高血壓與舒張功能不全

1、汪雁博河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 老年高血壓與 舒張性心力衰竭心力衰竭（CHF）是21世紀(jì)人類健康重大危險(xiǎn)之一人口老齡化、高血壓和冠心病患病率 CHFCHF 5年病死率 50%，近似惡性腫瘤對心衰不同表型、病理機(jī)制進(jìn)行研究，予針對性治療Introductions2心力衰竭的分類左心室射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction,HFREF）（收縮功能不全為主的心功能不全,SHF）左心室射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（heart failure with preserved left ventricular

2、ejection fraction,HFPEF）（舒張功能不全為主的心功能不全,DHF）臨床實(shí)踐舒張功能不全約占心力衰竭患者一半左右3患病人群流行病學(xué)有一定特點(diǎn)4診斷存在難點(diǎn)有效的治療方法循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分部分存在肺高血壓關(guān)注幾個(gè)問題患病人群流行病學(xué)有一定特點(diǎn)5舒張性心力衰竭的易患人群老年人,女性高血壓伴左心室肥厚糖尿病肥胖限制性和浸潤性心肌病房顫6HF-PEF患者有高血壓的比例大多數(shù)HF-PEF患者有高血壓，尤其老年收縮期高血壓大多數(shù)既往或目前有LVH1. Senni M et al. Circulation. 1998;98:2282-2289. 4. Owan TE et al. N E

3、ngl J Med. 2006;355:251-2592. Vasan RS et al. J Am Coll Card. 1999;33:1948-1955. 5. Bhatia RS et al. N Engl J Med. 2006;355:260-2693. Gottdiener JS et al. Ann Intern Med. 2002;137:631-639Framingham2Olmsted1CHS3Owan4Bhatia53736170605978880157021672429n=患者 (%)n =CHF患者總?cè)藬?shù)5563597558494857715002040608010

4、0EF尚正常EF降低7 長期高血壓后負(fù)荷增大心肌順應(yīng)性降低心腔擴(kuò)張受限、充盈不足心輸出量減少肺靜脈高壓肺淤血 心肌舒張性能異常8診斷存在難點(diǎn)9DHF診斷難點(diǎn)：癥狀不典型SHF和DHF臨床表現(xiàn)發(fā)生率無大差別10DHF血漿腦鈉肽存在局限性陽性預(yù)測值 NT-proBNP220pg/ml BNP200pg/ml陰性預(yù)測值（99.9%） NT-proBNP120pg/ml BNP=45%），左心腔不大；UCG有相關(guān)結(jié)構(gòu)心臟病存在的證據(jù)（如左室肥厚、左房大）和/或舒張功能不全的證據(jù)；UCG檢查無瓣膜病，心包疾病及肥厚或限制型心肌病。13ESC和美國超聲學(xué)會標(biāo)準(zhǔn)臨床表現(xiàn)重要參數(shù)LVEF40-50%超聲心動(dòng)圖

5、指標(biāo)：2D （二維超聲） Doppler （多普勒超聲） 142D指標(biāo)LA size, LA volumeLV ejection fractionLV hypertrophy明確診斷或排除導(dǎo)致舒張功能不全的器質(zhì)性病變。如心肌淀粉樣變性、肥厚型心肌病等。15Mitral inflow 二尖瓣口舒張期血流Pulm venous flow 肺靜脈血流TDI 組織多普勒顯像Colour M-mode flow propagation velocity 彩色M型血流傳播速率 Doppler指標(biāo):16二尖瓣口舒張期血流頻譜（反映左室充盈模式）參數(shù): 正常圖像： 舒張?jiān)缙谘鞣逅俣龋‥）舒張晚期血流峰速度（

6、A）測量E/A比值E峰減速時(shí)間（DT） 17青年中年老年年齡對左室充盈模式的影響二尖瓣口血流E/A比值18 松弛受損型： 輕度舒張功能異常， E峰下降，A峰增高，EA減小。假性正?；溆?中度舒張功能異常。 EA和 DT （減速時(shí)間）正常。限制型充盈模式：重度舒張功能異常 E峰升高及 DT （減速時(shí)間）縮短， EA顯著增大。 左室充盈模式異常19左心室舒張功能超聲心動(dòng)圖分析Ho CY et al. Circulation. 2006;113:e396-398e. E舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣華舒張晚期二尖瓣血流速度DT(EDT)E峰減速時(shí)間Ea 舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)速率即E即E即EEE20測定EA：對

7、早期輕度舒張功能障礙的診斷價(jià)值大。在舒張心衰中晚期的診斷中有假性正?；统；目赡苄?。舒張性心衰合并房顫幾率很高，發(fā)生A峰消失時(shí)，不能進(jìn)行 E/A比率測定，這是該方法的重大缺陷。 二尖瓣口舒張期血流頻譜診斷局限性21DTI 測定二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度原理： 正常情況下，房室環(huán)在收縮期移向心室，在舒張?jiān)缙诤头靠s期移向心房，通過組織多普勒（DTI）測定房室環(huán)的舒張期運(yùn)動(dòng)速度集中體現(xiàn)了心室長軸方向上的整體舒張功能情況，不受節(jié)段性室壁運(yùn)動(dòng)的影響，故通過測定二尖瓣環(huán)運(yùn)動(dòng)速度，可評價(jià)左室舒張功能22由等容舒張期、快速充盈期左室心肌主動(dòng)松弛產(chǎn)生的Ea波及心房收縮期Aa波組成。Ea與Aa的變化規(guī)律與意義類似于二

8、尖瓣口血流頻譜E峰與A峰，但前者受前負(fù)荷影響相對小。用于鑒別二尖瓣口舒張期血流頻譜的假性正常。假性正?；幕颊逧a峰值降低。二尖瓣環(huán)舒張期頻譜23左心室舒張功能超聲心動(dòng)圖分析Ho CY et al. Circulation. 2006;113:e396-398e. E舒張?jiān)缙诙獍暄魉俣華舒張晚期二尖瓣血流速度DT(EDT)E峰減速時(shí)間Ea 舒張?jiān)缙诙獍戥h(huán)速率即E即E即EEE24Ea代表左室舒張?jiān)缙诔溆莘e的指數(shù)E峰代表跨二尖瓣壓力階差E/Ea不受年齡增加的影響，反映充盈壓。E/Ea值15，提示左室充盈壓15mmHg；當(dāng)E/Ea值15mmHg，CO正?；蛳陆?第二大類被動(dòng)性肺高壓跨肺壓差1

9、2mmHg主動(dòng)性肺高壓（不匹配）跨肺壓差12mmHg31PHLHD的血流動(dòng)力學(xué)分類被動(dòng)性PH：mPAP25mmHg，PCWP 15mmHg ，PVR25mmHg，PCWP 15mmHg ， PVR 3 Wood units or TPG 12 mm Hg32PHLHD的發(fā)病機(jī)制以不同程度的肺淤血和肺水腫為主要特點(diǎn), 由于左房壓升高引起的“被動(dòng)性PH” 由肺動(dòng)脈異常收縮和血管重構(gòu)等因素引起的“主動(dòng)性PH” 33跨肺壓差持續(xù)升高導(dǎo)致肺泡-毛細(xì)血管屏障損害，局部生長因子及IV型膠原（基底膜的主要組分）沉積，細(xì)胞外基質(zhì)增厚內(nèi)皮細(xì)胞功能受損：一氧化氮與內(nèi)皮素-1之間的平衡失衡，一氧化氮表達(dá)下調(diào)，內(nèi)皮素-

10、1表達(dá)上調(diào)內(nèi)膜纖維化、中膜增厚、平滑肌細(xì)胞增生及遷移，繼而出現(xiàn)肺靜脈動(dòng)脈化PHLHD的病生理學(xué)3435肺血管病變進(jìn)展與分級可逆： I級：肺小動(dòng)脈中層肥厚； II級：肺小動(dòng)脈肌層肥厚、內(nèi)膜細(xì)胞增生可能可逆：III級：內(nèi)膜下纖維增生，部分管腔堵塞； IV級：叢樣損害，遠(yuǎn)端小動(dòng)脈擴(kuò)張不可逆： V級：類血管瘤損害形成，含鐵血黃素沉著 VI級：壞死性（類纖維素性）動(dòng)脈炎Heath & Edwards 分類36因左室射血分?jǐn)?shù)正常，所以常被誤診為1型肺高壓即PAH，而PAH的預(yù)后很差，大多需加用靶向藥物治療。行右心導(dǎo)管測定血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)可鑒別：PHHFpEF是毛細(xì)血管后肺高壓，而PAH是毛細(xì)血管前肺高壓。P

11、HHFpEF的診斷PHHFpEF出現(xiàn)右心功能不全是預(yù)后差的標(biāo)志！37有效的治療方法循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不有效的治療方法循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不充分38HFpEF的治療要點(diǎn)預(yù)防或延緩發(fā)生非常重要積極控制血壓達(dá)標(biāo)控制房顫心室率和節(jié)律容量管理與SHF相同：應(yīng)用利尿劑以緩解肺瘀血和外周水腫血運(yùn)重建治療:適用于冠心病伴有癥狀的或可證實(shí)的心肌缺血患者逆轉(zhuǎn)左室肥厚：可應(yīng)用ACEI、ARB、受體阻滯劑等不推薦應(yīng)用地高辛（控制房顫心室率時(shí)除外）如同時(shí)有收縮性心衰，以治療后者為主 ！39HFpEF的長期治療及循證醫(yī)學(xué)證據(jù)目前循證醫(yī)學(xué)證據(jù)尚不充分！ 雖然ACEI和阻滯劑可改善SHF的臨床結(jié)局，但目前并未獲得對HFpEF患者有益的證據(jù)

12、。治療舒張性心衰的隨機(jī)臨床研究較少 VALIDD, PEP-CHF，CHARM 和 I-PRESERVE研究等許多隨機(jī)藥物試驗(yàn)表明，目前沒有發(fā)現(xiàn)任何一種治療能夠改善HFpEF的預(yù)后。40隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心平行研究，入選422例DHF患者，平均年齡67歲，隨機(jī)給予螺內(nèi)酯spironolactone 25mg/d或安慰劑。入選標(biāo)準(zhǔn)：年齡=50歲，NYHA II/III級, EF=50%,超聲心動(dòng)圖證實(shí)有舒張功能不全。兩個(gè)主要終點(diǎn)：12個(gè)月后運(yùn)動(dòng)能力(peak VO2, spiroergometry) 和舒張功能(E/e, echocardiography）的改變。是第一項(xiàng)評價(jià)醛固酮受體

13、阻滯劑對DHF患者運(yùn)動(dòng)能力和舒張功能作用的臨床研究Aldosterone Receptor Blockade in Diastolic Heart Failure(Aldo-DHF)醛固酮受體拮抗劑與DHF41JAMA. 2013 Feb 27;309(8):781-91.Aldo-DHF結(jié)果醛固酮患組舒張功能改善(E/e)最大運(yùn)動(dòng)能力(VO2峰)均沒有顯著變化醛固酮可逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)改善神經(jīng)內(nèi)分泌活性沒有改善心衰癥狀或生活質(zhì)量，還輕微降低了6分步行距離醛固酮適當(dāng)增加了血清鉀水平42JAMA. 2013 Feb 27;309(8):781-91.正在進(jìn)行的醛固酮受體拮抗劑試驗(yàn)43 TOPCAT A

14、RCTIC-D PIE-II 均為醛固酮受體拮抗劑螺內(nèi)酯（spironolactone）隨機(jī)雙盲研究，尚未有結(jié)果。TOPCAT研究44 說明 醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯和安慰劑的隨機(jī)對比治療HFpEF臨床試驗(yàn)。人選時(shí)間2006年8月至2012年1月270個(gè)中心3445例。符合診斷標(biāo)準(zhǔn)，LVEF45%。平均年齡68.69.6歲，女性占52%，高血壓病史91%，冠心病57%，房顫35%，慢性腎病38%，糖尿病32%等。 醛固酮在刺激心肌膠原形成及抑制細(xì)胞外基質(zhì)逆轉(zhuǎn)中起重要作用，螺內(nèi)酯有望改善HFPEF預(yù)后。 結(jié)果尚未見發(fā)表Shah SJ, et al. Circ Heart Fail, 2013,6:18

15、4-192.他汀類藥物與DHF治療一些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和他汀的1期臨床研究證實(shí)其可降低左室質(zhì)量和心室纖維化Sung-A Chang等誘導(dǎo)建立大鼠高血壓LVH模型，研究評價(jià)瑞舒伐他汀Rosuvastatin對心臟重構(gòu)、功能及心衰進(jìn)展的 影響。結(jié)果表明Rosuvastatin沒有減輕左室肥厚，但減輕了心肌纖維化和左室僵硬度，故而他們認(rèn)為Rosuvastatin對于預(yù)防高血壓LVH大鼠進(jìn)展為心衰的作用很有限。有關(guān)他汀類藥物在DHF中的作用尚有爭議：有研究表明總死亡率及心血管死亡未獲益。45Ouzounian M,et al. J Card Fail. 2009; 15:241248.PHHFpEF的治療 缺

16、少較大規(guī)模臨床試驗(yàn)證據(jù)證實(shí)：針對PH的治療即降低mPAP及 PVR是否改善心衰患者的死亡率尚不明確46治療PH的靶向藥物內(nèi)皮素受體拮抗劑 endothelin antagonists 波生坦(全可利，bosentan) 2006.10 中國上市 安立生坦(凡瑞克，ambrisentan) 2011.7 中國上市磷酸二脂酶-5抑制劑 Phosphodiesterase Type 5 inhibitor 西地那非(萬艾可,sildenafil) 伐地那非(艾力達(dá),vardenafil) 他達(dá)拉非(tadalafil)前列環(huán)素類似物 prostanoids 依洛前列素(萬他維,lloprost)20

17、06.4 中國上市 貝前列素(德納,beraprost)Rho激酶抑制劑 Rho-kinase inhibitor 法舒地爾(川威，fasudil)47PHHFpEF的治療原則 被動(dòng)性PH主要是左心衰竭的治療，不能用內(nèi)皮素受體拮抗劑及前列環(huán)素類似物等肺血管擴(kuò)張藥，否則引起肺水腫。反應(yīng)性PH：謹(jǐn)慎使用靶向藥物。48可用于治療左心相關(guān)PH的靶向藥物作用于一氧化氮信號通路，通過增加cGMP水平，對肺循環(huán)與體循環(huán)血管擴(kuò)張作用平衡的藥物磷酸二脂酶-5抑制劑 Phosphodiesterase Type 5 inhibitor 西地那非(萬艾可,sildenafil) 伐地那非(艾力達(dá),vardenafi

18、l) 他達(dá)拉非(tadalafil)可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑(sGC) ：直接刺激sGC Riociguat 49PHLHD已完成的臨床研究 50# 其中第三項(xiàng)為PH-HFPEF研究陽性結(jié)果（西地那非） （其他3項(xiàng)研究為PH-HFREForSHF,第2項(xiàng)波生坦研究陰性結(jié)果）RELAX研究：西地那非治療HFpEF伴或不伴PH51 Effect of phosphodiesterase-5 inhibition on exercise capacity and clinical status in heart failure with preserved ejection fraction: a

19、randomized clinical trial. Redfield MM, Chen HH, Borlaug BA, Semigran MJ, Lee KL, Lewis G, LeWinter MM, Rouleau JL, Bull DA, Mann DL, Deswal A, Stevenson LW, Givertz MM, Ofili EO, OConnor CM, Felker GM, Goldsmith SR, Bart BA, McNulty SE, Ibarra JC, Lin G, Oh JK, Patel MR, Kim RJ, Tracy RP, Velazquez

20、 EJ, Anstrom KJ, Hernandez AF, Mascette AM, Braunwald E; RELAX Trial. Department of Medicine, Mayo Clinic, Rochester, Minnesota 55905, USA. JAMA. 2013 Mar 27;309(12):1268-77. 西地那非研究對象為HFpEF伴或不伴PH，雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，研究西地那非治療HFpEF對運(yùn)動(dòng)耐力的影響。216例EF50%，NT-ProBNP或左室充盈壓升高，運(yùn)動(dòng)耐力下降。西地那

21、非組113例，安慰劑對照組103例。觀察24周，隨訪至2012.8.30.結(jié)果表明一級終點(diǎn)氧消耗量峰值和二級終點(diǎn)6分鐘步行試驗(yàn)、臨床情況計(jì)分，兩組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差別。不良反應(yīng)亦無差別。RELAX研究思考52PDE-5抑制劑擴(kuò)張肺血管床、增加右心室收縮、降低心室間相互作用的能力；如要觀察到HF-PEF的臨床益處，需存在顯著肺動(dòng)脈高壓和右心衰竭。西地那非療效仍然需要進(jìn)一步觀察可溶性鳥苷酸環(huán)化酶激動(dòng)劑Riociguat53Riociguat治療PHLHDLEPHT研究Circulation.2013;128:502-511LEPHT研究：Riociguat治療PHHFrEF研究對象為LVEF40% 且靜息

22、mPAP25 mmHg的PHHFrEF患者， 雙盲、安慰劑對照的IIb期研究。時(shí)間為16周，一級終點(diǎn)為mPAP，二級終點(diǎn)LVEF、 運(yùn)動(dòng)耐力、生活質(zhì)量、其它血?jiǎng)訉W(xué)及超聲參數(shù)。54LEPHT研究：Riociguat治療PHHFrEF雖一級終點(diǎn)mPAP無顯著差異，但二級終點(diǎn)CI、PVR、SVR及生活質(zhì)量顯著改善，且未降低體循環(huán)動(dòng)脈壓，安全性良好！55Bonderman D, et al.Circulation,2013,128:502-511Riociguat 值得關(guān)注！Rho激酶抑制劑對PHLHD的研究56 Rho-Kinase Inhibitor In animal models of dia

23、stolic HF (DHF), it has been demonstrated that activation of cardiac Rho-kinase is associated with the development of DHF and that cardiac Rho-kinase activity is highly correlated with myocardial stiffness of the LV in DHF. Furthermore, long-term inhibition of Rho-kinase with fasudil ameliorates DHF, independent of blood pressure-lowering effects, including the transition to decompensated HF, whereby amelioration of LV myocardial stiffness, b