高糖對(duì)衰老的影響及其分子機(jī)制研究現(xiàn)狀

1、高糖對(duì)衰老的影響及其分子機(jī)制研究現(xiàn)狀【關(guān)鍵詞】糖;端粒;細(xì)胞周期;氧化應(yīng)激;衰老衰老是在正常情況下隨著年齡的增加引起各個(gè)器官功能障礙并最終引起機(jī)體死亡的不可防止的過程。一般來說，與易衰老的物種相比，較長(zhǎng)壽的物種或個(gè)體其能量代謝率較低1。能量代謝主要包括糖、脂肪、蛋白質(zhì)三大物質(zhì)的代謝，而人體所需能量的70%是由糖的分解代謝提供。糖尿病最主要的臨床表現(xiàn)就是餐后或(和)空腹血糖的升高，而高血糖是引起代謝綜合征(S)的病理生理根底，老年糖尿病及其并發(fā)癥等均與高血糖有關(guān)。但有關(guān)高血糖是否會(huì)促進(jìn)衰老的研究較少2。衰老過程可發(fā)生在生物界的整體、種群、個(gè)體、細(xì)胞以及分子程度等不同的層次。根據(jù)目前已有的研究發(fā)現(xiàn)

2、，高糖可以從多個(gè)程度促進(jìn)衰老。1高糖能引起端粒的異常目前有觀點(diǎn)認(rèn)為，細(xì)胞衰老的發(fā)生是由于關(guān)鍵的同源染色體中獨(dú)特的端粒的縮短引起，而不是因?yàn)槎肆Ｆ骄L(zhǎng)度的縮短。單一的端粒縮短就能導(dǎo)致過早衰老8，高糖誘導(dǎo)的衰老可能與一個(gè)或多個(gè)端粒加速的縮短有關(guān)，而不影響整體或平均的TRF(端粒限制性片段)的長(zhǎng)度,高糖誘導(dǎo)的過早衰老的端粒限制性酶切片段(TRF的長(zhǎng)度6.19.0kb)一般比正常糖濃度下的衰老的長(zhǎng)度(TRF的長(zhǎng)度4.56kb)要長(zhǎng)8。而另一種觀點(diǎn)那么認(rèn)為，高糖誘導(dǎo)的衰老是與端粒的平均長(zhǎng)度嚴(yán)密相關(guān)。近期端粒長(zhǎng)度和細(xì)胞周期之間關(guān)系的研究更支持后一觀點(diǎn)。新近研究說明，在細(xì)胞復(fù)制阻滯期，端粒長(zhǎng)度的范圍可能是變

3、化的9，在生理或病理?xiàng)l件下，糖濃度的變化對(duì)端粒的平均長(zhǎng)度發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。2高糖通過細(xì)胞周期影響衰老細(xì)胞周期是細(xì)胞生命活動(dòng)的根本過程，假設(shè)細(xì)胞周期調(diào)控異常，細(xì)胞將進(jìn)入病理狀態(tài)。在細(xì)胞周期中，G1期是起始與限速階段。研究說明，參加高濃度糖以后，人腹膜間皮細(xì)胞(HP)的G1期比例明顯升高，而加甘露醇的高滲組，其G1期細(xì)胞的比例與對(duì)照組無顯著差異，提示高糖可以使HP停滯于細(xì)胞周期的G1期，而此作用與高滲關(guān)系不大，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)，高糖可使p21蛋白表達(dá)增加,此作用同樣與高滲關(guān)系不大,提示高糖并非通過高滲而是通過影響細(xì)胞周期調(diào)控蛋白,從而影響細(xì)胞周期的改變10。p21AF1是一種參與細(xì)胞周期調(diào)控的重要分子，屬于

4、細(xì)胞周期素依賴性激酶抑制劑(KI)中的IP/KIP家族。P21AF1通過與細(xì)胞周期素結(jié)合，發(fā)揮對(duì)細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)控作用10。同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)，高濃度葡萄糖誘導(dǎo)人二倍體成纖維細(xì)胞衰老可能與p16高表達(dá)相關(guān)，而與p53基因表達(dá)關(guān)系不親密11。3高糖誘導(dǎo)產(chǎn)生的大量活性氧促進(jìn)細(xì)胞的衰老氧化應(yīng)激衰老理論(Shal,1996)認(rèn)為:氧化應(yīng)激(氧化和復(fù)原之間的平衡失調(diào))是造成動(dòng)物逐漸衰老的根本原因，體內(nèi)氧化損傷的進(jìn)程取決于氧化應(yīng)激的程度和抗氧化防御體系的程度。已經(jīng)證實(shí)高糖(30l/L)能促使大網(wǎng)膜源性的人腹膜間質(zhì)細(xì)胞(HP)的衰老，其衰老與活性氧(RS)的增加以及谷胱甘肽(GSH)減少有關(guān)。Ishibashi等

5、14和Lee等15發(fā)現(xiàn)高糖培養(yǎng)條件下的HP中RS的產(chǎn)生增加。有趣的是，隨著不斷傳代，高糖作用下RS產(chǎn)生增加，并在細(xì)胞復(fù)制終末期到達(dá)最大值，而一樣濃度的甘露醇并沒有這種反響，說明高糖促進(jìn)RS產(chǎn)生的機(jī)制是通過影響細(xì)胞的代謝活性而不是影響細(xì)胞的浸透壓來發(fā)揮作用的。高糖可以引起RS的增加，經(jīng)過糖處理的HP的GSH的濃度那么呈進(jìn)展性下降的趨勢(shì)。這些清楚說明高糖能引起氧化應(yīng)激，氧化應(yīng)激的強(qiáng)度隨著HP的復(fù)制年齡增加而增加16。但氧化應(yīng)激是否會(huì)加速體內(nèi)HP的衰老有待進(jìn)一步明確。最近有證據(jù)說明老年人的HP表達(dá)“促炎癥反響表型的基因，而抗氧化劑能局部減低炎癥反響29。4端粒、細(xì)胞周期與活性氧三者之間的互相作用近年

6、的研究發(fā)現(xiàn)，高糖所導(dǎo)致的HP肥大、衰老及再生修復(fù)障礙等一系列病理變化中，RS可能發(fā)揮了重要作用。高糖培養(yǎng)的HP可產(chǎn)生較多的過氧化氫，過氧化氫作為RS的重要一員，已被證實(shí)可導(dǎo)致人多種細(xì)胞肥大、衰老以及細(xì)胞周期停滯，并影響P21、P27的表達(dá)10。內(nèi)源和外源性的RS均能引起DNA廣泛的損傷，包括端粒DNA的損傷。vnZgliniki等30研究說明，DNA損傷在端粒縮短中起著重要作用。人成纖維細(xì)胞在正常條件下，可以傳4445代，每次分裂使端粒縮短90bp，而當(dāng)細(xì)胞在40%的高壓氧下培養(yǎng)時(shí)卻只能傳幾代，每次分裂使端?？s短的速率由原來的90增至500bp，同時(shí)細(xì)胞從形態(tài)、脂褐質(zhì)的沉積、線粒體失水、DNA的含量和端粒長(zhǎng)度等都表現(xiàn)出衰老的特征，而高壓氧和正常衰老都可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)RS生成的增加，所以說，在高壓氧和細(xì)胞衰