腫瘤標(biāo)記物免疫項目的臨床應(yīng)用介紹

1、腫瘤標(biāo)記物免疫項目的臨床應(yīng)用腫瘤概述腫瘤標(biāo)志物檢測腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用價值影響TM應(yīng)用的一些體內(nèi)，體外因素腫瘤定義和病因腫瘤：在各種致癌因素作用下，體內(nèi)正常的細(xì)胞在基因水平上發(fā)生改變，導(dǎo)致機(jī)體失去了對其生長的調(diào)控，發(fā)生異常增生而形成的新生物根據(jù)腫瘤對機(jī)體的危害程度分為：良性腫瘤惡性腫瘤腫瘤發(fā)生的原因：內(nèi)因: 遺傳因素、內(nèi)分泌和免疫缺陷外因：物理/化學(xué)/生物致癌物，吸煙全球每年有一千萬新增腫瘤病例 每年有6百萬人死于腫瘤其中：33是可以預(yù)防的 33是可以有效治療的腫瘤是第二大死亡因素（僅次于心血管疾?。┠[瘤標(biāo)志物檢測的重要性腫瘤的流行病學(xué)腫瘤的發(fā)病率（2007年） 男性：130.3305.4/10萬

2、人 女性：39.5248.7/10萬人發(fā)病率死亡率子宮癌前列腺癌卵巢癌肝癌結(jié)直腸癌胃癌乳腺癌肺癌女性男性癌種概述:腫瘤診斷方法腫瘤標(biāo)志物檢測影像學(xué): CT 及 核共振顯微診斷：組織/細(xì)胞學(xué)腫瘤概述腫瘤標(biāo)志物檢測腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用價值影響TM應(yīng)用的一些體內(nèi)，體外因素腫瘤標(biāo)志物簡介 腫瘤標(biāo)志物(Tumor Marker)在腫瘤發(fā)生和增殖過程中，由腫瘤細(xì)胞生物合成、釋放或者是宿主對癌類反應(yīng)性的一類物質(zhì)。在組織、血漿或其它體液中出現(xiàn)；能利用化學(xué)、免疫和分子生物學(xué)等技術(shù)進(jìn)行定性或定量檢測；這些物質(zhì)達(dá)到一定水平時能揭示某種腫瘤的存在。Elecsys腫瘤標(biāo)志物適用羅氏所有平臺腫瘤標(biāo)志物Elecsys 2010

3、Modular analyticsCobas 4000Cobas 6000Cobas 8000AFPECEAECA125EHE4ECA15-3ECA72-4ECA19-9ENSEECYFRA21-1ES100EPSAEfPSAE甲胎蛋白AFP肝癌首選腫瘤標(biāo)志物原發(fā)肝癌 70-95% AFP400ng/mlAFP陰性并不排除原發(fā)性肝癌，據(jù)統(tǒng)計18%-20%的原發(fā)性肝癌患者血清AFP正常.此時需結(jié)合臨床及其他檢測指標(biāo)來降低假陰性。慢性肝炎、肝硬化血清、急性病毒性肝炎等 AFP 可輕中度升高，但大多數(shù) 800 ng/ml。減低：妊娠母親的血清和羊水中AFP值降低（與母親的年齡有關(guān)）提示未出生嬰兒發(fā)生

4、Downs綜合征(唐氏綜合征 )的可能性很大。 癌胚抗原CEA結(jié)直腸癌首選腫瘤標(biāo)志物CEA屬于廣譜腫瘤標(biāo)志物，主要應(yīng)用于結(jié)直腸癌治療的監(jiān)測和隨訪健康成人血清中CEA濃度 25 ng/mL。 良性疾病,及吸煙者假陽性較多非吸煙人群：3.8 ng/ml吸煙人群：5.0 ng/ml癌胚抗原CEA結(jié)直腸癌首選腫瘤標(biāo)志物結(jié)腸癌：70%-90%結(jié)腸癌患者顯示CEA高度陽性，配合隱血檢查，可對50歲以上無臨床癥狀高危人群進(jìn)行篩查 CEA檢測對腫瘤術(shù)后復(fù)發(fā)敏感性很高，可達(dá)80%以上，往往早于臨床、病理檢查、影像學(xué)檢查等卵巢癌流行病學(xué)資料卵巢癌是一種常見的婦科惡性腫瘤，預(yù)后差，死亡率高統(tǒng)計資料：90的早期卵巢癌

5、患者能夠存活5年以上，已發(fā)生轉(zhuǎn)移的晚期卵巢癌患者5年生存率往往不足30目前只有約14的卵巢癌能夠被早期診斷。發(fā)病率/100,000資料來源: Globocan 2008 database; http:/globocan.iarc.fr/CA125卵巢癌首選腫瘤標(biāo)志物CA125 是高分子量（200 000D）的糖蛋白存在于胎兒的體腔上皮來源的組織中，包括腹膜、胸膜和心包膜。正常人輸卵管、子宮內(nèi)膜和子宮頸內(nèi)膜均有表達(dá)臨床意義：卵巢癌血清CA125升高，診斷的靈敏度為79%（特異性82%）治療有效的患者CA125下降，復(fù)發(fā)CA125升高先于臨床癥狀的出現(xiàn)，CA125是判斷卵巢癌療效和復(fù)發(fā)的良好指標(biāo)其

6、他非卵巢惡性腫瘤也有一定的陽性率，如生殖系統(tǒng)腫瘤、消化道腫瘤、肺癌、 乳腺癌等（廣譜）良性婦科疾病和胸、腹水也不同程度的升高， 但陽性率較低早期妊娠，CA125也有升高卵巢癌新型標(biāo)志物HE4近期的研究發(fā)現(xiàn)有15種標(biāo)志物（包括HE4）在卵巢癌表達(dá)升高：HE4特點：在生殖系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)表達(dá)卵巢癌最常見升高的標(biāo)志物無論疾病的早期還是晚期階段，均出現(xiàn)mRNA和蛋白水平表達(dá)的升高對 CA 125有效補(bǔ)充CA125與HE4的聯(lián)合應(yīng)用將最大程度的提高敏感性和特異性HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用(1) HE4 + CA 125聯(lián)合應(yīng)用可減少生物標(biāo)志物陰性卵巢癌的漏診CA125聯(lián)合HE4可以減少30-50%生物標(biāo)

7、志物陰性卵巢癌的漏診1改善卵巢癌診斷和治療監(jiān)測的敏感性21 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 4024082 Allard WJ et al. Clinical Laboratory International 2009, 3, 20-21HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用(2) 早期發(fā)現(xiàn)尚處于早期階段的卵巢癌HE4: 分期較早卵巢癌的早期診斷CA125: 對晚期卵巢癌有較好的臨床意義HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用(3) 更好的鑒別診斷子宮內(nèi)膜異位癥Graph acc. Tab. 2 of Huhtinen et al.: Br. J Ca

8、ncer, 2009, 100(8)HE4: 子宮內(nèi)膜異位癥幾乎不升高HE4: 卵巢癌顯著升高CA125: 子宮內(nèi)膜異位癥輕微升高CA125: 卵巢癌顯著升高HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用(4) 改善女性盆腔腫塊卵巢癌的風(fēng)險評估 Moore RG et al. Gynecologic Oncology 2008, 111, 402408通過ROMA指數(shù)可將患者分成低風(fēng)險和高風(fēng)險人群HE4和CA125的聯(lián)合應(yīng)用可以判斷絕經(jīng)期前后女性盆腔腫塊的良惡性程度 使用ROMA指數(shù)可以更好將風(fēng)險分級ROMA指數(shù)可以將94%的上皮卵巢癌進(jìn)行正確分類 卵巢癌風(fēng)險評估ROMA計算公式ROMA(惡性風(fēng)險計算方法）公式

9、和得分絕經(jīng)前:PI = -12,0 + 2,38*LNHE4 +0,0626*LNCA125絕經(jīng)后:PI = -8,09 + 1,04*LNHE4 + 0,732*LNCA125ROMA (%) =Exp(PI) x 1001 + Exp(PI)絕經(jīng)前的公式，HE4權(quán)重更大, CA125在絕經(jīng)前良性疾病升高更常見ROMA 指數(shù) 前瞻性研究，共入組 384例患者 通過ROMA指數(shù)將人群分成低風(fēng)險組和高風(fēng)險組，從而預(yù)測卵巢癌的可能性 Elecsys HE4和 Elecsys CA 125 II聯(lián)合應(yīng)用的cut-off值的特異性設(shè)置為75% ：絕經(jīng)期前的女性ROMA 指數(shù) 11.4% = 上皮性卵巢

10、癌的高風(fēng)險組ROMA 指數(shù) 11.4% = 上皮性卵巢癌的低風(fēng)險組絕經(jīng)期后的女性ROMA 指數(shù) 29.9% =上皮性卵巢癌的高風(fēng)險組ROMA 指數(shù) 29.9% =上皮性卵巢癌的低風(fēng)險組CA15-3乳腺癌首選腫瘤標(biāo)志物臨床意義：乳腺癌患者CA15-3升高，乳腺癌初期的敏感性 60%，乳腺癌晚期的敏感性80%，CA15-3適用于乳腺癌的輔助診斷，連續(xù)檢測可用于II期和III期乳腺癌腫瘤復(fù)發(fā)的早期診斷，轉(zhuǎn)移性乳腺癌的療效監(jiān)測其他惡性腫瘤也有一定的陽性率，如肺癌、消化道腫瘤、生殖系統(tǒng)腫瘤等肝臟、胃腸道、肺、乳腺、卵巢等非惡性腫瘤性疾病，陽性率一般10%某些子宮內(nèi)膜癌患者的CA15-3升高，提示預(yù)后不佳

11、，特別是血清CA15-3和CA125同時增高CA19-9胰腺癌首選腫瘤標(biāo)志物是輔助診斷以及隨訪胰腺癌(敏感性70-87%)的首選標(biāo)記物，腫瘤復(fù)發(fā)時CA19-9可再度升高，并且發(fā)生于影像學(xué)診斷之前，因此可用作監(jiān)測腫瘤的復(fù)發(fā)；鑒別診斷：粘蛋白主要從肝臟清除，某些患者輕微的膽汁郁積便可導(dǎo)致血清CA19-9水平明顯升高，濃度甚至可以達(dá)到30,000 U / mL；胃腸道和肝的多種良性和炎癥病變也可見增高，如肝硬化腹水、胰腺炎、Cystic fibrosis，但檢測值很少超出 500 U/mL(通常在 100 U/mL左右)。Cutoff值： 37 U/mlCA72-4胃癌首選腫瘤標(biāo)志物胃癌：與CA19

12、-9聯(lián)合檢測陽性率可達(dá)63%，對良性胃腸疾病的診斷特異性達(dá)95%以上。(粘液樣)卵巢癌：診斷敏感性為47-80%，對粘液樣卵巢癌的診斷敏感性高于CA125，二指標(biāo)結(jié)合起來可使首次診斷敏感性提高到73%.Cutoff：3.6ng/ml的患者生存率明顯低于正常值組；細(xì)胞角蛋白19-Cyfra 211非小細(xì)胞肺癌首選腫瘤標(biāo)志物膀胱癌 用于監(jiān)測橫紋肌浸潤性膀胱癌的病程。研究結(jié)果表明，如采用4ng/ml標(biāo)準(zhǔn)，其對膀胱癌檢出的敏感性可達(dá)96%，特異性可達(dá)74%參考范圍(Roche Elecsys系統(tǒng))：3.3 ng/mL (特異性達(dá)95 %)建議各實驗室建議自己的正常參考范圍目前只有羅氏電化學(xué)發(fā)光儀器能全

13、自動檢測Cyfra21-1腫瘤概述腫瘤標(biāo)志物檢測腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用價值影響TM應(yīng)用的一些體內(nèi)，體外因素理想的腫瘤標(biāo)記物標(biāo)準(zhǔn)特異性100% , 即在已知非腫瘤人群中的真陰性率為100%.靈敏度100% , 即在已知的腫瘤人群中的真陽性率為100%器官特異性,即某一TM為一種器官所特有,測定該TM濃度即可對于腫瘤進(jìn)行定位與腫瘤的大小或者分期有關(guān),即腫瘤越大或腫瘤越晚期,TM濃度越高能進(jìn)行療效檢測,即TM濃度越高,預(yù)后越差,反之亦然可靠的預(yù)測價值:即能預(yù)測真正有病和無病的人群;測定方法精密度、準(zhǔn)確性高，操作方便理想的腫瘤標(biāo)志物有100的特異性和100的靈敏度 sensitivity 100%健康人cu

14、toff腫瘤患者specificity 100%理想的腫瘤標(biāo)志物是不存在的！實際的腫瘤標(biāo)志物受到靈敏度和特異性的限制 Specificity 100%sensitivity 50%sensitivity 100%specificity 60%cutoff健康人或有良性病變患者惡性腫瘤患者腫瘤標(biāo)記物的應(yīng)用價值篩查:有一些標(biāo)記物對于普通人群尤其是高危人群的普查是很有意義的AFP (對于肝硬化,慢性乙肝/丙肝,HBsAg陽性者)HCG(絨毛膜上皮細(xì)胞癌)PSA(50歲以上的男性)TM如果應(yīng)用于對大量的無癥狀人群進(jìn)行篩查,應(yīng)該考慮下列因素:該腫瘤的發(fā)病率該腫瘤是否能夠檢測處早期腫瘤測定方法的靈敏度,特

15、異性和重復(fù)性良好療效監(jiān)測能明確外科治療;放射治療或者化療是否有效.合適的腫瘤標(biāo)記物的選擇可以反映腫瘤的殘余量,這種定量關(guān)系十分重要用應(yīng)用TM濃度來評價治療效果,通常執(zhí)行Beastall 提出的方案:無效:TM濃度與治療前相比下降50%有效:TM濃度與治療前相比下降90%顯效:TM濃度下降至非惡性腫瘤參考值內(nèi)腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用價值腫瘤標(biāo)志物的應(yīng)用價值動態(tài)監(jiān)測每個病人總是最佳自身對照，須有基礎(chǔ)數(shù)據(jù)及動態(tài)檢測數(shù)據(jù)參考值只作參考，有時在其范圍內(nèi)的變化也是有意義的。CEA快速增高（4mg/ml.6月）表示骨或肝轉(zhuǎn)移;緩慢增高(60分鐘，會影響結(jié)果。溶血標(biāo)本：NSE黃疸標(biāo)本:CA199,PSA會產(chǎn)生假性升高

16、。唾液，尿液的污染：CA19-9增高藥物干擾：如嘌呤會影響PSA的檢測。CA15-3:樣本避免微生物的污染直腸指診會造成PSA水平升高,應(yīng)該避免在檢測前檢測.膽汁淤積:CA199升高注意其結(jié)果受到腎衰的影響，會造成升高，另外檢測cyfra211的標(biāo)本注意不要過度搖晃和離心福建地質(zhì)醫(yī)院免疫項目的臨床應(yīng)用甲狀腺自身抗體甲狀腺概述甲狀腺自身抗體實驗室診斷指標(biāo)總結(jié)甲狀腺概述甲狀腺自身抗體實驗室診斷指標(biāo)總結(jié)發(fā)病率不斷上升 (人群發(fā)病率5%)飲食和其他生活習(xí)慣的改變精神壓力的變化平均期望壽命的提高檢測的靈敏度不斷上升研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺疾病與其他疾病密切相關(guān)甲狀腺疾病_目前的常見病甲狀腺疾病流行狀況發(fā)病率：人群

17、發(fā)病率5%, 是內(nèi)分泌領(lǐng)域的第二大疾病，據(jù)統(tǒng)計中國至少有超過4000萬原發(fā)性甲減患者和1000萬原發(fā)性甲亢患者。每六個女性中會有一個可能患上甲減，但由于甲狀腺疾病的公眾認(rèn)知度較低，數(shù)以千萬計的甲狀腺疾病患者中僅有約5%的人接受了治療。甲狀腺概述甲狀腺自身抗體實驗室診斷指標(biāo)總結(jié)甲狀腺實驗室診斷指標(biāo)功能指標(biāo)：總T4（TT4），游離T4（FT4）總T3（TT3），游離T3（FT3）促甲狀腺激素TSH蛋白和自身免疫指標(biāo)：甲狀腺球蛋白（TG）甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）甲狀腺球蛋白抗體（TGAb） TSH-受體抗體（TRAb）甲狀腺球蛋白(Tg)臨床意義:是甲狀腺體形態(tài)完整性的特殊標(biāo)志。用于甲亢療

18、效觀察和隨訪；甲狀腺球蛋白測定也可用于鑒別亞急性甲狀腺炎和假性甲狀腺毒癥，后者因TSH的抑制，TG含量低作為甲狀腺良惡性腫瘤鑒別指標(biāo)，甲狀腺癌(甲癌)升高，而甲狀腺瘤、囊腫正?；蜉p度增高 由于人體內(nèi)抗甲狀腺球蛋白抗體的存在可導(dǎo)致TG測定出現(xiàn)錯誤結(jié)果，因此臨床醫(yī)生還應(yīng)同時了解患者體內(nèi)抗甲狀腺球蛋白抗體的情況甲狀腺疾病_自身免疫性甲狀腺疾病最多自身免疫性甲狀腺疾病 AITDGraves (GD)Hashimotos甲狀腺炎 (HT)二者均為免疫失控 絕大多數(shù)是因為T和B淋巴細(xì)胞 侵入甲狀腺部分因為淋巴結(jié)和骨髓細(xì)胞發(fā)病過程與AITD密切相關(guān)的抗體甲狀腺過氧化物酶抗體（TPOAb）甲狀腺球蛋白抗體 （

19、TgAb）促甲狀腺受體抗體 (TRAb)協(xié)助甲狀腺疾病的（病因或分類）診斷用于甲狀腺疾病的治療監(jiān)測和評價抗甲狀腺球蛋白抗體 (Anti-TG)臨床意義自身免疫性甲狀腺炎患者中可發(fā)現(xiàn)Anti-TG濃度升高，出現(xiàn)頻率大約是70-80% 甲亢病人測得 Anti-TG 陽性且滴度較高，提示抗甲狀腺藥物治療效果不佳，且停藥后易復(fù)發(fā) 甲狀腺癌與 Anti-TG 呈一定的相關(guān)性，Anti-TG 值的升高是腫瘤惡化的一種標(biāo)志 抗甲狀腺過氧化物酶抗體(Anti-TPO)臨床意義:聯(lián)合檢測Anti-TPO， Anti-TG是診斷橋本氏甲狀腺炎的重要手段單純性甲狀腺腫與橋本氏甲狀腺炎鑒別，因后者也可表現(xiàn)為甲狀腺腫大

20、，但Anti-TPO， Anti-TG常明顯的升高，可鑒別甲亢病人Anti-TG，Anti-TPO濃度高者，抗甲狀腺治療效果不如陰性或抗體濃度低者，且停藥后容易復(fù)發(fā)6-12%的孕婦TPO抗體水平升高,這些孕婦在分娩后患有暫時性或永久性甲狀腺疾病機(jī)會增加Anti-TSHR （TRAb）促甲狀腺激素受體抗體TRAb存在提示患者甲亢是由于自身免疫引起；由于Graves 病治療不同于其他甲亢的治療，因此初始TRAb測定非常有用。Graves病患者抗甲狀腺藥物治療期間TRAb濃度常下降。藥物治療后TRAb低濃度或消失可能提示疾病緩解，可以考慮終止治療懷孕最后三個月期間的TRAb測定（TRAb是IgG類抗

21、體），評估新生兒甲狀腺疾病危險程度非常重要。甲狀腺概述甲狀腺自身抗體實驗室診斷指標(biāo)總結(jié)總結(jié)羅氏提供用戶最全面的甲狀腺檢測項目和免疫檢測菜單羅氏TRAb，唯一全自動檢測，僅27分鐘出結(jié)果甲狀腺自身免疫性抗體的檢測越來越受到臨床的重視，聯(lián)合檢測有助于疾病的早期篩查診斷和及時治療福建地質(zhì)醫(yī)院免疫項目的臨床應(yīng)用免疫項目總覽免疫平臺的檢測項目甲狀腺功能Anti-TG Anti-TPO Anti-TSHRFT3FT4 T3T4T-Uptake TGTSH 貧血FerritinVitamin B12Folate RBC Folate激素 ACTH C-PeptideInsulinCortisolDHEA-S

22、EstradiolFSH HCG+LHProgesteroneProlactinSHBG Testoterone孕早期唐氏篩查 Free -HCG PAPP-A 腫瘤標(biāo)志物AFP CA 125IIHE4CA 15-3CA 19-9CA 72-4 CEACYFRA 21-1Free PSANSE S-100Total PSA其它 IgE 心肌標(biāo)志物 CK-MB Digoxin Digitoxin Myoglobin NT-proBNPTroponin T 骨標(biāo)志物-Crosslaps25-(OH) Vit. D3 Intact PTH PTH STATN-MID OsteocalcinTotal

23、-P1NP傳染性疾病Anti-HAV Anti-HAV IgM Anti-HBc Anti-HBc IgM Anti-HbeAnti-HBs HBe Ag HBs Ag Anti-HCV HIV Antigen HIV Combi Rubella IgG/IgMToxo IgG/IgMCMV IgG /IgM自身免疫AntiCCP 膿毒血癥 IL6 BRAHMS PCT先兆子癇風(fēng)險評估sFLT1 PIGF未來研發(fā)中CalcitoninGDF-15SP-BL-FABPhGHIGF-1甲 狀 腺 項 目 TSH 促甲狀腺激素 （查明甲狀腺功能的初篩試驗）T3 甲狀腺原氨酸 （作用于靶器官的主要甲狀

24、腺激素）T4 甲狀腺素 （診斷甲亢、甲低）FT3 游離三碘甲狀腺原氨酸FT4 游離甲狀腺素TG 甲狀腺球蛋白 （甲狀腺體完整性的特殊標(biāo)志物）T-uptake 甲狀腺素結(jié)合力 （了解甲狀腺素的結(jié)合位點數(shù)）Anti-TG 抗甲狀腺球蛋白抗體 Anti-TPO 抗甲狀腺過氧化物酶抗體Anti-TSHR 促甲狀腺激素受體抗體腫 瘤 標(biāo) 志 物AFP 甲胎蛋白 （原發(fā)性肝癌最特異的腫瘤標(biāo)志物）CEA 癌胚抗原 （增高多見于結(jié)腸癌患者）CA125 ,HE4 （最可靠的卵巢癌診斷指標(biāo)）CA15-3 糖類抗原15-3 （主要用于乳腺癌的監(jiān)測和篩選）CA19-9 糖類抗原19-9 （胰腺癌敏感性最高的標(biāo)志物）CA72-4 糖類抗原72-4 （胃腸道和卵巢癌的腫瘤標(biāo)志物）Cyfra21-1 非小細(xì)胞肺癌抗原NSE 神經(jīng)元特異性烯醇化酶 （小細(xì)胞肺癌檢出的陽性率高）PSA 前列腺特異性抗原 （前列腺癌的篩選與早期診斷） Free PSA 游離前列腺特異性抗原S100 S100蛋白質(zhì) (輔助診斷惡性黑色素瘤患者能腦損傷患者)性 激 素 類Progesterone 孕酮Prolactin 泌乳素Testosterone 睪酮Estradiol 雌二醇 （生物活性最強(qiáng)的雌激素）FSH 促卵泡生成激素LH 促黃體生成激素HCG 人絨毛膜促性