患者回顧性研究第20頁從嚴重先天畸形總發(fā)生風險來看：基于奧卡西平聯(lián)適用藥方案在全部聯(lián)適用藥方案中安全性最高一項納入58,461例患者薈萃分析結(jié)果顯示：在全部聯(lián)適用藥方案中，基于奧卡西平聯(lián)適用藥方案安全性最高11.Veroniki et al.

18、 BMC Medicine () 15:95與撫慰劑相比，聯(lián)適用藥發(fā)生嚴重先天性畸形情況第21頁一項納入58,461例患者薈萃分析結(jié)果顯示：在全部聯(lián)適用藥方案中，基于奧卡西平聯(lián)適用藥方案安全性最高1與撫慰劑相比，聯(lián)適用藥發(fā)生胎兒綜合死亡情況1.Veroniki et al. BMC Medicine () 15:95從胎兒綜合死亡風險來看：基于奧卡西平聯(lián)適用藥方案在全部聯(lián)適用藥方案中安全性最高第22頁III-產(chǎn)后：母乳喂養(yǎng)有利于嬰兒生長發(fā)育1.Veiby G, et al. JAMA Neurol ;70:136774.母乳喂養(yǎng)能夠促進母子關(guān)系融洽和提升嬰兒對于母親依戀1母乳及其生物活性成份適

19、合喂養(yǎng)嬰兒需要，是嬰兒最終營養(yǎng)起源1普通而言，與僅接收配方牛奶嬰兒相比，母乳喂養(yǎng)嬰兒認知功效測試得分更高1第23頁我國癲癇母親產(chǎn)后哺乳率、純母乳喂養(yǎng)率較低1.N Hao et al. Epilepsy Research. 135 () 168175.一項納入281例患者半封閉問卷調(diào)查研究結(jié)果顯示：我國癲癇母親產(chǎn)后哺乳率、純母乳喂養(yǎng)率較低。堅持使用純母乳喂養(yǎng)6個月百分比僅為12.8%1第24頁不良反應(yīng)憂慮和頻繁癲癇發(fā)作是造成產(chǎn)后哺乳率低最主要兩個原因1.N Hao et al. Epilepsy Research. 135 () 168175.一項納入281例患者半封閉問卷調(diào)查研究結(jié)果顯示：癲癇

20、母親產(chǎn)后哺乳率低最主要兩個原因是擔心AEDs對于嬰兒不良反應(yīng)和頻繁癲癇發(fā)作1研究設(shè)計：本研究為一項納入281例癲癇母親患者半封閉問卷調(diào)查研究，研究時間為-，研究地域為中國西南部，結(jié)果評價主要標準為母乳喂養(yǎng)、純母乳喂養(yǎng)和連續(xù)時間關(guān)系癲癇母親擔心其嬰兒原因n%擔心AEDs對于嬰兒不良反應(yīng)7942.0頻繁癲癇發(fā)作2814.9母乳不足2714.4未取得社會支持2613.8母親和孩子健康問題所致2111.2母乳喂養(yǎng)困難105.3回歸工作52.7擔心經(jīng)過母乳傳輸癲癇52.7其它136.9第25頁從不良反應(yīng)來看：需防止選擇透過乳汁百分比較高AEDs1. Chen L et al. Psychiatry Cl

21、in Neurosci. Oct;64(5):460-468.相關(guān)研究結(jié)果顯示：從不良反應(yīng)來看，AEDs對于嬰兒不良反應(yīng)源于嬰兒間接暴露于AEDs，所以需防止選擇透過乳汁百分比較高AEDs1全部AEDs能夠從母體血漿中進入母乳，嬰兒經(jīng)過母乳喂養(yǎng)間接暴露于AEDs。即使經(jīng)過母乳轉(zhuǎn)移到嬰兒AEDs總量通常比在懷孕期間經(jīng)過胎盤轉(zhuǎn)移到嬰兒AEDs總量小得多，但經(jīng)過母乳喂養(yǎng)重復接觸藥品可能會造成消除藥品能力還未完全發(fā)育嬰兒AEDs濃度增加1第26頁應(yīng)警覺左乙拉西坦完全乳汁暴露風險1.T Tomson et al.Epilepsia.48(6):11111116, 一項基于14例女性患者數(shù)據(jù)分析結(jié)果顯示：

22、在大多數(shù)情況下，左乙拉西坦在乳汁中含量與血液中不相上下，有時甚至更高1患者序號左乙拉西坦劑量（mg/day）血漿中左乙拉西坦?jié)舛龋ū戎担?30001.55210001.023b10001.12425000.78510001.26825000.92925000.80101.04111.021225000.881330001.12研究設(shè)計：本研究為一項納入14例接收左乙拉西坦治療母親患者研究，患者年紀為21-37歲，結(jié)果評價主要指標為母親和嬰兒哺乳及血漿中左乙拉西坦?jié)舛热橹?血漿左乙拉西坦?jié)舛缺? 數(shù)值越高表示左乙拉西坦在乳汁中含量越高第27頁奧卡西平乳汁/母親血漿濃度比低于左乙拉西坦等大多數(shù)AEDs1. Chen L et al. Psychiatry Clin Neurosci. Oct;64(5):460-468.相關(guān)研究結(jié)果顯示：與左乙拉西坦等大多數(shù)AEDs相比，奧卡西平乳汁/母親血漿濃度比值處于較低水平1第28頁更低乳汁/母親血液比率確保了奧卡西平對新生兒含有更高安全性藥品名稱對嬰兒可能發(fā)生副作用苯妥英鈉嗜睡、不吃奶、興奮、少數(shù)可出現(xiàn)高鐵血紅蛋白癥苯巴比妥不吃奶、嘔吐、擔心、鎮(zhèn)靜、雙手震顫、哭泣無