藥品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控體系 201203

1、藥品生產(chǎn)環(huán)境監(jiān)控體系全國(guó)醫(yī)藥技術(shù)市場(chǎng)協(xié)會(huì)（杭州） 沈菊平 201203內(nèi)容潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)1，潔凈區(qū)級(jí)別標(biāo)準(zhǔn)2，潔凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)3，潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)方案4，環(huán)境監(jiān)測(cè)儀器、設(shè)備、培養(yǎng)基趨勢(shì)分析和質(zhì)量回顧1，警戒限和糾偏限的設(shè)定2，趨勢(shì)分析3，質(zhì)量回顧口服藥品環(huán)境監(jiān)測(cè)環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果超標(biāo)案例分析常見(jiàn)問(wèn)題探討2潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)31，潔凈級(jí)別及標(biāo)準(zhǔn)潔凈級(jí)別懸浮粒子最大允許數(shù)/米3 At rest / 靜態(tài)In operation / 動(dòng)態(tài)Grade 0.5m 5.0m 0.5m 5.0mA3 520203 52020B3 52029352 0002 900C352 0002 9003 520 00029 00

2、0D3520 00029 000不作規(guī)定Not defined新版GMP（2010修訂）和 EU -GMP、WHO-GMP 2010建議稿標(biāo)準(zhǔn)一致。4級(jí)別b浮游菌CFU/m3沉降碟（90mm）CFU/4小時(shí)c接觸碟（55mm）CFU/碟5指手套CFU/手套A 1 111B10555C1005025D2001005051，潔凈級(jí)別及標(biāo)準(zhǔn)微生物控制動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)2，潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)懸浮粒子的要求：附錄1 第九、十條1、A級(jí)區(qū)確認(rèn)時(shí)的采樣量不少于1m32、潔凈區(qū)的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)懸浮粒子的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)關(guān)鍵操作的全過(guò)程，對(duì)A級(jí)區(qū)進(jìn)行粒子監(jiān)測(cè)A級(jí)區(qū)的監(jiān)測(cè)頻率、取樣量，及時(shí)發(fā)現(xiàn)人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的破壞B級(jí)區(qū)：類(lèi)似

3、于A級(jí)區(qū)，采樣頻率、采樣量可以調(diào)整C級(jí)區(qū)：質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理原則確定D級(jí)區(qū)：一般不作要求，（法規(guī)：必要時(shí)）對(duì)于C/D級(jí)區(qū)的自?xún)魰r(shí)間應(yīng)達(dá)到規(guī)定要求62，潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)取樣量和取樣點(diǎn)ISO14644-1 B.4.2 節(jié)有明確的采樣量的計(jì)算公式： 采樣量（升）=(20/級(jí)別中最大粒子限度）1000，顯然對(duì)于A 級(jí)，采樣量為(20/20)1000 = 1 米3 從上式中可見(jiàn)，級(jí)別要求越低，取樣量就越小取樣點(diǎn)數(shù)由B.1.1公式： 取樣點(diǎn)數(shù) , A為潔凈區(qū)面積，例如10米5米的區(qū)域，取樣點(diǎn)應(yīng)為8（取整數(shù)） 取樣點(diǎn)均勻分布，位于工作面高度注意：這里僅指在潔區(qū)劃分時(shí)加以采用7取樣點(diǎn)的確定-GB潔凈區(qū)（室）空氣懸浮

4、粒子、浮游菌及沉降菌的最少取樣點(diǎn)數(shù) 面積m2潔凈級(jí)別10010000100000300000102322210204222204082224010016422100200401033200400802066400100016040131310002000400100323220008002006363來(lái)源：GB/T 16292-16294，20108微生物的要求：附錄1 第十一條監(jiān)測(cè)方法有：1，空氣浮游菌監(jiān)測(cè)沉降菌法-被動(dòng)法定量空氣浮游菌采樣法-主動(dòng)法2，環(huán)境表面監(jiān)測(cè)表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）3，人員監(jiān)測(cè)表面取樣法（接觸碟法）92，潔凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)1，空氣浮游菌監(jiān)測(cè)沉降菌法-被動(dòng)法

5、沉降碟在空氣中的暴露時(shí)間4小時(shí)監(jiān)控整個(gè)灌裝過(guò)程只能給出定性和半定量的數(shù)據(jù)應(yīng)結(jié)合空氣浮游菌的數(shù)據(jù)，對(duì)沉降碟的結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)定量空氣浮游菌采樣法-主動(dòng)法撞擊式，離心式和膜過(guò)濾（明膠）取樣儀應(yīng)取一定體積的空氣（取樣體積應(yīng)有代表性）儀器應(yīng)經(jīng)過(guò)校驗(yàn)102，潔凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)2，環(huán)境表面監(jiān)測(cè)：表面取樣法應(yīng)對(duì)接觸產(chǎn)品表面、設(shè)備、地面、墻面等定期監(jiān)測(cè)接觸蝶法：適用于平整表面取樣面積25cm2 培養(yǎng)基略有凸起，高于碟子邊緣，便于取樣 培養(yǎng)基中應(yīng)含有中和劑/保護(hù)劑棉簽擦拭法：適用于不規(guī)則表面取樣面積25cm2 定性或定量表面樣應(yīng)在無(wú)菌操作結(jié)束時(shí)取以最大限度地降低無(wú)菌制造過(guò)程中關(guān)鍵表面污染的風(fēng)險(xiǎn)112，潔凈區(qū)的驗(yàn)證和

6、監(jiān)測(cè)2，潔凈區(qū)的驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)3，人員監(jiān)測(cè)表面取樣法（接觸碟法），取樣時(shí)間一般為：工作結(jié)束，離開(kāi)潔凈區(qū)前取樣處理異常情況后（取樣后重新更衣或更換手套）生產(chǎn)過(guò)程中隨時(shí)監(jiān)測(cè)特別注意：不得在剛消毒過(guò)后取樣122，潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)每個(gè)手套(5只手指) 胸口處衣帽結(jié)合處帽兜額頭處靴子與工作褲接口處 前臂13無(wú)菌區(qū)人員更衣確認(rèn)和監(jiān)測(cè)其它事項(xiàng)每個(gè)受訓(xùn)者必須經(jīng)過(guò)3次更衣試驗(yàn)確認(rèn)合格后才能進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)。 資格確認(rèn)合格的操作員工每年需重復(fù)一次更衣試驗(yàn)。 當(dāng)有已確認(rèn)合格的人員有違反更衣程序趨向時(shí)，須重復(fù)l3次更衣試驗(yàn)。連續(xù)3次監(jiān)測(cè)不合格人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓(xùn)和進(jìn)行更衣驗(yàn)證。在連續(xù)10次監(jiān)測(cè)中，如有4次不合格的

7、人員，取消相關(guān)資質(zhì)，需重新培訓(xùn)和進(jìn)行更衣驗(yàn)證。采樣點(diǎn)參考標(biāo)準(zhǔn)（CFU皿）采樣點(diǎn)參考標(biāo)準(zhǔn)（CFU皿）手套3口罩10胸口5前額5前臂5靴子褲子接合處5無(wú)菌區(qū)人員監(jiān)測(cè)合格標(biāo)準(zhǔn)142，潔凈區(qū)驗(yàn)證和監(jiān)測(cè)3，環(huán)境監(jiān)測(cè)方案潔凈區(qū)應(yīng)制定系統(tǒng)的環(huán)境監(jiān)測(cè)方案，包括動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)和靜態(tài)監(jiān)測(cè)。關(guān)鍵項(xiàng)目：懸浮粒子、浮游菌、沉降菌、表面微生物。取樣計(jì)劃的影響因素：產(chǎn)品類(lèi)型、生產(chǎn)過(guò)程、設(shè)施/工藝設(shè)計(jì)、生產(chǎn)密度、人為干擾、環(huán)境監(jiān)測(cè)歷史數(shù)據(jù)等。取樣點(diǎn)的選擇主要取決于潔凈室的設(shè)計(jì)和生產(chǎn)要求。環(huán)境監(jiān)測(cè)計(jì)劃案例。環(huán)境監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)。15環(huán)境監(jiān)測(cè)方案環(huán)境監(jiān)控整體要求潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)年度潔凈級(jí)別確認(rèn)日常環(huán)境監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)靜態(tài)監(jiān)測(cè)無(wú)菌生產(chǎn)區(qū)A/B最終滅菌

8、C級(jí)的主要功能間C級(jí)區(qū)域D級(jí)區(qū)域16潔凈區(qū)年度級(jí)別確認(rèn)測(cè)試項(xiàng)目空氣潔凈度測(cè)試靜壓差測(cè)試 風(fēng)速或風(fēng)量測(cè)試換氣次數(shù)溫度相對(duì)濕度照度噪聲17取樣區(qū)域取樣頻率百級(jí)或更嚴(yán) Class 100 or better room designations1次/班毗鄰百級(jí)區(qū)如萬(wàn)級(jí) Supporting areas immediately adjacent to Class 100 (e.g.， Class 10，000)1次/班其它輔助區(qū)域10萬(wàn)級(jí) Other support areas2次/周可能與產(chǎn)品/容器接觸區(qū)域 Potential product/container contact areas2次/周10

9、萬(wàn)級(jí)或以下 or lower Other support areas to aseptic processing areas but non-product contact1次/周參考：USP341116從表中可以看出，美國(guó)藥典中沒(méi)有明確B級(jí)，但有100級(jí)、1 萬(wàn)級(jí)、10萬(wàn)級(jí)甚至更低級(jí)別，劃分比較靈活，按需要而定。美國(guó)藥典微生物監(jiān)測(cè)頻率18環(huán)境監(jiān)測(cè)方案環(huán)境監(jiān)測(cè)案例19環(huán)境監(jiān)測(cè)案例20環(huán)境監(jiān)測(cè)案例21潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置取樣位置選擇時(shí)考慮因素：哪些部位的微生物污染最可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響？在生產(chǎn)過(guò)程中，什么地點(diǎn)最容易長(zhǎng)菌？哪些地方是清潔、消毒或滅菌時(shí)最難覆蓋/接觸或最難奏效的部位？什么活動(dòng)會(huì)導(dǎo)致

10、污染的擴(kuò)散？在某一部位的取樣操作，足以導(dǎo)致測(cè)試數(shù)據(jù)的差錯(cuò)或污染產(chǎn)品？取樣只應(yīng)在生產(chǎn)結(jié)尾換班時(shí)進(jìn)行嗎？22潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置應(yīng)符合“GB16292-2010” “GB16294-2010”的要求基于風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)計(jì)監(jiān)測(cè)點(diǎn)設(shè)置在潛在風(fēng)險(xiǎn)最大的位置藥品容器連接處人流和物流經(jīng)過(guò)的地方監(jiān)測(cè)點(diǎn)靠近“工作高度”23注：GB1629216294，分別是潔凈區(qū)懸浮微粒子、浮游菌、沉降菌的監(jiān)測(cè)。潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置24系統(tǒng)取樣點(diǎn)環(huán)境空氣（灌裝線）接近敞開(kāi)和/或者已灌裝的容器潔凈室空氣最接近工作區(qū)域水使用點(diǎn)表面（廠房）地面、門(mén)把手、墻、簾子表面（設(shè)備）灌裝線、 控制面板、供膠塞的料斗壓縮空氣離開(kāi)壓縮機(jī)最遠(yuǎn)點(diǎn)無(wú)菌檢查系統(tǒng)最接近真

11、空源的接口灌裝線操作人員至少要檢手指印 單向流（例如，單向流罩）靠近活動(dòng)最多的區(qū)域示例潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的位置示例：無(wú)菌灌裝線取樣點(diǎn)應(yīng)在產(chǎn)品或組件暴露的區(qū)域周?chē)?，如：在灌裝針頭處將產(chǎn)品裝載入凍干腔室處膠塞供料桶無(wú)菌部件進(jìn)行連接操作的部位操作人員頻繁活動(dòng)處（不影響生產(chǎn)過(guò)程）注意：靠近產(chǎn)品，但不接觸產(chǎn)品的位置25粒子在線監(jiān)測(cè)布置圖例26123傳感器低于機(jī)器，采樣管伸入灌裝操作區(qū)內(nèi)粒子在線監(jiān)測(cè)布置圖例灌裝后凍干前監(jiān)測(cè)點(diǎn)位置：藥瓶是半封閉狀態(tài)（敞口）保證灌裝后，凍干前的環(huán)境區(qū)域是受控的。正確的取樣點(diǎn)位置：靠近傳送帶。27浮游菌、沉降菌取樣點(diǎn)沉降菌、浮游菌：監(jiān)控點(diǎn)位置，高度一般為離地80cm左右，或操作臺(tái)面

12、。浮游菌、沉降菌監(jiān)控點(diǎn)的設(shè)置根據(jù)生產(chǎn)工藝及污染風(fēng)險(xiǎn)綜合考慮。28潔凈區(qū)表面微生物取樣點(diǎn)C級(jí)區(qū)取樣點(diǎn)：一般為地面、墻面及操作人員十指手套。對(duì)C級(jí)下的局部A級(jí)區(qū)取樣宜在生產(chǎn)結(jié)束后進(jìn)行，避免造成污染。地面取樣墻面取樣灌裝機(jī)（A級(jí)）產(chǎn)品轉(zhuǎn)移（A級(jí)）29潔凈區(qū)表面微生物取樣點(diǎn)B級(jí)區(qū)接觸碟取樣位置應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)潛在污染風(fēng)險(xiǎn)，在受污染可能性較高的位置布點(diǎn)。無(wú)菌分裝設(shè)備門(mén)進(jìn)出B級(jí)區(qū)門(mén)把手儀器、設(shè)備操作鍵、觸摸屏等傳遞窗門(mén)把手30-31-文件記錄中應(yīng)包括：監(jiān)測(cè)時(shí)間和日期測(cè)試方法的參考依據(jù)測(cè)試點(diǎn)的活動(dòng)情況設(shè)備標(biāo)識(shí)位置衛(wèi)生級(jí)別標(biāo)有取樣點(diǎn)的區(qū)域圖取樣點(diǎn)測(cè)試結(jié)果評(píng)估人員結(jié)果讀取日期警戒/糾偏限度培養(yǎng)溫度和培養(yǎng)時(shí)間文件和記

13、錄31-32-文件記錄中應(yīng)包括:培養(yǎng)基有關(guān)信息污染菌鑒別結(jié)果復(fù)核人數(shù)據(jù)報(bào)告歷史數(shù)據(jù)回顧變更控制系統(tǒng)設(shè)備校驗(yàn)日期各限度的確定原理與具體分析調(diào)查/糾偏措施的文件記錄文件和記錄324，環(huán)境監(jiān)測(cè)常用儀器/設(shè)備/培養(yǎng)基33沉降菌/浮游菌直徑：90mm浮游菌監(jiān)測(cè)AirIDEAL 3P 100升/分懸浮粒子監(jiān)測(cè)PMSLasair28.3升/分 表面微生物監(jiān)測(cè)直徑：55mm2500 模塊化控制器Modbus TCP/IP真空泵Airnet 5104-20MA信號(hào)HUB6180XIO 歐陸顯示器工作站粒子在線監(jiān)測(cè)儀34可以增加浮游菌采樣空氣懸浮粒子連續(xù)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的要求： 歐盟GMP附錄1、中國(guó)GMP（2010）附

14、錄1 在確認(rèn)級(jí)別時(shí)，應(yīng)使用采樣管較短的便攜式塵埃粒子計(jì)數(shù)器，避免5.0m懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降 。在單向流系統(tǒng)中，應(yīng)當(dāng)采用等動(dòng)力學(xué)取樣頭。 歐盟GMP附錄1 使用遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)時(shí)，必須根據(jù)粒子在管路中的損失來(lái)考慮管長(zhǎng)和管子的彎曲半徑 PIC/S PI 032-2- 強(qiáng)調(diào)5.0m懸浮粒子在遠(yuǎn)程采樣系統(tǒng)的長(zhǎng)采樣管中沉降效應(yīng)粒子在線監(jiān)測(cè)注意點(diǎn)35適用于圓弧表面取樣外蓋帶鎖扣36表面帶有鎖扣，可以避免因取樣結(jié)束后平皿意外跌落等麻煩具有一定 的韌性，可以進(jìn)行適當(dāng)彎曲，適合不規(guī)則表面或圓弧取樣預(yù)制培養(yǎng)基特殊預(yù)制平板使用前擦拭后37預(yù)制培養(yǎng)基無(wú)菌擦拭棒SCD培養(yǎng)基頸部保護(hù)套拭子使用方法： 1、

15、拔除下端保護(hù)套，取出拭子用 無(wú)菌液體潤(rùn)濕 2、擦拭取樣表面（一般為25cm2） 3、取樣結(jié)束后將拭子放回保護(hù)套 4、將擦拭棒頸部掰斷，上端SCD 培養(yǎng)基流入保護(hù)套中并浸沒(méi)拭子5、將整個(gè)擦拭棒放入培養(yǎng)箱培養(yǎng)SCD培養(yǎng)基無(wú)菌試驗(yàn)預(yù)制培養(yǎng)基 一般TGC配制后會(huì)有氧化層，中國(guó)藥典規(guī)定在無(wú)菌試驗(yàn)前其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/5，培養(yǎng)結(jié)束后其氧化層高度不得高于培養(yǎng)基高度的1/3。圖中TGC培養(yǎng)基瓶中充入保護(hù)性氣體（抗氧化），有利于試驗(yàn)結(jié)果的判斷。38預(yù)制培養(yǎng)基預(yù)制培養(yǎng)平板包裝無(wú)菌區(qū)使用預(yù)制平板：一般采用三層包裝形式：55mm接觸平板90mm預(yù)制平板39預(yù)制平板進(jìn)入潔凈區(qū)預(yù)制平板進(jìn)入無(wú)菌區(qū)，須避免對(duì)

16、監(jiān)控區(qū)域的污染。去除最外層包裝 放入傳遞窗開(kāi)啟紫外燈消毒或用酒精噴灑外表面消毒處理40預(yù)制平板脫包裝經(jīng)傳遞窗進(jìn)入潔凈區(qū)的預(yù)制培養(yǎng)平板繼續(xù)脫去外面兩層包裝就可以使用。脫出第二層包裝脫出第三層包裝脫包裝后單個(gè)平板41自制平板傳輸包裝形式不銹鋼密保容器外套密封塑料袋傳輸消毒脫除外袋容器消毒后輸入42預(yù)制平板使用示意圖接觸碟表面取樣示意圖：1，取樣點(diǎn)采樣2，取樣位置消毒 3，用無(wú)塵布清潔4，標(biāo)明取樣點(diǎn)編號(hào)5，平板入無(wú)菌保管袋6，保管袋密封待培養(yǎng)43預(yù)制平板使用示意圖浮游菌監(jiān)測(cè)示意圖：使用前噴酒精進(jìn)行消毒，開(kāi)啟至少5分鐘消毒完成，放入90mm平板裝上無(wú)菌采樣托盤(pán)設(shè)置采樣量，啟動(dòng)采樣采樣完成取出平板（有明

17、顯凹坑）蓋上培養(yǎng)皿蓋，裝入無(wú)菌保管袋待培養(yǎng)未經(jīng)采樣空白平板44趨勢(shì)分析和質(zhì)量回顧1，警戒限和糾偏限的設(shè)定2，趨勢(shì)分析3，質(zhì)量回顧451，警戒限和糾偏限的設(shè)定應(yīng)設(shè)定在法定標(biāo)準(zhǔn)值以下。警戒限根據(jù)驗(yàn)證數(shù)據(jù)根據(jù)歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)并進(jìn)行趨勢(shì)分析后制定糾偏限參考GMP和藥典等法規(guī)要求根據(jù)歷史監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)并進(jìn)行趨勢(shì)分析后制定46警戒限和糾偏限的設(shè)定設(shè)定的基準(zhǔn)值不只是用來(lái)判定合格與否，而是用于過(guò)程控制的設(shè)定值。若監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示超過(guò)基準(zhǔn)值，根據(jù)各個(gè)基準(zhǔn)值的定義采取相應(yīng)的處理措施。關(guān)鍵項(xiàng)目應(yīng)年度趨勢(shì)分析，根據(jù)趨勢(shì)分析的結(jié)果制定警戒限和糾偏限。GMP 第一百零一條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)純化水、注射用水管道進(jìn)行清洗消毒，并有相關(guān)記錄

18、。發(fā)現(xiàn)制藥用水微生物污染達(dá)到警戒限度、糾偏限度時(shí)應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程處理。4748法定標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行設(shè)定標(biāo)準(zhǔn)運(yùn)行通常值管理設(shè)計(jì)目標(biāo)糾偏限Action Level糾偏限Action Level警戒限Alert Level警戒限Alert Level警戒限和糾偏限的設(shè)定設(shè)定示例潔凈度級(jí)別塵埃粒子數(shù)（0.5m）浮游菌警戒限 (m3 )糾偏限 (m3 )警告限 (cfu/m3 )糾偏限 (cfu/m3 )A1,7603,520 1B1,7603,5205 10C176,000352,00050 10049設(shè)定示例潔凈度級(jí)別表面微生物設(shè)備/器具 地面警戒限 (cfu/25cm2 )糾偏限 (cfu/25cm2 )

19、警戒限 (cfu/25cm2 )糾偏限 (cfu/25cm2)A - 13 5B3 55 10C13 2515 30502，趨勢(shì)分析GMP要求第二百二十一條質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室的文件應(yīng)當(dāng)符合第八章的原則，并符合下列要求： （三）宜采用便于趨勢(shì)分析的方法保存某些數(shù)據(jù)（如檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)、制藥用水的微生物監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)）； ICH-Q10、EU GMP、PIC/S也有類(lèi)似要求數(shù)據(jù)處理-趨勢(shì)分析確定分析目標(biāo)用警戒/糾偏值來(lái)確定監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)確認(rèn)現(xiàn)行的警戒/糾偏限度及標(biāo)準(zhǔn)是否恰當(dāng)采取的“糾偏措施”定期報(bào)告來(lái)更新管理。年度報(bào)告中包括數(shù)據(jù)的總結(jié)和對(duì)糾偏限度的回顧513，質(zhì)量回顧GMP要求，第十章 第八節(jié)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分

20、析第二百六十六條應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程，每年對(duì)所有生產(chǎn)的藥品按品種進(jìn)行產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析，以確認(rèn)工藝穩(wěn)定可靠，以及原輔料、成品現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的適用性，及時(shí)發(fā)現(xiàn)不良趨勢(shì)，確定產(chǎn)品及工藝改進(jìn)的方向。應(yīng)當(dāng)考慮以往回顧分析的歷史數(shù)據(jù)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析的有效性進(jìn)行自檢。.企業(yè)至少應(yīng)當(dāng)對(duì)下列情形進(jìn)行回顧分析：（十一）相關(guān)設(shè)備和設(shè)施，如空調(diào)凈化系統(tǒng)、水系統(tǒng)、壓縮空氣等的確認(rèn)狀態(tài)；52質(zhì)量回顧示例PW 系統(tǒng)電導(dǎo)率、不揮發(fā)物、微生物限度WFI 系統(tǒng) pH值、電導(dǎo)率、總有機(jī)碳、不揮發(fā)物、微生物限度53注射用水-微生物 注射用水微生物限度的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為10CFU/100ml，日常監(jiān)控結(jié)果均小于5CFU/100ml，低于

21、警戒限，平均值為0.1 CFU/100ml，遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)限度，并且趨勢(shì)較平穩(wěn)。檢測(cè)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)限度平均值糾偏限警戒限質(zhì)量回顧示例54注射用水-總有機(jī)碳 ， WFI系統(tǒng)年度質(zhì)量回顧報(bào)告 WFI總有機(jī)碳的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為0.50mg/l，日常監(jiān)控結(jié)果均小于0.20mg/l，在通常值管理范圍內(nèi)，平均值為0.04 mg/l，遠(yuǎn)低于標(biāo)準(zhǔn)限度，并且趨勢(shì)平穩(wěn)。結(jié)論：通過(guò)對(duì)WFI系統(tǒng)的多項(xiàng)質(zhì)量指標(biāo)回顧分析，系統(tǒng)運(yùn)行穩(wěn)定，設(shè)定的管理標(biāo)準(zhǔn)合理。標(biāo)準(zhǔn)限度平均值質(zhì)量回顧示例通常值55三、針對(duì)口服制劑的環(huán)境監(jiān)測(cè)法規(guī)要求：第四十八條口服液體和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的

22、包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無(wú)菌藥品”附錄中D級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施。56因此，口服制劑的環(huán)境監(jiān)測(cè)項(xiàng)目和標(biāo)準(zhǔn)可以參考無(wú)菌藥品的D級(jí)區(qū)針對(duì)口服制劑的環(huán)境監(jiān)測(cè)生產(chǎn)口服制劑，生產(chǎn)車(chē)間潔凈度為D級(jí)，微生物檢驗(yàn)室為萬(wàn)級(jí)，局部百級(jí)。 1、2010版GMP要求口服固體制劑潔凈級(jí)別參照無(wú)菌制劑D級(jí)，那么沉降菌按照動(dòng)態(tài)檢測(cè)的沉降時(shí)間就得是4個(gè)小時(shí)；但是在GB/T16294-2010中也明確了靜態(tài)測(cè)試可以30分鐘，到底D級(jí)區(qū)依照哪個(gè)為準(zhǔn)，因?yàn)槌两禃r(shí)間的不同，合格標(biāo)準(zhǔn)也不一樣。 2、2010版GMP要求潔凈度為A級(jí)的浮游菌、塵埃粒子采樣量必須1立

23、方米，但是在GB/T16293-2010中明確規(guī)定了最小采樣量。那么我們公司為D級(jí)，采樣量是否也是1立方米？ 3、D級(jí)潔凈區(qū)浮游菌和沉降菌是否也必須是動(dòng)態(tài)測(cè)試？ 如果做了浮游菌，沉降菌是否可以不做？4、如果動(dòng)態(tài)測(cè)試，在口服固體制劑總混車(chē)間，也就是產(chǎn)塵量大的房間，塵埃粒子測(cè)試肯定超標(biāo)，又如何解釋GMP條款？ 5、D級(jí)潔凈區(qū)有很多房間，比如總混、干壓、制粒、配料、中間品、中間站、潔具清洗間、更衣室、緩沖室、走廊、物料暫存間一二十個(gè)房間，是否每次必須都得做沉降菌和浮游菌、塵埃粒子檢查，有沒(méi)有國(guó)家硬性的標(biāo)準(zhǔn)？因?yàn)槿绻粋€(gè)月檢查一次，勢(shì)必會(huì)造成很大的工作量，對(duì)于醫(yī)藥企業(yè)增加了很大成本啊。有的人說(shuō)檢測(cè)頻率需要驗(yàn)證保證公司環(huán)境符合要求可以適當(dāng)降低頻率，在驗(yàn)證之前有沒(méi)有最低檢測(cè)頻率？主要操作間和走廊、緩沖間等檢測(cè)頻率可以不一樣嗎？以上檢測(cè)項(xiàng)目的檢測(cè)頻率在新版GMP是否有一個(gè)明確的最低檢測(cè)頻率可供參考？