抗精神病藥的受體藥理學(xué)課件

1、01 十月 2022抗精神病藥的受體藥理學(xué)27 九月 2022抗精神病藥的受體藥理學(xué)hypothalamusdc伏 隔 核被 蓋b黑 質(zhì)基底節(jié)a多巴胺通路下丘腦hypothalamusdc伏 隔 核被 蓋b黑 質(zhì)中腦-邊緣系陽(yáng)性癥狀陰性癥狀 中腦-皮層心境癥狀 認(rèn)知癥狀黑質(zhì)-紋狀體EPS結(jié)節(jié)-漏斗催乳素D2 受體拮抗J Clin Psych 1998(16) (monograph)中腦-邊緣系陽(yáng)性癥狀D2 受體拮抗J Clin Psych 多巴胺神經(jīng)元的解剖定位定位 DA神經(jīng)束起源 DA神經(jīng)束支配 病理生理功能A16 嗅球 嗅束 嗅覺(jué)A12-14 下丘腦 內(nèi)側(cè)隆起 通過(guò)釋放催乳素釋放抑制因子

2、弓狀核 結(jié)節(jié)漏斗束 刺激催乳素的釋放 室旁核 通過(guò)門(mén)循環(huán)傳導(dǎo)A 10 室被蓋區(qū) 伏隔核 / 抗精神病作用 (或 Tsai 區(qū) ) 通過(guò)中腦肢體皮質(zhì) / 皮質(zhì)DA束 A 9 黑質(zhì) 尾狀核 錐體外系癥狀 通過(guò)黑質(zhì)紋狀體 DA束 A 4 化學(xué)受體調(diào)控區(qū) 嘔吐中樞 抑制嘔吐 A 1 脊髓 多巴胺神經(jīng)元的解剖定位定位 解釋非典型抗精神病藥物 “非典型” 的假說(shuō) 5-HT2/D2 比率假說(shuō) (Meltzer HY et al. 1989) D4/D2比率假說(shuō) (Seeman et al., 1994; Seeman et al., 1997) D2快速解離假說(shuō) (Kapur and Seeman, 200

3、1)解釋非典型抗精神病藥物 “非典型” 的假說(shuō) 非典型抗精神病藥物的復(fù)合受體 多受體抗精神病藥物 (氯氮平 及其相關(guān)藥物) 氯氮平 奧氮平 奎硫平 拮抗5-HT2/D2 抗精神病藥物 (由氟哌啶醇衍生而來(lái)) 利培酮 壽廷多 齊哌西酮 From: Shen WW, Annales of Clinical Psychiatry 1999; 11: 3: 145-157 非典型抗精神病藥物的復(fù)合受體 多受體抗精神病藥物奧氮平 5-HT2 和 D2 占有率10090807060504030201000 10 20 30 40 50 EPS + 催乳素增高奧氮平劑量 (mg/day) 受體占有率 (%)

4、From: Kapur et al. , 2001 D2 數(shù)據(jù) 5-HT2 數(shù)據(jù)奧氮平 5-HT2 和 D2 占有率1000 抗精神病藥物多巴胺D2受體解離常數(shù) (K) 瑞莫必利嗎啉吲酮 S-舒必利氯丙嗪硫利達(dá)嗪雷氯必利 氟哌啶醇氟哌噻噸三氟拉嗪奮乃靜氯氮平 D40.1 1 10 100 1000 nM 血漿游離抗精神病藥物濃度1000 100 10 1 0 From: Seeman P, Neurosychopharmacology: The Fourth Generation of Progress, 1995KatD2(orD4)nM抗精神病藥物多巴胺D2受體解離常數(shù) (K) 抗精神病藥

5、既往分類(lèi)經(jīng)典（典型）抗精神病藥在治療劑量下出現(xiàn)EPS，并與劑量相關(guān)按照化學(xué)結(jié)構(gòu)再分類(lèi)不（非）典型抗精神病藥（新型抗精神病藥）按受體作用譜分為：DSA（Dopamine-Serotonin Antagonists, 多巴胺-五羥色胺拮抗劑）利培酮，Sertindole(壽廷多)，zipracidone(齊哌西酮)MARTA（Munti-Acting Receptor-Targeted Antipsychotics, 多受體作用的抗精神病藥）氯氮平、再普樂(lè)、奎硫平抗精神病藥既往分類(lèi)經(jīng)典（典型）抗精神病藥 D2 快速解離 (一過(guò)性 D2 占有) 假說(shuō) 所有抗精神病藥物 (典型 或非典型) 以相同的比

6、率結(jié)合于 D2受體. 它們的差別在于從D2受體上解離速度的不同 對(duì)D2受體的快速解離 Koff 和低親和力是非典型抗精神病藥物臨床作用的基礎(chǔ). (Kapur and Seeman, Am J Psychiatry, 2001) D2 快速解離 (一過(guò)性 D2 占有) 假說(shuō) 抗精神病藥對(duì)多巴胺D2受體的相對(duì)結(jié)合率 奎硫平氯氮平 奧氮平壽廷多 齊哌西酮 氯丙嗪 氟哌啶醇 氟奮乃靜 利培酮1001010.1K at D2 (nM) “疏松”“緊密” 多巴胺 K (1.5 nM) From: Seeman P and Tallerico T, Molecular Psychiatry 1998; 3:

7、123-134 抗精神病藥對(duì)多巴胺D2受體的相對(duì)結(jié)合率 奎硫平100K atDA 突觸后神經(jīng)元DA 突觸后神經(jīng)元DA 突觸后神經(jīng)元DA 突觸后神經(jīng)元DADADADADADADADADADADADADADADADA結(jié)合力大“緊密”結(jié)合力中等或“松散”結(jié)合“緊密” 可導(dǎo)致DA受體上調(diào)，引起復(fù)發(fā)。更多導(dǎo)致TD結(jié)合“松散” 較少引起D2 受體上調(diào)，對(duì)內(nèi)源性AD更具反應(yīng)，因此較少EPS 和催乳素升高Seeman, Talerico: Mol Psych 1998 3(2)Kapur, Seeman: J of Psych & Neuro 2000:MarchD2 親合力差異對(duì)長(zhǎng)期治療的影響DA DA D

8、A DA DADADADADADADADADA精神分裂癥的谷氨酸假說(shuō) NMDA 受體功能減低， 非NMDA 受體谷氨酸活性增高 (Olney JW & Farber N, 1995)。非NMDA 受體谷氨酸活性增高引起 失神經(jīng)支配的癥狀 (Olney JW & Farber N, 1995)。 慢性精神分裂癥患者谷氨酸水平降低。 酚環(huán)啶是一種非NMDA 拮抗性拮抗劑，可以引起 精神病性癥狀 (Olney JW & Farber N, 1995)。 應(yīng)用抗精神病藥進(jìn)行早期干預(yù)比不進(jìn)行早期治療者，病情恢復(fù)的快。 (Wyatt RJ, 1995).精神分裂癥的谷氨酸假說(shuō) NMDA 受體功能減低， 非

9、NMDA其它受體藥理學(xué)特點(diǎn)OLZRISZIPQUETCLOZ HALA10 選擇性1+ + (低EPS, TD)阻斷 NMDA 2+ +/ + e.g., PCP(精神癥狀,陰性癥狀, 認(rèn)知功能均改善)增強(qiáng)乙酰膽堿功能3,4 + +/ (認(rèn)知功能改善)阻斷口運(yùn)動(dòng)障礙5 + ?+ (TD改善)提高 前額葉C-fos 表達(dá)6-8+ +/ ?+ (改善抑郁癥狀, 認(rèn)知功能)1. Skarsfeldt T. Eur J Pharmacol. 1995;281(3):289-294. 2. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):

10、67-74. 3. Meltzer HY, OLaughlin IA. Presented at: SFN 29th Annual Meeting; Oct 23-28, 1999; Miami Beach, Florida. 4. Corbett R, et al. Psychopharmacology (Berl). 1995;120(1):67-74. 5. Rosengarten H, et al. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 1999;23(8):1389-1404. 6. Robertson GS, Fibiger HC. Neuropsychopharmacology. 1996;14(2):105-110. 7. Sebens JB, et al. Eur J Pharmacol. 1998;353(1):13-21. 8. Robertson GS, et al. J Pharmacol Exp Ther. 1994;271(2):1058-1066.其它受體藥理學(xué)特點(diǎn)OLZRISZIPQUETCLO抗精神病藥EPS/TD催乳素 療效第一代(如氟哌啶醇、氯丙嗪)EPS/TD嚴(yán)重升高僅對(duì)陽(yáng)性癥狀有效第二代 (如利培酮、齊