治療乙肝病毒感染持續(xù)緩解機(jī)制是免疫調(diào)控課件

1、治療乙肝病毒感染: 持續(xù)緩解機(jī)制是免疫調(diào)控Joseph Sung MD , PhD香港中文大學(xué)治療乙肝病毒感染: Joseph Sung MD , PhDCHB治療目標(biāo)持續(xù)緩解=維持緩解 = 低病毒血癥+ 低病毒血癥+ ALT 恢復(fù)正常 ALT 恢復(fù)正常 免疫控制 不用抗病毒藥物需要繼續(xù)應(yīng)用抗病毒藥物 CHB治療目標(biāo)持續(xù)緩解維持緩解 低病毒血癥 低病毒血癥Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129為何乙肝病毒難以清除? 1.清除循環(huán)的病毒2. 抑制新病毒的產(chǎn)生3. 防止傳染未受感染的肝細(xì)胞4. 防止已感染肝細(xì)胞的再感染 5.清除感染細(xì)胞的c

2、ccDNA6. 清除肝外貯備Ganem, D. et al. N Engl J Med HBV感染的免疫反應(yīng)DC成熟NK Cell活化內(nèi)在反應(yīng)Type 1 IFN (a-b)產(chǎn)生B 細(xì)胞與抗原結(jié)合阻滯病毒擴(kuò)散CTL直接識(shí)別被感染的細(xì)胞Th1Th2T 輔助細(xì)胞免疫應(yīng)答的擴(kuò)大YYYY自適應(yīng)反應(yīng)HBV感染的免疫反應(yīng)DCNK Cell內(nèi)在反應(yīng)Type 1 Ganem, D. et al. N Engl J Med 2004;350:1118-1129細(xì)胞免疫應(yīng)答對(duì)乙肝病毒清除有重要意義HBsAg顆粒和病毒被抗原遞呈細(xì)胞識(shí)別處理過(guò)的抗原被CD4+ 和 CD8+ 細(xì)胞識(shí)別病毒特異CD8+ 細(xì)胞（在CD4+

3、細(xì)胞幫助下) 識(shí)別已感染肝細(xì)胞上的 MHC class I直接溶解已感染的肝細(xì)胞或IFNg 和TNFa 的relateaseGanem, D. et al. N Engl J Med HBsAg血清轉(zhuǎn)換：乙肝治療的最終目標(biāo)HBsAg血清轉(zhuǎn)換: 認(rèn)為是治療的最終目的 與積極性的臨床轉(zhuǎn)歸相關(guān)代表一個(gè)與急性感染患者實(shí)現(xiàn)有效控制HBV感染的相同的狀態(tài)HBsAg血清轉(zhuǎn)換使CHB最接近治愈但在較短時(shí)間內(nèi)能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)換的不常見(jiàn)Ganem, Prince. N Eng J Med 2004 HBsAg血清轉(zhuǎn)換：乙肝治療的最終目標(biāo)HBsAg血清轉(zhuǎn)換Fattovich G et al. Am J Gastroente

4、rol 1998 HBsAg血清轉(zhuǎn)換 ： 持續(xù)緩解的有效標(biāo)志物對(duì)309例患者的回顧性研究，平均隨訪5.7年生存概率(%)獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換未獲得HBsAg血清轉(zhuǎn)換存活患者比例月數(shù)1008060402048729612014416824P0.001Fattovich G et al. Am J GastroHBeAg陽(yáng)性CHB的治療終點(diǎn)CHB感染過(guò)程中，HBeAg的出現(xiàn)與活動(dòng)性和進(jìn)展性肝病相關(guān)HBeAg轉(zhuǎn)陰/血清轉(zhuǎn)換是HBeAg陽(yáng)性CHB持續(xù)緩解 的最有力的標(biāo)志Lok and McMahon. Hepatology 2004HBeAg陽(yáng)性CHB的治療終點(diǎn)CHB感染過(guò)程中，HBeAg84Nie

5、derau NEJM 1996病人生存率無(wú)并發(fā)癥患者的比例MonthsMonths1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg 轉(zhuǎn)陰1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg轉(zhuǎn)陰P=0.004*P=0.018*According to the proportional hazards model采用IFN治療取得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換能夠改善臨床結(jié)局84Niederau NEJM 1996病人生存率無(wú)并發(fā)癥患從乙肝到肝硬化肝硬化例數(shù) %/年1. Liaw YF et al. Hepatology 1988; 2. Lia

6、w YF et al. 2005;3. Hsu et al. Hepatology 2002; 4. Chen et al. Gastroenterology 2002HBeAg (+)1 509 3 35 2.4 (+) (+)2 134 6.8 3.5 (+) (-)2 74 6.8 1.5HBeAg 血清轉(zhuǎn)換3 269 8.6 21 0.9HBsAg 血清清除4 189 5.3 0狀態(tài)例數(shù)隨訪(年)從乙肝到肝硬化肝硬化例數(shù) %/年1van Zonneveld. Hepatology 2004HBsAg消失患者的比例* 應(yīng)答的定義標(biāo)準(zhǔn)為治療的12個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)HBeAg消失治療開(kāi)始后的時(shí)間 (

7、年)46810121421.00.80.60.40.20HBeAg 應(yīng)答 * 無(wú)HBeAg應(yīng)答50%HBeAg陽(yáng)性患者清除HBeAg后HBsAg的應(yīng)答IFN治療后的長(zhǎng)期轉(zhuǎn)歸van Zonneveld. Hepatology 2004核苷類似物THTS免疫刺激劑免疫抑制劑NKCTL+-拉米夫定強(qiáng)的松左旋咪唑 胸腺肽慢性HBV治療選擇阿德福韋恩替卡韋LdT干擾素+-pIFN核苷類似物THTS免疫刺激劑免疫抑制劑NKCTL+-持久應(yīng)答免疫控制途徑100%0%直接抗病毒免疫應(yīng)答HBV DNA維持階段Assay limit抑制病毒復(fù)制清除感染肝細(xì)胞誘導(dǎo)階段核苷類似物APCCTLNKLymphocyteT

8、hB cellPIFNIFN核苷類似物單純抗病毒治療耗竭病毒復(fù)制模板cccDNA需要14.5年持久應(yīng)答免疫控制途徑100%0%直接抗病毒免疫應(yīng)答HBV D平均 HBV DNA (log10 copies/mL)*與基線相比下降的 log10HBV DNA 下降治療結(jié)束HBeAg 血清學(xué)轉(zhuǎn)換 隨訪24周派羅欣拉米夫定32%P0.01246810120612182430364248-4.5*派羅欣-5.8*拉米夫定19%01020304050Fried et al EASL 2005 HBeAg陽(yáng)性乙肝：派羅欣與拉米夫定比較平均 HBV DNA (log10 copies/mL)*與 -4.1*

9、-4.2*Mean HBV DNA (log10 copies/mL)2345678012243648PEGASYSLAM治療中的HBVDNA下降持久病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答率 HBeAg陰性乙肝：派羅欣 vs 拉米夫定 盡管拉米夫定病毒載量下降的速度更快，派羅欣在第72周持續(xù)應(yīng)答率更高派羅欣拉米夫定59%44%43%29%ALT 復(fù)常HBV DNA 20,000 cp/mLP0.01*與基線相比下降的 log10Marcellin et al. N Eng J Med 2004 -4.1* -4.2*Mean HBV DNA (logHBV DNA水平隨時(shí)間的變化和隨訪結(jié)束時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換1

10、2*all numbers shown are log10 reduction from baseline治療中隨訪 HBV DNA均數(shù) (log10 copies/mL)246810061218243036424854606672-4.5-5.8-2.0-7.2*-2.6-2.432%27%19%P=0.023P0.001隨訪結(jié)束時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)換率派羅欣n=271n=271n=272派羅欣+ LAMLAM觀察周數(shù)Lau et al. N Engl J Med 2005 HBV DNA水平隨時(shí)間的變化和隨訪結(jié)束時(shí)的HBeAg血清轉(zhuǎn)治療期隨訪期療程增加HBeAg 血清轉(zhuǎn)化率提高研究周數(shù)HB

11、eAg 血清轉(zhuǎn)換 (%)27%24%20%32%27%19%派羅欣+安慰劑拉米夫定派羅欣+拉米夫定P=0.023P5 x ULN派羅欣 +安慰劑派羅欣 +拉米夫定拉米夫定 ALT水平Lau et al. N Engl J Med 200527/9219/9329%20%20%19/9630%27%隨訪（第72周）末的HBsAg消失和血清轉(zhuǎn)換* 派羅欣+ 安慰劑(n=271派羅欣 +拉米夫定(n=271)拉米夫定(n=272)HBsAg消失， n (%)9 (3%)11 (4%)2 (1%)P=0.012P=0.033HBsAg 血清轉(zhuǎn)換，n (%)8 (3%)8 (3%)0 (0%)* HBs

12、Ag消失和抗-HBs出現(xiàn)P=0.004P=0.004Lau et al. AASLD 2004 隨訪（第72周）末的HBsAg消失和血清轉(zhuǎn)換* 派羅欣+ 抗病毒能力與 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換HBV DNA 治療1年從基線水平下降值 (log10)阿德福韋(抑制病毒)拉米夫定*(抑制病毒)恩替卡韋(抑制病毒)派羅欣* (抑制病毒 + 免疫調(diào)控)* Study WV16240派羅欣*+拉米夫定 (抑制病毒 + 免疫調(diào)控)HBeAg 血清轉(zhuǎn)換 (%)抗病毒能力與 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換HBV DNA 治療1年從慢性乙肝治療后的良好轉(zhuǎn)歸 Hoofnagle et al. Ann Intern Med 1981; Fattovich et al. Hepatology 1986; Di Bisceglie et al. Gastroenterology 1987; Niederau et al. NEJM 1996; Chu et al. Gastroenterology 2002; van Zonneveld et al. Hepatology 2004 HBeAg 血清轉(zhuǎn)換HBsAg消失/血清轉(zhuǎn)換預(yù)防 HCC 改善生存率HBeAg 消失ALT復(fù)常, HBV DNA下降慢性乙肝治療后的良好轉(zhuǎn)歸 Hoofnagle et al. 改善臨