心力衰竭-古老的話題,新的進(jìn)展課件

1、慢性心力衰竭-古老的話題，理念的飛躍-藥物治療新進(jìn)展石家莊市第三醫(yī)院 心內(nèi)科 籍振國(guó)內(nèi) 容發(fā)病及概念演變治療決策的演變新的治療藥物隨年齡增加心力衰竭的患病率和發(fā)生率0246810心力衰竭的患病率(%)(a)40-4950-5960-6970-7980-89年齡(歲)0102030405060708090100新發(fā)心力衰竭的發(fā)生率(%)年齡(歲)45-5455-6465-7475-8485-94男人女人(b)40年代心衰的概念 心衰 液體潴留心腎模型向 動(dòng)脈泵血障礙 靜脈回流障礙 腎血流 靜脈壓 腎靜脈 腎微循環(huán) 回流障礙 障礙水鈉排泄障礙 水鈉排泄障礙 水腫 前向衰竭假說(shuō) 反向衰竭假說(shuō) 60年

2、代心衰的概念 心衰 血流動(dòng)力學(xué)模型 泵功能障礙 長(zhǎng)期靜脈和動(dòng)脈收縮 周圍至中央循環(huán) 心輸出量 前后負(fù)荷 重新分布 肺血管壓力 骨骼肌灌注 左室肥厚/擴(kuò)張 肺充血 運(yùn)動(dòng)能力內(nèi) 容發(fā)病及概念演變治療決策的演變新的治療藥物心衰治療決策的演變 大致分為三個(gè)階段 (一)50-80年代：糾正血流動(dòng)力學(xué)異常 強(qiáng)心：洋地黃-唯一不增加死亡 率的正性肌力藥 受體激動(dòng)劑，磷酸二酯酶抑制劑： 短期有效，但長(zhǎng)期使用增加死亡 率，導(dǎo)致心律失常、猝死增加。(二)90年代-2001年：修復(fù)心肌的生物學(xué)性質(zhì) 90年代后，心肌重塑引起的心肌結(jié)構(gòu)和功能改變是心衰發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，而神經(jīng)激素-細(xì)胞因子系統(tǒng)激活對(duì)心肌重塑起重要的促發(fā)作

3、用，心肌損傷又進(jìn)一步激活神經(jīng)激素-細(xì)胞因子，如此形成惡性循環(huán)。 醛固酮受體拮抗劑 醛固酮不利作用 促進(jìn)心肌、血管纖維化和重構(gòu); 水鈉潴留，容量負(fù)荷增加; 鉀鎂丟失，電解質(zhì)紊亂; 激活交感神經(jīng)系統(tǒng). 心衰時(shí)，體內(nèi)醛固酮分泌增加3-5倍。ACEI、受體阻滯劑-“黃金搭檔”“金三角”（ACEI+醛固酮受體阻滯劑+ 受體阻滯劑拮抗劑）2022/10/2全國(guó)心衰學(xué)習(xí)班 泉州14基因模型2000年？?jī)?nèi) 容發(fā)病及概念演變治療決策的演變新的治療藥物SHIFT試驗(yàn)平均心率下降SHIFT試驗(yàn)SHIFT試驗(yàn) BEAUTIFUL及SHIFT試驗(yàn)， 受體阻滯劑之后加用伊伐布雷定 ，進(jìn)一步改善心力衰竭患者的預(yù)后 ，降低病

4、死率 、提高患者的生活質(zhì)量 ，同時(shí)明顯減少醫(yī)療花費(fèi)?？砷L(zhǎng)期用或作為受體阻滯劑替代。2014我國(guó)指南.二、利尿劑常規(guī)應(yīng)用的利尿劑缺限低鈉血癥發(fā)生率高袢利尿劑與死亡率血管加壓素受體拮抗劑托伐普坦 精氨酸加壓素（AVP）的過(guò)量分泌，血管收縮 ，加重HF時(shí)的液體潴留 。 托伐普坦非肽類AVP受體拮抗劑 ，可以阻斷腎小管細(xì)胞的Va 、V受體 ，具有排水不排鈉的特點(diǎn) ，改善腎功能 ，減少袢利尿劑的用量 ，特別適用于HF合并低鈉血癥的患者 。 與排鈉利尿劑可合用。2014中國(guó)心衰指南。臨床研究結(jié)果EVEREST：提高心衰伴低鈉血癥患者生存率EVEREST：對(duì)長(zhǎng)期生存無(wú)影響VICTOR研究ACC/AHA推薦三

5、、醛固酮受體拮抗劑醛固酮受體拮抗劑-螺內(nèi)酯EMPHESUS: 依普利酮EMPHESUS: 依普利酮EMPHESUS: 依普利酮EMPHESUS: 依普利酮EMPHESUS: 依普利酮 結(jié)論：AMI合并高危心衰患者在標(biāo)準(zhǔn)上加用依普利酮有效減少死亡風(fēng)險(xiǎn)EMPHASIS-HFEMPHASIS-HFEMPHASIS-HFEMPHASIS-HFEMPHASIS-HFEMPHASIS-HF結(jié)論 癥狀輕微心衰患者在基礎(chǔ)治療上加用依普利酮可降低死亡以及住院風(fēng)險(xiǎn)。三個(gè)臨床研究比較四、腎素抑制劑阿利吉侖（aliskiren）是第二代非肽類腎素血管緊張素受體抑制劑 ，能在第一環(huán)節(jié)阻斷腎素血管緊張素醛固酮（RAAS）

6、系統(tǒng) ，降低腎素活性 ，減少血管緊張素（Ang）和醛固酮的生成 ，起到降低血壓和治療心血管疾病的作用 。 在所有的RAAS阻滯劑中 ，阿利吉侖是惟一能夠降低血漿腎素活性的藥物 。ALOFT研究顯示阿利吉侖患者BNP 、醛固酮水平較對(duì)照組顯著降低 ，但兩組間射血分?jǐn)?shù)變化無(wú)顯著差異 。 最新ASTRONAUT研究顯示阿利吉侖可降低致死或非致死性心梗的發(fā)生率 ，但并不降低全因病死率和再入院率 。 因此 歐洲ESC心力衰竭指南并未推薦使用阿利吉侖治療HF ，目前阿利吉侖的適應(yīng)證仍然只是原發(fā)性高血壓 ，不包括HF 。四、腎素抑制劑-阿利吉侖ACC2013-阿利吉侖心衰研究結(jié)論五、鈣增敏劑鈣離子增敏劑是一

7、類新的具有正性肌力作用的抗HF藥物 ，左西孟旦是其中代表藥物 ，該藥通過(guò)增加心肌收縮蛋白對(duì)Ca 的敏感性來(lái)增加心肌細(xì)胞的收縮力 。 其機(jī)制主要為 ：（）增加心肌收縮系統(tǒng)對(duì)Ca 的敏感性 ，主要作用分子是肌鈣蛋白C（TnC） ；（）直接增強(qiáng)肌球蛋白和肌動(dòng)蛋白之間的相互作用 ；（）穩(wěn)定Ca TnC構(gòu)象 ；（）部分的磷酸二酯酶抑制作用。 與其他非洋地黃類正性肌力藥物相比 ，左西孟旦的優(yōu)點(diǎn)是不增加心肌耗氧量 、無(wú)致心律失常作用 、無(wú)耐受性 。 歐洲ESC心力衰竭更新指南 、 美國(guó)AHA指南均將左西孟旦列為治療急性HF的推薦藥物 。傳統(tǒng)正性肌力藥物存在弊端洋地黃類多巴胺、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制劑安全范

8、圍小不能提高遠(yuǎn)期生存率不能改善心室舒張功能急性心衰使用，極易耐受不能長(zhǎng)期用藥易誘發(fā)惡性心律失常，長(zhǎng)期應(yīng)用死亡率增加抑制Na+-k+-ATP酶激活腺苷環(huán)化酶抑制磷酸二酯酶Ca2+內(nèi)流是癥結(jié)之所在！Ca2+內(nèi)流增加增加死亡率增加心肌耗氧誘發(fā)惡性心律失常影響心肌舒張正常心肌細(xì)胞肌絲結(jié)構(gòu)粗肌絲： 肌凝蛋白（收縮蛋白）細(xì)肌絲： 肌動(dòng)蛋白（收縮蛋白） 原肌球蛋白 肌鈣蛋白(調(diào)節(jié)蛋白)： TN-C:與鈣離子結(jié)合，調(diào) 節(jié)收縮過(guò)程 TN-I: 抑制肌動(dòng)肌凝蛋白 TN-T: 鏈接作用粗肌絲示意圖細(xì)肌絲示意圖心肌收縮機(jī)制圖示 粗肌絲細(xì)肌絲Ca2+與TN-C結(jié)合時(shí)，TN-I的活性被抑制，原肌凝蛋白構(gòu)型改變而開(kāi)放肌動(dòng)蛋

9、白和肌凝蛋白的活性部位而發(fā)生收縮Ca2+在肌質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶作用下返回肌質(zhì)網(wǎng)時(shí)肌肉舒張左西孟旦機(jī)制-Ca2+增敏作用 左西孟旦與Tnc結(jié)合，增加Tnc與Ca2+復(fù)合物的構(gòu)象穩(wěn)定性（而非直接增加Ca2+ 內(nèi)流）；促進(jìn)橫橋與細(xì)肌絲的結(jié)合，增強(qiáng)心肌收縮力。左西孟旦-治療利益European Heart Journal (2006) 27, 19081920雙重機(jī)制顯著改善心衰患者血流動(dòng)力學(xué)和緩解臨床癥狀Ca2+濃度依賴性結(jié)合TnC，增強(qiáng)心肌收縮激活血管平滑肌的K+通道，擴(kuò)張組織血管左西孟旦VS傳統(tǒng)正性肌力藥物不增加細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度不易導(dǎo)致惡性心律失常不引起心肌鈣超載和耗氧量增加不影響心室舒張功能不增加

10、患者遠(yuǎn)期死亡率左西孟旦優(yōu)勢(shì)PORTLANDSURVIVEREVIVE-1 REVIVE-2RUSSLANCASINOLIDO 左西孟旦在歐美國(guó)家應(yīng)用近十年，能改善失代償性急性心衰癥狀及血液動(dòng)力學(xué)，不增加死亡率。作為第一個(gè)被指南推薦的鈣離子增敏劑。2014中國(guó)心衰診治指南IIa類，B級(jí)。左西孟旦-臨床應(yīng)用急性失代償心力衰竭心肌頓抑心臟手術(shù)圍術(shù)期右心功能不全 左西孟旦-禁忌癥顯著影響心室充盈或/和射血功能的機(jī)械性阻塞性疾病嚴(yán)重的肝、腎（肌酐清除率30ml/min）功能損傷的患者嚴(yán)重低血壓和心動(dòng)過(guò)速患者有尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP）病史的患者左西孟旦-不良反應(yīng) 常見(jiàn)不良反應(yīng)： 頭痛、低血壓 其它

11、不良反應(yīng)： 低鉀血癥、失眠、頭暈、心動(dòng)過(guò)速、 室性早搏等六、奈西利肽機(jī)制七、他汀類藥物 他汀類能否用于心衰？不能！ CORONA研究 GISSI-HF研究可以考慮 2008ESC心衰指南IIb,C他汀對(duì)心衰的利弊CORONA研究CORONA結(jié)果瑞舒伐他汀與安慰劑比：LDL-C下降45%（P0.001）；Hs-CRP下降31.42%(P0.001)CORONA主要終點(diǎn)結(jié)果CORONA：住院天數(shù)GISSI-HF結(jié)果（2008ESC)如何辦？八、曲美他嗪Am J Cardiovasc Drugs,2005; 5(4): 271-278 長(zhǎng)期應(yīng)用萬(wàn)爽力，心肌缺血患者全面獲益- 為期24個(gè)月臨床研究顯著

12、改善左心室功能九、中藥治療-芪藶強(qiáng)心芪藶強(qiáng)心顯著降低氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平氨基末端B型利鈉肽前體（NT-proBNP）水平隨心衰程度加重而升高，能夠早期反映心臟結(jié)構(gòu)改變導(dǎo)致的功能變化，是心血管事件的替代終點(diǎn)中最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子NT-proBNP下降超過(guò)30%的比例（兩組比較P0.001）(n)31.98%(79例)47.95%(117例)（FAS數(shù)據(jù)集）顯著降低血清NT-proBNP（組間、組內(nèi)比較均P0.01）（pg/ml）治療組（244例）對(duì)照組（247例）治療前治療后治療組（244例）對(duì)照組（247例）治療組人均血清NT-proBNP下降較對(duì)照組多400pg/ml治

13、療組血清NT-proBNP下降超過(guò)30%的比例較對(duì)照組高16%Li X, Zhang J, Huang J, Ma A, Yang J, Li W, Wu Z, Yao C, Zhang Y, Yao W, Zhang B, Gao R, A Multicenter Randomized Double-Blind Parallel-Group Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patients with Chronic Heart Failure, Journal of the Americ

14、an College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.035改善NYHA心功能分級(jí) 治療組對(duì)照組Li X, Zhang J, Huang J, Ma A, Yang J, Li W, Wu Z, Yao C, Zhang Y, Yao W, Zhang B, Gao R, A Multicenter Randomized Double-Blind Parallel-Group Placebo-Controlled Study of the Effects of Qili Qiangxin Capsules in Patient

15、s with Chronic Heart Failure, Journal of the American College of Cardiology (2013), doi: 10.1016/j.jacc.2013.05.035增加左室射血分?jǐn)?shù)（組間、組內(nèi)比較均P0.001）提高6min步行距離（組間、組內(nèi)比較均P0.001）增加左室射血分?jǐn)?shù)、提高6min步行距離治療組對(duì)照組對(duì)照組治療組（m)（%）治療前治療后治療組提高6min步行距離較對(duì)照組多22mLVEF，LVED，6MWD平均變化率= （12周數(shù)值 基線數(shù)值）/ 基線數(shù)值。；LVEF = left ventricular ejection fraction，左室射血分?jǐn)?shù)； LVED = left ventricular end diastolic diameter， 左室舒張末期內(nèi)徑； 6MWD = 6 minutes walking distance， 6分鐘步行距離。84復(fù)合終點(diǎn)事件分類比較復(fù)合重點(diǎn)事件試驗(yàn)組（244例）對(duì)照組（247例）心力衰竭死亡47復(fù)蘇成功的心臟驟停01靜脈使用強(qiáng)心、擴(kuò)血管藥4h以上而未入院02因心衰癥狀、體征加重而入院816因