胃癌干細(xì)胞課件

1、胃癌干細(xì)胞上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞1胃癌干細(xì)胞上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞1癌腫與炎癥 1863年Virchow 觀察到許多腫瘤在慢性炎 癥的情況下發(fā)生，提出炎癥中淋巴網(wǎng)狀結(jié) 構(gòu)是癌腫細(xì)胞來(lái)源 Dvorak 描寫(xiě)癌腫是“不會(huì)愈合的傷口” 估計(jì)全球15%的癌腫與慢性感染、炎癥有關(guān)Balkwill F, Mantovani A. Lancet 357; 539, 2001上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞2癌腫與炎癥 1863年Virchow 觀察到許多腫瘤在慢性炎 炎癥與癌腫的聯(lián)系： 埃及血吸蟲(chóng) 膀胱癌 （S. Hematobium) 乳頭瘤病毒 子宮頸癌 慢

2、性盆腔炎 卵巢癌 第8型人帶狀病毒 Kaposis 肉瘤上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞3 炎癥與癌腫的聯(lián)系： 埃及血吸蟲(chóng) 膀胱癌上海 炎癥與消化道癌腫的聯(lián)系： Barretts 食管 食管腺癌 IBD 結(jié)直腸癌 病毒性肝炎 肝細(xì)胞癌 慢性胰腺炎 胰腺癌 H. pylori 感染 胃癌、胃MALT淋巴瘤上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞4 炎癥與消化道癌腫的聯(lián)系：上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞4胃癌和H. pyloriCarcinogenicity in HumansWHO/IARC (1994) Group I Definite carcinogen Group 2A Probable carcinog

3、en Group 2B Possible carcinogen Group 3 Uncertain Group 4 Not a carcinogen上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞5胃癌和H. pyloriCarcinogenicity in慢性感染與慢性炎癥可刺激與惡性腫瘤發(fā)生有關(guān)的細(xì)胞因子和趨化因子Balkwill F, Mantovani A. Lancet 357; 539, 2001DNA損傷P53失活血管生成刺激生長(zhǎng)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞6慢性感染與慢性炎癥可刺激與惡性腫瘤Balkwill F, M傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為胃癌來(lái)源于胃上皮細(xì)胞產(chǎn)生突變而形成胃癌Houghton等的小鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)

4、：胃癌是發(fā)生在幽門(mén)螺桿菌感染的慢性炎癥基礎(chǔ)上，骨髓源性干細(xì)胞參與了上皮細(xì)胞損傷修復(fù)并產(chǎn)生突變，形成胃癌。Houghton J, et al. Science 2004; 306: ):1568-71胃癌細(xì)胞來(lái)源于骨髓源性干細(xì)胞的突變上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞7傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為胃癌來(lái)源于胃上皮細(xì)胞產(chǎn)生突變而形成胃癌Hough 干細(xì)胞分為胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞，后者定居 在各組織，包括骨髓干細(xì)胞 成體干細(xì)胞具有自我更新和多向分化的潛能，分 化為祖細(xì)胞及有功能的成熟細(xì)胞，在組織修復(fù)和 重建中發(fā)揮作用 骨髓干細(xì)胞通過(guò)血循環(huán)參與多種組織的再生、修 復(fù)，具有可塑性 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞8 干細(xì)胞分為

5、胚胎干細(xì)胞和成體干細(xì)胞，后者定居上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)骨髓干細(xì)胞（Bone Marrow Stem Cells） 造血干細(xì)胞（Hematopoietic stem cells） 間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells） 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞9骨髓干細(xì)胞（Bone Marrow Stem Cells）間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells） 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞10間充質(zhì)干細(xì)胞（Mesenchymal stem cells）C57BL/6 小鼠 Helicobacter felis infectionLethal irradiation 900

6、radsNew bone marrowtransplantation, markedGFP/ ROSA26, beta-galactosidase/Y-chromosome20 weeks-1 yeargastritisatrophy and intestinal metaplasiadysplasiaGastric cancerEvaluate for GFP, beta-galactosidase Activity and Y-chromosomeHoughton J, et al. Science 2004; 306: ):1568-71上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞11C57BL/6 小

7、鼠 Helicobacter felis 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞12上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞12IHC/Beta-galactosidaseROSA26 marrowIHC/Beta-galactosidaseROSA26 marrowH. felisinfectedGINWT marrowH. felisinfectedGINROSA26 marrowH. felisinfected上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞13IHC/Beta-galactosidaseROSA26 mF WT BONE MARROWIHC/GFPFM GFP BONE MARROWIHC/GFPFF WT B

8、ONE MARROWFISH/ Y-CHROMOSOMEFM GFP BONE MARROWFISH/ Y-CHROMOSOMEF上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞14F WT BONE MARROWIHC/GFPFM GFP 癌腫干細(xì)胞為原始癌細(xì)胞，與腫瘤發(fā) 病、耐藥有關(guān) 與正常干細(xì)胞相似，雖數(shù)量不多，能 自我更新分化并維持腫瘤生長(zhǎng)癌腫干細(xì)胞（Cancer Stem Cells)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞15 癌腫干細(xì)胞為原始癌細(xì)胞，與腫瘤發(fā)癌腫干細(xì)胞（Cancer癌腫干細(xì)胞分化為癌細(xì)胞上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞16癌腫干細(xì)胞分化為癌細(xì)胞上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞16癌腫干細(xì)胞癌細(xì)胞上海交通

9、大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞17癌腫干細(xì)胞癌細(xì)胞上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞17 總結(jié):持續(xù)的幽門(mén)螺桿菌感染、炎癥是人胃癌的重要病因 Houghton等的研究證實(shí)長(zhǎng)期感染幽門(mén)螺桿菌引起胃黏膜損傷與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，胃組織干細(xì)胞參與損傷修復(fù)，一旦耗盡，骨髓源性干細(xì)胞遷移至胃黏膜，參與上皮細(xì)胞的再生與修復(fù)，并突變?yōu)榘┘?xì)胞根除幽門(mén)螺桿菌感染可減少胃癌的發(fā)病上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞18 總結(jié):持續(xù)的幽門(mén)螺桿菌感染、炎癥是人胃癌的重要病因 上海Cancer and Stem Cell Research laboratory-Since 2002Prof. Shudong XIAO上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞19

10、Cancer and Stem Cell Research Stem Cell - Embryonic Stem Cells Cell types derived from human ES cells in vitro Nerve, astrocyte, oligodendrocyte Hematopietic stem cells Insulin producing cells Cardiomyocytes Hepatocytes Endothelial cells上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞20Stem Cell - Embryonic Stem CelUndifferentiated

11、stem cells with capacity to differentiate Embryonic Stem Cell Adult Stem Cell Cord Blood Stem Cell iPS cell?Form Teratoma in vivo Differentiation potential 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞21Undifferentiated stem cells wiSurvival Forever ! Not die !hESCt-hESC (Tumor hESCs)Prolongedculture上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞22Survival Forev

12、er ! hESCt-hE Characteristic Feature of t-hESCs High expression of stem cell markers: SSEA-4; Oct-4 (60%) Rapidly growth ratio: ( 1 weeks/two passages) Loss of hESCs differentiated capacity.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞23 Characteristic Feature of t-hTumor may originate from normal foreskin-derived cells (Fibrobla

13、st) after prolonged cultureExpansion2 weeks4 weeks(Zheng WANG et al,2009)EB Like Structure上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞24Tumor may originate from normaStem cells may cause tumor in vivo after expansion Loss of cells capacity to differentiateEmbryonic stem cells (Mickie Bhatia et al)Normal tussue stem cells (Zheng

14、WANG et al unpublished data)Bone marrow derived stem cells (Neoplasia. vol 8(9) 2006,pp716-724.Cord blood stem cells (XD Chen et al. Unpublished data)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞25Stem cells may cause tumor in Human Gastric Cancer StudyHuman Gastric Cancer CellsRelationship between CD44And ROS levelRelationship b

15、etween CD44And apoptosis after ChemotherapyFACS MDR analysisIHCSamples from patientsStem cell sphereAnimalanalysisCD44 siRNA silencing assay上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞26Human Gastric Cancer StudyHumaGastric cancer cell lines: (Differentiated Grades)High Grade MKN28Moderate Grade SGC7901Low Grade MGC803Low Grade MKN45ControlControlControlControlCD44 expression上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院胃癌干細(xì)胞27Gastric cancer cell lines: (DiCell lines CD24 CD44MGC803 22% 94.2% MKN45 1.42% 92.6%SGC7901 1.29% 97.58%MKN28 11.1% 0.04%Table: FA