pivkaii的臨床應(yīng)用介紹課件

1、維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白(PIVKA-II)作為肝細(xì)胞癌血清腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用進(jìn)展馬巧玲pivkaii的臨床應(yīng)用介紹1維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白(PIVKA-II)作為肝細(xì)胞癌血清腫肝細(xì)胞癌(HCC)在中國(guó)的情況 原發(fā)性肝細(xì)胞癌是全球第大常見惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第位全球每年有超過(guò)萬(wàn)人患有肝癌，其中一半以上在中國(guó)95% HBV(+)，84.5% 肝硬化目前,中國(guó)肝癌每年新發(fā)病例超過(guò)35萬(wàn),中國(guó)肝癌發(fā)病占腫瘤第3位，死亡列第二位,且持續(xù)快速上升早期診斷率只有30,確診時(shí)多數(shù)病人已進(jìn)入中晚期pivkaii的臨床應(yīng)用介紹2肝細(xì)胞癌(HCC)在中國(guó)的情況 原發(fā)性肝細(xì)胞癌是全球第大維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白(PI

2、VKA-II)維生素K缺乏或拮抗劑-II誘導(dǎo)產(chǎn)生的蛋白 (Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II)脫-羧基凝血酶原Des-gamma-carboxy prothrombin (DCP)T1/2：60H（2.5天）3COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CH2COOH-NH-CH-CO-CH2CHHOOC凝血酶原前體正常凝血酶原異常凝血酶原VitKVitKPIVKA-II肝細(xì)胞內(nèi)pivkaii的臨床應(yīng)用介紹3維生素K缺乏誘導(dǎo)蛋白(PIVKA-II)維生素K缺乏或拮抗劑PIVKA-II可能出現(xiàn)高

3、值的情況4疾病病情備注肝細(xì)胞癌酒精性肝硬化Vitamin K攝取不足閉塞性黃疸Vitamin K在腸道中的吸收抑制肝內(nèi)膽汁淤積華法林的給藥Vitamin K循環(huán)受抑頭孢烯類抗生素的給藥肝細(xì)胞癌之外的PIVKA-II高值病例幾乎都由Vitamin K缺乏引起需特別注意華法林給藥患者(數(shù)千-數(shù)萬(wàn)mAU/ml)pivkaii的臨床應(yīng)用介紹4PIVKA-II可能出現(xiàn)高值的情況4疾病病情備注肝細(xì)胞癌酒原發(fā)性肝癌的一種血清標(biāo)志物脫-羧基(異常)凝血酶原Howard A. Liebman, 等: 在經(jīng)活檢確實(shí)為肝細(xì)胞癌的76個(gè)患者中，我們發(fā)現(xiàn)有69個(gè)患者(91%)的血清含有脫-羧基凝血酶原，一種異常的凝血酶

4、原(異常凝血酶原的平均水平為900ng/ml)。相反，在慢性活動(dòng)性肝炎患者(平均水平 10ng/ml)或轉(zhuǎn)移性肝癌患者(平均水平 42ng/ml)中，異常凝血酶原的水平很低，且在正常人中檢測(cè)不到。 在5個(gè)使用維生素K治療的患者中，異常凝血酶原含量沒(méi)有降低，說(shuō)明它的出現(xiàn)并不是因?yàn)榫S生素K缺乏導(dǎo)致。行腫瘤手術(shù)切除術(shù)的2名患者和1名使用化療的患者，其血清異常凝血酶原濃度顯著降低，而在疾病復(fù)發(fā)后又隨之增加。血清甲胎蛋白的含量與異常凝血酶原水平基本不具相關(guān)性。在76名患者中，經(jīng)異常凝血酶原和甲胎蛋白的聯(lián)合檢測(cè)，有64名患者(84%) 確診為肝細(xì)胞癌。異常凝血酶原在原發(fā)性肝癌的實(shí)驗(yàn)室診斷中是有用的。 (N

5、 Engl J Med 1984; 310:142731.)pivkaii的臨床應(yīng)用介紹5原發(fā)性肝癌的一種血清標(biāo)志物脫-羧基(異常)凝血酶原pPIVKA-II的濃度(正常人, 肝細(xì)胞癌, 慢性活動(dòng)性肝炎, 轉(zhuǎn)移性腫瘤)(Liebeman,HA: New.Eng.J.Med.,310,1427, 1984)PIVKA-II (ng/mL)N=23N=76N=28N=17正常HCCM.Carcinoma100,00010,0001,0001002030030CAHpivkaii的臨床應(yīng)用介紹6PIVKA-II的濃度(正常人, 肝細(xì)胞癌, 慢性活動(dòng)性肝PIVKA-II試劑盒的研發(fā)歷史Motohara

6、 K., et al, Effect of vitamin K administration on acarboxy prothrombin (PIVKA-II) levels in newborns, Lancet, 2, 242-244, 1985 Liebman H.A., et al, Des-carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma ,NEJM, 310, 1427, 1984Fujiyama S., et al., Plasma abnormal prot

7、hrombin as a marker of hepatocellular carcinoma, Cancer ,61 , 1621, 1988 Kuromatsu R., Tanikawa K., et al., Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels insmall HCC Journal of Gastroenterology, 32, 507, 1997 CLEIACLEIA:酶促化學(xué)發(fā)光免疫測(cè)定pivkaii的臨床應(yīng)用介紹7PIVKA-II試劑盒的研發(fā)歷史Motohara K., e 監(jiān)測(cè) & 診斷 治療

8、評(píng)估及預(yù)后判斷 治療后隨訪跟蹤：復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移PIVKA-II作為HCC腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用pivkaii的臨床應(yīng)用介紹8PIVKA-II作為HCC腫瘤標(biāo)志物的臨床應(yīng)用pivkaii 組織學(xué) 活體組織檢查 影像學(xué) 超聲波檢查 CT 血管造影術(shù) 等等 腫瘤標(biāo)志物甲胎蛋白（AFP）PIVKA-II 甲胎蛋白異質(zhì)體（AFP-L3）HCC的診斷pivkaii的臨床應(yīng)用介紹9 組織學(xué) 活體組織檢查HCC的診斷pivkaii的 對(duì)乙型肝炎、丙型肝炎或HCC相關(guān)的慢性肝病患者，每3-6個(gè)月跟蹤監(jiān)測(cè)一次超聲波檢查和腫瘤標(biāo)志物(AFP & PIVKA-II)，以進(jìn)行HCC的早期診斷HCC的早期診斷pivkaii的臨

9、床應(yīng)用介紹10 對(duì)乙型肝炎、丙型肝炎或HCC相關(guān)的慢性肝病患HCC監(jiān)測(cè)和診斷指南日本肝病學(xué)會(huì)超聲發(fā)現(xiàn)一個(gè)結(jié)節(jié)動(dòng)態(tài)CT/MRI典型的肝細(xì)胞癌圖像非典型HCC圖像無(wú)病變腫瘤直徑2cm?間隔3個(gè)月隨訪一次CT血管造影肝特異對(duì)比增強(qiáng)MRI對(duì)比超聲肝腫瘤活檢肝細(xì)胞癌轉(zhuǎn)為常規(guī)監(jiān)測(cè)腫瘤增長(zhǎng)或腫瘤標(biāo)記物水平升高腫瘤無(wú)增長(zhǎng)或消失HCC的確診YesNopivkaii的臨床應(yīng)用介紹11HCC監(jiān)測(cè)和診斷指南日本肝病學(xué)會(huì)超聲發(fā)現(xiàn)一個(gè)結(jié)節(jié)動(dòng)態(tài)CT/M通過(guò)監(jiān)測(cè)早期發(fā)現(xiàn)的HCC病例1日期AFP(ng/ml)PIVKA-II(mAU/ml)2013/1/83172013/3/193202013/4/233332013/6/44

10、562013/6/20MRI(16mm HCC)2013/7/29822013/7/179702013/7/24肝部分切除2013/8/64142013/8/133132013/9/1721845歲 女性HBV, CH-LC-HCCHBV引起肝硬化2013/6/4 PIVKA值上升，經(jīng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)肝臟S4區(qū)有直徑16mm的HCC2013/7/24 在腹腔鏡下進(jìn)行了肝部分切除手術(shù)術(shù)后，PIVKA陰性，未見HCCpivkaii的臨床應(yīng)用介紹12通過(guò)監(jiān)測(cè)早期發(fā)現(xiàn)的HCC病例1日期AFPPIVKA-II20通過(guò)監(jiān)測(cè)早期發(fā)現(xiàn)的HCC病例2日期AFP(ng/ml)PIVKA-II(mAU/ml)2013

11、/3/256282013/4/235832013/5/136722013/6/2181312013/6/27CT(14mm HCC)2013/7/26101012013/8/19982013/8/2RFA2013/9/463976歲 女性HCV, CH-LC-HCCHCV引起肝硬化2013/4/23 PIVKA上升2013/6/27 經(jīng)MRI檢查發(fā)現(xiàn)肝臟S4區(qū)有直徑14mm的HCC2013/8/2 RFA治療治療后，PIVKA轉(zhuǎn)陰，未見HCCpivkaii的臨床應(yīng)用介紹13通過(guò)監(jiān)測(cè)早期發(fā)現(xiàn)的HCC病例2日期AFPPIVKA-II20HCC的發(fā)病率隨著慢性丙肝的發(fā)展而升高慢性肝炎HCC的年發(fā)病率

12、1.50.53.07.0F1 肝硬化HCC正常20-30 %0正常肝硬化慢性肝炎F2 F3HCCpivkaii的臨床應(yīng)用介紹14HCC的發(fā)病率隨著慢性丙肝的發(fā)展而升高慢性肝炎HCC的年發(fā)病慢性肝病患者的AFP-L3水平(T. Kumada, 2010)100/71 (0.0%)1020304050607080(%)01/90 (1.1%)0/13 (0.0%)0/14 (0.0%)18/82 (22.0%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺瘤性增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)pivkaii的臨床應(yīng)用介紹15慢性肝病患者的AFP-L3水平(T. Kumada,

13、201慢性肝病患者的PIVKA-II水平(T. Kumada, 2010)101001,00010,000(mAU/ml)400/71 (0.0%)2/90 (2.2%)0/13 (0.0%)2/14 (14.3%)39/82 (47.6%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺上皮增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)pivkaii的臨床應(yīng)用介紹16慢性肝病患者的PIVKA-II水平(T. Kumada, 2慢性肝病患者的AFP水平(T. Kumada, 2010)1101001,00010,000(ng/ml)202009/71 (12.7%)17/90 (18.9

14、%)5/13 (38.5%)3/14 (21.4%)37/82 (45.1%)慢性肝炎(n=71)肝硬化(n=90)腺上皮增生(n=13)早期HCC(n=14)晚期HCC(n=82)pivkaii的臨床應(yīng)用介紹17慢性肝病患者的AFP水平(T. Kumada, 2010)1AFP和PIVKA-II的ROC曲線【HCC群】 HCC:121例【非HCC群】 LC:43例 CH:74例曲線下面積PIVKA 0.795AFP 0.637 p40 mAU/ml)AFP (20 ng/ml)腫瘤大小均值陽(yáng)性率均值陽(yáng)性率3cm (n=100)31774%47148%3-5cm (n=53)133883%73

15、957%5cm (n=74)268096%782765%AFP(Yong-Hyun Baek, 2009)pivkaii的臨床應(yīng)用介紹27HCC腫瘤大小與腫瘤標(biāo)志物陽(yáng)性率(%)的關(guān)系 PIVKA- 手術(shù)切除 局部切除 超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺酒精注射術(shù)（PEIT） 射頻消融術(shù)（RFA） 肝動(dòng)脈栓塞（TACE） 化療 - 索拉非尼 放療 (離子束) 移植HCC的治療pivkaii的臨床應(yīng)用介紹28 手術(shù)切除HCC的治療pivkaii的臨床應(yīng)用介紹28 BCLC分類和治療路徑HCC支持性治療索拉非尼TACE根除性治療A-C期早期(A)中期 (B)進(jìn)展期(C)終末期(D)極早期(0)0期D期西方國(guó)家日本

16、30% 20% 40%10%62%32% 6%(M. Kudo, Liver Cancer ; 1: 141, 2012)Barcelona Clinic Liver Classification pivkaii的臨床應(yīng)用介紹29 BCLC分類和治療路徑HCC支持性治療索拉非尼TACE根除 日本的經(jīng)驗(yàn)和歐洲的報(bào)告歐洲專家組的策略建議，目的為通過(guò)優(yōu)化病毒性肝炎的管理更好地控制肝癌。日本在1980年推出其為HCC患者制定的篩查方案，那時(shí)HCC患者的5年生存率為5.1%。隨著篩查方案的推行和HCC治療方面取得的進(jìn)展，在過(guò)去的15年里，HCC患者的生存率從5.1%提高到42.7%。pivkaii的臨床

17、應(yīng)用介紹30 日本的經(jīng)驗(yàn)和歐洲的報(bào)告歐洲專家組的策略建議，目的為通過(guò)優(yōu)化手術(shù)前和手術(shù)兩周后血中PIVKA-II的變化PIVKA-IIAFP(mAU/mL)(ng/mL)after104102before10310210103afterbeforeSakon M., Monden M. et al., Jpn J Gastroenterol Surg 91 , 588-593, 1990pivkaii的臨床應(yīng)用介紹31手術(shù)前和手術(shù)兩周后血中PIVKA-II的變化PIVKA-IIHCC患者肝部分切除前PIVKA-II水平與存活率的關(guān)系(%)(K. Miyatani: Rinsho & Kenkyu

18、 88: 969-973, 2011)PIVKA-II 300mAU/ml (n=106)P=0.0003存活率806040200012345(y)肝切除后的年數(shù)pivkaii的臨床應(yīng)用介紹32HCC患者肝部分切除前PIVKA-II水平與存活率的關(guān)系(%肝臟移植前PIVKA-II水平與HCC復(fù)發(fā)的關(guān)系(K. Miyatani, 2011)移植后的年數(shù)PIVKA-II 300mAU/ml (n=24)5P0.000102040608043210100pivkaii的臨床應(yīng)用介紹33肝臟移植前PIVKA-II水平與HCC復(fù)發(fā)的關(guān)系(K. MiHCC患者肝部分切除后PIVKA II和AFP的變化(K. Miyatani: Rinsho & Kenkyu 88: 969-973, 2011)AFPPIVKA-II腫瘤標(biāo)志物水平0100200300400500最初術(shù)后6個(gè)月12個(gè)月18個(gè)月24個(gè)月時(shí)間pivkaii的臨床應(yīng)用介紹34HCC患者肝部分切除后PIVKA II和