心功能受損患者CIT的治療對策2015課件

1、心功能受損患者血小板減少癥的治療對策內(nèi)容提要腫瘤放化療相關(guān)心肌損傷1潛在心肌損傷伴CIT的處理23重組人促血小板生成素（rhTPO）優(yōu)勢醫(yī)學(xué)療效與風(fēng)險并存多學(xué)科綜合治療是現(xiàn)代腫瘤治療的趨勢化療、靶向藥物及放療等提高了療效但治療相關(guān)的心臟毒性常常難以避免心臟毒性的發(fā)生與多種因素相關(guān)Klempner MS et al.NEJM 2010 363(2) :766惡性腫瘤患者在化療期間心電圖的改變中國心臟起搏與心電生理雜志,2010,24(5):429-431.隨著化療周期累加，心肌損傷加重Swain SM, et al. Cancer. 2003 Jun 1;97(11):2869-79.回顧性分析

2、3個隨機(jī)臨床研究，其中2個研究為乳腺癌，另1個研究為肺小細(xì)胞癌，共630名腫瘤患者使用多柔比星治療，評價多柔比星的心臟損傷。多柔比星累計(jì)劑量（mg/m2）充血性心衰累計(jì)發(fā)生率存在風(fēng)險的患者數(shù)含蒽環(huán)類化療方案更容易出現(xiàn)心肌損傷中國心臟起搏與心電生理雜志,2010,24(5):429-431.蒽環(huán)類藥物心臟毒性分類蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南(201 3年版)慢性蒽環(huán)類藥物心臟毒性急性遲發(fā)性在給藥后的幾小時或幾天內(nèi)發(fā)生，常表現(xiàn)為心內(nèi)傳導(dǎo)紊亂和心律失常，極少數(shù)表現(xiàn)心包炎和急性左心衰在化療的1年內(nèi)發(fā)生，表現(xiàn)為左心室功能障礙，最終可導(dǎo)致心衰在化療后數(shù)年發(fā)生，可表現(xiàn)心衰、心肌病及心律失常等Drugs 200

3、5; 65: 1005-1024.蒽環(huán)類化療藥使超過50%患者發(fā)生心臟毒性蒽環(huán)類藥物心臟毒性防治指南（草案）（2012版）Lipshultz SE, et al. N Engl J Med. 1991;324(12):808-815.Smith et al. BMC Cancer 2010, 10:337.Perez EA, et al. J Clin Oncol. 2004 Sep 15;22(18):3700-4.Lipshultz SE, et al. N Engl J Med. 2004 Jul 8;351(2):145-53.內(nèi)容腫瘤放化療相關(guān)心肌損傷潛在心肌損傷伴CIT的處理重組人

4、促血小板生成素（rhTPO）優(yōu)勢在提高治療效果的同時，達(dá)到毒性最小化療效毒性(DFS, OS)(QoL, non-Hem &Hematologic toxicity)獲益損害=提高治療療效降低相關(guān)毒性評估治療指數(shù)腫瘤治療原則嚴(yán)重CIT的最快最有效的治療之一，減少微小出血發(fā)病率，降低大出血死亡率增加血源性疾病感染風(fēng)險：艾滋、丙肝反復(fù)輸注易致同種免疫無效輸注及輸注后免疫反應(yīng)CIT預(yù)防性輸注閾值：2001年ASCO：PLT10 x109/L2000年衛(wèi)生部內(nèi)科輸血指南：PLT50 x109/L2007年美國ASH血小板輸注指南：PLT10109/LSchiffer CA, et al. J Clin

5、 Oncol. 2001;19:1519-38中華人民共和國衛(wèi)生部.中國臨床醫(yī)生. 2001,29(3):29-30王芳.內(nèi)科急危重癥雜志.2008.14(2): 109-112 輸注血小板血小板多次輸注對輸注效果的影響Qingdao Med J ,2007 ,Vol 39 No. 5輸注次數(shù)輸注無效發(fā)生率%輸注次數(shù)越多,發(fā)生輸注無效的可能性就越大.重組人白細(xì)胞介素11（ IL-11）有效升高血小板，減輕CIT，減少輸血副作用較大，老年及心腎功能差的應(yīng)慎用心動過速血管擴(kuò)張心悸暈厥心房撲動/顫動NEUMEGA說明書白介素11說明書警示心臟副作用FDA提示心臟病史的患者慎用rhIL-11IL-11

6、與心律不齊和肺水腫等心血管事件相關(guān)，已有心臟停搏的報(bào)道，房顫患者使用應(yīng)謹(jǐn)慎，只有考慮患者的潛在風(fēng)險和預(yù)期獲益后才可使用ONS指南重點(diǎn)提示心臟病史的患者慎用rhIL-11ONS：Oncology Nursing Society，美國腫瘤護(hù)理學(xué)會Chemotherapy and Biotherapy Guidelines and Recommendations for Practice (3rd Edition)對于既往有液體潴留、充血性心功能衰竭、房顫或冠狀動脈疾病史的患者使用rhIL-11應(yīng)慎重；具有上述癥狀風(fēng)險的患者，如老年或使用大劑量蒽環(huán)類藥物預(yù)處理的患者應(yīng)小心監(jiān)測。腫瘤化療所致血小板減少

7、癥診療中國專家共識 （2014版） rhIL-11用藥注意事項(xiàng)：老年患者，尤其有心臟病史者慎用。rhIL-11會增加中老年患者心房顫動的發(fā)生率，且呈年齡依賴性，40歲以上的患者有可能發(fā)生心房撲動，65歲以上患者心房顫動發(fā)生率有所提高。在給于蒽環(huán)類藥物后的前幾年里，有超過50%的患者發(fā)生左心室組織和功能亞臨床心臟超聲變化，而且隨著治療時間的延長，損傷愈明顯。因此，對于蒽環(huán)類藥物引起的骨髓抑制，應(yīng)慎用rhIL-11內(nèi)容腫瘤放化療相關(guān)心肌損傷潛在心肌損傷伴CIT的處理重組人促血小板生成素（rhTPO）優(yōu)勢24Company Logo 重組人血小板生成素治療實(shí)體瘤患者化療后血小板減少的多中心臨床試驗(yàn)趙

8、永強(qiáng) 白春梅等中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 中國協(xié)和醫(yī)科大學(xué) 北京協(xié)和醫(yī)院血液科中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)報(bào)，2004年8月第26卷第4期，P437-441252022/10/2Company Logo 血小板計(jì)數(shù)109/LP=0.000（64.445.4）109/L（52.430.9）109/LrhTPO明顯降低化療后血小板下降程度272022/10/2Company Logo 時間（天）P=0.0002.53.9天3.75.7天rhTPO明顯縮短化療后出血的危險天數(shù)血小板50109/L 的持續(xù)天數(shù)282022/10/2Company LogoPLT恢復(fù)至 100 x109/L的天數(shù)PLT恢復(fù)至 75x109/L的

9、天數(shù) P=0.00010.38.715.910.514.08.921.19.5rhTPO明顯縮短化療后血小板恢復(fù)天數(shù) 時間（天）292022/10/2Company LogorhTPO有效減少血小板輸注治療周期用藥周期對照周期P值血小板輸注人次28人次51人次P0.05302022/10/2Company Logo研究結(jié)論：加速血小板恢復(fù)，降低出血風(fēng)險加速血小板恢復(fù)， 保證后續(xù)化療按時足量進(jìn)行 減少血小板輸注，避免血小板輸注潛在風(fēng)險312022/10/2Company LogoTPO與受體結(jié)合調(diào)控血小板的生成Kuter, D.J. Blood 2007;109:4607-4606TPO的作用圖

10、解332022/10/2Company Logo巨核細(xì)胞凋亡是CIT發(fā)生的關(guān)鍵原因 細(xì)胞毒性藥物對骨髓造血干祖細(xì)胞、巨核系祖細(xì)胞、幼稚巨核細(xì)胞、產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞產(chǎn)生抑制作用過程 引起巨核系祖細(xì)胞、幼稚巨核細(xì)胞、產(chǎn)血小板巨核細(xì)胞成熟分化受阻、畸變甚至過度凋亡結(jié)果 由于巨核細(xì)胞的畸變、過度凋亡并減少，導(dǎo)致體內(nèi)血小板減少Zeuner A. Cancer Res. 2007,67(10):4767-4773Mizuho Osada et al. Experimental Hematology 27 (1999):131138TPO可以減少凋亡率提高存活率Experimental Hematology

11、27 (1999) 131138隨著時間推移，不使用TPO，巨核細(xì)胞存活率顯著下降，凋亡率顯著上升。使用TPO，巨核細(xì)胞的存活率顯著上升，凋亡率變化不大李自健，楊俊蘭，焦順昌等。TPO對M07e細(xì)胞的作用探究J. 軍醫(yī)進(jìn)修學(xué)院學(xué)報(bào) 2010；32（5）TPO能提高巨核細(xì)胞對化療藥物的耐受性TPO促進(jìn)巨核細(xì)胞進(jìn)入生長周期STEM CELLS 1996;14:330-336此研究使用的是M07e巨核細(xì)胞TPO使二倍體細(xì)胞明顯向G1期細(xì)胞轉(zhuǎn)移增多，證明TPO抵抗巨核細(xì)胞凋亡同時，還促進(jìn)巨核細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞生長周期。2022/10/238TPO對巨核細(xì)胞的作用有效提高血小板數(shù)量TPO有效保護(hù)巨核細(xì)胞抵抗巨

12、核細(xì)胞凋亡減低化療藥物對巨核細(xì)胞的損傷使巨核細(xì)胞存活率上升使巨核細(xì)胞凋亡率下降腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識 （2014版）rhTPO用藥注意事項(xiàng):使用過程中應(yīng)定期檢查血常規(guī)，血小板達(dá)到所需指標(biāo)時，應(yīng)及時停藥用藥前、用藥中及用藥后的隨訪中，應(yīng)監(jiān)測包括血小板和外周血涂片在內(nèi)的血常規(guī)。TPO對大鼠CK-MB及cTNI的影響（n8，）組別CK-MB(ng/ml) cTNI（ng/ml） CONTROL11.571.706.422.08ADM19.583.49*12.501.62*ADMTPO（L）14.651.91*9.661.31*ADMTPO（H）14.211.70*10.071.20

13、*與對照組比較 ，*P0. 05, *P0. 01；與ADM組比較 ，P0. 01,動物實(shí)驗(yàn)：32只大鼠隨機(jī)分成4組，分別為對照組、阿霉素（ADM）組、ADM+特比澳低劑量組(10ug/kg)、ADM+特比澳高劑量組(30ug/kg) 。對照組給予生理鹽水，其余各組給予ADM 20 mg/kg腹腔內(nèi)注射，干預(yù)組則加用不同劑量的特比澳（10g/kg或30g/kg，隔天1次，共3次）。治療5天，評價對心肌細(xì)胞的影響。rhTPO降低阿霉素的急性心臟毒性陳芾珩,劉元生,蘇永忠等.血小板生成素對大鼠多柔比星使用后心肌的保護(hù)作用J.腫瘤研究與臨床,2009,21(2):76-79動物實(shí)驗(yàn)：30 只 Wis

14、tar 大鼠隨機(jī)分成 3 組，每組10 只，所有藥物均采用腹腔內(nèi)注射，DOX 組接受 DOX1mg/kg，每周 5 次x3周；DOX+TPO 組在上述用藥的基礎(chǔ)上給予TPO 5ug/kg，每天 1 次x21 d;對照組采用 NS 10 mL/kg，8周后處死，評價對心肌細(xì)胞的影響。陳芾珩,李回軍,蘇永忠等.血小板生成素對大鼠多柔比星亞急性/慢性心臟損傷的影響J.中國當(dāng)代醫(yī)藥,2012,19(23):5-7rhTPO降低阿霉素的亞急性/慢性心臟毒性rhTPO可減少阿霉素所致心肌細(xì)胞凋亡小鼠動物模型，隨機(jī)分為4組，對照組腹腔注射生理鹽水，多柔比星組僅注射多柔比星（20 mg/kg），多柔比星+特比

15、澳組在注射多柔比星（20 mg/kg）的基礎(chǔ)上加3次特比澳 （12.5g/kg），特比澳組僅注射特比澳 （12.5g/kg）3次。Li K, et al. Circulation. 2006 May 9;113(18):2211-20. *#*P0.001，與對照組比較#P=0.019，與多柔比星組比較動物實(shí)驗(yàn)：香港中文大學(xué)2011年所做的動物模型研究，結(jié)果顯示TPO能夠減輕多柔比星所致的心臟損傷，改善心功能動物實(shí)驗(yàn)：提出這種保護(hù)機(jī)制可能與增加AKT和ERK磷酸化來激活下游信號傳導(dǎo)有關(guān)動物實(shí)驗(yàn)：rhTPO顯著降低重度血小板減少發(fā)生率 縮短血小板減少持續(xù)時間62例非小細(xì)胞肺癌患者化療后血小板減少

16、至度以下（75109/ L），分別使用特比澳 （15 000 U/d 皮下注射，n=28）或IL-11（3 mg/d 皮下注射，n=34）治療，至血小板絕對值升高50109/L或血小板值100109/L。P=0.006P=0.02P=0.012P=0.003喻杰,戴曉芳,劉莉等.rhTPO和IL-11治療NSCLC化療后血小板減少癥的臨床觀察J.中華腫瘤防治雜志,2009,16(5):374-376臨床研究：rhTPO治療CIT未見心臟毒性62例非小細(xì)胞肺癌患者化療后血小板減少至度以下（75109/ L），分別使用特比澳 （15 000 U/d 皮下注射，n=28）或IL-11（3 mg/d 皮下注射，n=34）治療，至血小板絕對值升高50109/L或血小板值100109/L。喻杰, 等. 中華腫瘤防治雜志, 2009, 16( 5) : 374- 376.其他研究有類似結(jié)果研究者發(fā)表時間心臟不良反應(yīng)發(fā)生百分比文獻(xiàn)出處rhTPOIL-11劉飛,等.20100%(0/20）5%（1/20）中國血液流變學(xué)雜志.2010