膽汁淤積癥的診療治療培訓(xùn)課件

1、一.膽汁淤積定義 Cholestasis1970年P(guān)opper和Schaffner在提出，并定義為形態(tài)學上膽汁在肝小葉第三區(qū)肝細胞、毛細膽管、Kupffer細胞積貯。 2. 肝細胞內(nèi)膽汁生成障礙、膽管分泌或膽汁流動受損 Pathologic Basis of Disease, 7th ed, Elsevier 2004Intracytoplasmic bile pigments Dilated canaliculiApoptotic single hepatocytesKupffer cells contain bile pigmentsBile ductular proliferation

2、Dilated bile ductsDegeneration of limiting platesZollner G. Mechanisms of Cholestasis. Clin Liver Dis 2008; 12:1 1膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022一.膽汁淤積定義 Cholestasis1970年P(guān)op二. 初步診斷 1.臨床表現(xiàn)：黃疸、尿色深如紅茶、大便顏色變淺甚至陶土色，以及相應(yīng)的伴隨癥狀如疲勞、皮膚瘙癢等2.肝功能檢查血清膽紅素明顯升高，以直接膽紅素為主，可初步診斷膽汁淤積。3.肝功能變化中，膽汁淤積患者血清膽汁酸、堿性磷酸酶（ALP） 、谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（GGT）明顯升高

3、。 * 在嬰兒黃疸中，當總膽紅素17.1uMol/L；或總膽紅素85uMol/L, 直接膽紅素20%時可定義為膽汁淤積 J Pediatr Gastroenterl Nutr 2004；39：115-128 2膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022二. 初步診斷 1.臨床表現(xiàn)：黃疸、尿色深如紅茶、大便顏色變二. 初步診斷1. 膽汁淤積患者的診斷方法2. PBC的診斷和治療3. PBC-AIH重疊綜合癥的診斷和治療4. PSC的診斷和治療5. PSC-AIH重疊綜合癥的診斷和治療6. Ig G4相關(guān)性膽管炎(IAC)的診斷和治療7. 藥物性膽汁淤積性肝病的診斷和治療8. 遺傳性膽汁淤積性肝病的診

4、斷和治療9. 妊娠期膽汁淤積性肝病的診斷和治療10.膽汁淤積性肝病肝外表現(xiàn)的治療 J Hepatol 2009;51:237-67 3膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022二. 初步診斷1. 膽汁淤積患者的診斷方法J Hepatol二. 初步診斷陶小紅 中華肝臟病雜志 2008;16(8):5744膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022二. 初步診斷陶小紅 中華肝臟病雜志 2008;16(8)三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 1. 病毒性肝炎 肝功能檢查以直接膽紅素增高為主，患者凝血酶原活動度60或應(yīng)用維生素K肌注后1周可升至60上。急性黃疸型肝炎，具有上述臨床表現(xiàn)，黃疸持續(xù)3周以上，可診斷為急性淤

5、膽型肝炎；而HAV和HEV引起急性肝炎，以急性淤膽型肝炎為主。 慢性肝炎基礎(chǔ)上發(fā)生上述臨床表現(xiàn)者，可診斷為慢性淤膽型肝炎。HBV和HCV主要引起慢性肝炎，以慢性淤膽型肝炎為主。其它非嗜肝病毒如巨細胞病毒、皰疹病毒等在兒童也可引起淤膽型肝炎。 5膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 1. 病毒性肝炎 肝功三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 1. 病毒性肝炎J Hepatol 2008；48：494503 6膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 1. 病毒性肝炎J Hepa三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 1. 病毒性肝炎J Hepatol 2008；48

6、：494503 死亡率孕婦死亡率7膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 1. 病毒性肝炎J Hepa三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 藥物性肝病(druginduced liver injuryDILI) 是指在使用某種或幾種藥物后由藥物本身或其代謝產(chǎn)物引起的肝臟損害。 Criteria of drug-induced liver disorders: report of an international consensus meeting. J Hepatol 1990;11:272-6.ALT DBIL (AST ALP TBIL)FDA Wo

7、rking Group. CDER-PhRM AAASLD Conference 2000: clinical white paper on drug-induced hepatotoxicity, November 2000. (Accessed January 20, 2006, at /cder/livertox/clinical.pdf.)8膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積 藥物三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積Liver injuryALT 3X ULN orAlk phos 2X ULN orT Bili 2X

8、 ULN + elevated ALT or alk“Abnormality of liver tests” all othersR = (ALT/(ULN) (Alk/ (ULN)9膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積Li10膽汁淤積癥的診療治療10/3/202210膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積Hy Zimmerman1917-1999“Hys Law” .for drug-induced hepatotoxicity如果肝細胞損傷+黃疸 死亡率 10% ！Robert Templ

9、e, FDA, 199911膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積Hys ruleMortality of drug-inducedhepatocellular jaundice: 10% Example: 臨床藥物實驗中5 / 1 000 患者發(fā)生 ALT 10 ULN + TBil 3 ULNYou can expect: 該藥上市后，一萬例服藥者將有5例死于肝衰竭12膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022Hys ruleMortality of drug-ind三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積Medicine 2006;

10、35:BilALTALP藥物類型機理雌激素半合成類青霉素大環(huán)酯類抗生素單純型膽汁淤積型肝炎混合型磺胺類13膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積J Hepatol 2009;51:237-67 14膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積加味逍遙散 當歸，白朮，白芍，柴胡，茯苓，炙甘草，牡丹皮，山梔子，煨薑，薄荷龍膽瀉肝湯 龍膽，黃芩，山梔子，澤瀉，木通，車前子，當歸，生地黃，紫胡，甘草 小柴胡湯 柴胡，半

11、夏，生薑，黃芩，大棗，人參，甘草15膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁黃芩 Scutellariae Radix黃芩 Scutellariae Radix牡丹皮 Moutan Radicis Cortex 加味逍遙散Hepatitis induced by traditional Chinese herbs: Possible toxic components. Kane JA. (Gut, 1995)16膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022黃芩 Scutellariae Radix黃芩 Scutel龍膽 Gentianae Radix龍膽瀉

12、肝湯Hepatitis induced by traditional Chinese herbs: Possible toxic components. Kane JA. (Gut, 1995)17膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022龍膽 Gentianae Radix龍膽瀉肝湯17膽汁淤積癥三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積18膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積7年前入讀紐紐卡斯爾大學工程系25歲博士王玲 因腹痛服食中藥，結(jié)果不適送院，并很快陷入昏迷，肝臟和其他器官功能停頓，

13、其后證實不治， 2007年8月死亡。雖然醫(yī)生承認很難分析死者服食的是什么藥，但醫(yī)生懷疑是具有止痛效果的中藥金不換。 紐卡斯爾市政廳驗尸官的最終結(jié)論是：不明原因造成的肝臟衰竭并導(dǎo)致多臟器衰竭而亡，屬于意外。19膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積N Engl J Med 2003;349:474-85.SMZ， 8月后20膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積影象學脂肪肝包塊觀察/活檢病毒自身免疫性缺血性

14、代謝性21膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁RUCAM 1993年Danan等將國際共識意見的診斷標準進行量化評分。稱為RUCAM (Roussel Uclaf causality assessment)量化評分系統(tǒng)。J Clin Epidemiol 1993;46:1323-133022膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022RUCAM 1993年Danan等將國際共識意見的診斷標準最后判斷：17確定；1417可能性大1013有可能69可能性小17確定；1417可能性大23膽汁淤積癥的診療三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積24膽

15、汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁淤積TWO GOLDEN RULES1. Always considerthe possibility of DILI2. Immediately withdrawall suspected drugsin severe casesDILI: 難以避、難以預(yù)測、 難以診斷Avoid most mishaps25膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 2.藥物性肝內(nèi)膽汁三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Bil

16、iary Cirrhosis，PBC） Hepatology 2000;31:1005-1013 影象學膽道正常 Hepatology 2009;40:291-308 26膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）臨床分四期：臨床前期、無癥狀期、癥狀期、肝功能不全期。陶小紅 中華肝臟病雜志 2010;18(8):32627膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬化三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病

17、 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC）N Engl J Med 1996;335:1570陶小紅 中華肝臟病雜志 2010;18(8):32628膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬化三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC） Hepatology 2009;40:291-308 陶小紅 中華肝臟病雜志 2010;18(5):32629膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬

18、化三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC） 近95%PBC患者AMA（+），特異性和敏感性達90%以上 。常規(guī)體檢中一旦發(fā)現(xiàn)ALP增高，檢查AMA，歐洲目前對無癥狀期PBC的診斷已達到60% 。5-10%的PBC患者AMA(-)，又稱自身免疫性膽管炎（Autoimmune Cholangitis，AIC）或自身免疫性膽管病（autoimmune cholangiopathy）， 需檢查ANA和病理檢查。目前認為是PBC的一種變異形式。 近50%PBC患者ANA和 ASMA （+）.陶小紅 中華肝臟病雜志 2008;16(

19、8):57430膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬化（P三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬化（Primary Biliary Cirrhosis，PBC） AMA陰性； 均有ANA和/或SMA陽性；需活檢，組織學特征符合膽汁淤積；本病除AMA陰性外，其它特征如年齡、性別、臨床癥狀、組織學、病程及治療轉(zhuǎn)歸與AMA陽性PBC患者相同。 Hepatology 2009;40:291 陶小紅 中華肝臟病雜志 2010;18(8):32631膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 3. 原發(fā)性膽汁性肝硬化（P

20、三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 4. 原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC ） 有遺傳易感性，好發(fā)于中年男性。PSC抗中性粒細胞抗體核周型（p-ANCA）陽性率達80%，但特異性較差。 ERCP見串珠樣改變?nèi)允窃\斷PSC的金標準，現(xiàn)多采用無創(chuàng)傷性MRI膽管成像，敏感性和特異性達80%以上 。 Cholangiogram showing beading and dilatation of the intra and extrahepatic bile ducts- the diagnostic features of primary scleros

21、ing cholangitis (PSC).J Hepatol 2009;51:237-67 32膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 4. 原發(fā)性硬化性膽管炎（P三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 4. 原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC ）33膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 4. 原發(fā)性硬化性膽管炎（P三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 4. 原發(fā)性硬化性膽管炎（Primary sclerosing cholangitis，PSC ）World J Gastroenterol 2008; 1

22、4: 3338 潰瘍性結(jié)腸炎炎癥性腸病34膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 4. 原發(fā)性硬化性膽管炎（PAIH-PBC重疊綜合癥診斷標準該標準中AIH三條：轉(zhuǎn)氨酶ALT5倍；IgG2倍或抗SMA陽性；組織活檢有中-重度符合AIH的炎癥。PBC三條：ALP2倍；AMA陽性；組織活檢有膽管損傷。AIH三條中兩條符合，PBC三條中兩條符合即可診斷AIH-PBC型重疊綜合癥。 三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 5. 重疊綜合癥（PBC-AIH型 ）Hepatology 2009; 40: 291陶小紅 中華肝臟病雜志 2008;16(8):574J Hepatol 2009;

23、51:23735膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022AIH-PBC重疊綜合癥診斷標準三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 Floreani等所用標準：用1999年國際AIH組修改評分法，AIH15分；ANA或ASMA陽性，滴度1：40；肝組織病理有片狀壞死、玫瑰花結(jié)、中到重度匯管炎癥或小葉間炎癥。診斷PSC-AIH須符合以上三條標準同時有PSC的影象改變。 三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 6. 重疊綜合癥（PSC-AIH型 ）Am J Gastroenterol 2005; 100: 1516-1522J Hepatol 2009;51:237-67 Hepatology 2009; 40: 29136膽

24、汁淤積癥的診療治療10/3/2022Floreani等所用標準：三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 6三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 7. Ig4相關(guān)性膽管炎 （ IAC ） 最近，有關(guān)IAC的診斷描述如下：如果一個患者肝內(nèi)、近端肝外和/或胰內(nèi)膽管狹窄，就可診斷為IAC(1) 最近接受胰腺癌/膽道外科手術(shù)或胰腺腺體活檢，發(fā)現(xiàn)有自身免疫性胰腺炎特征（AIP ） /IAC; 或(2) 具有典型的AIP影像學改變和IgG4升高; 或(3) 符合以下標準中的兩項（IgG4升高；胰腺影像學表現(xiàn)；其他器官的變化包括硬化性腮腺炎、后腹膜纖維化或胃腸道受累和腹部淋巴結(jié)腫大及IgG4陽性漿細胞浸潤；膽管活檢每高倍視野中Ig

25、G4陽性漿細胞10），并且予類固醇激素治療4周后支架拆除無阻塞性膽汁淤積復(fù)發(fā)，血清肝試驗2ULN及IgG4和CA 19-9下降。盡管尚沒有一個獨立的IAC患者的隊列交叉研究驗證，該推薦性的標準仍可作為暫時性的指南。 37膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022三. 常見肝內(nèi)膽汁淤積疾病 7. Ig4相關(guān)性膽管炎 （ 四. 其它肝內(nèi)膽汁淤積妊娠膽汁淤積遺傳性膽汁淤積癥 器官移植排異反應(yīng)性膽汁淤積 毒血癥(sepsi)膽汁淤積癥 酒精性膽汁淤積 術(shù)后膽汁淤積胃腸外營養(yǎng)(TPN) 性膽汁淤積癥 J Hepatol 2009;51:237-67 38膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022四. 其它肝內(nèi)膽

26、汁淤積妊娠膽汁淤積J Hepatol 200四. 其它肝內(nèi)膽汁淤積39膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022四. 其它肝內(nèi)膽汁淤積39膽汁淤積癥的診療治療10/3/20 五. 治療病因治療（病毒、藥物、AIH，酒精等）藥物治療（膽汁淤積特殊藥物）繼發(fā)癥狀的治療（瘙癢、骨質(zhì)疏松、脂溶性維生素缺乏）40膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022 五. 治療病因治療（病毒、藥物、AIH，酒精等）40膽汁五. 治療（特殊藥物） Clin Liver Dis 2008; 12: 5380J Hepatol 2007; 46 : 36537141膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022五. 治療（特殊藥物） C

27、lin Liver Dis 200五. 治療（UDCA）Am J Gastroenterol 2006;101:1529153824m 42膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022五. 治療（UDCA）Am J Gastroenterol 五. 治療（UDCA）PBC患者，包括無癥狀者，應(yīng)該長期服用UDCA（15mg/kg/d）。早期PBC患者以及對UDCA應(yīng)答良好的PBC患者（治療后一年評估）服用UDCA有良好的長期療效。UDCA治療一年后應(yīng)答良好目前被定義為血清膽紅素1mg/dL (17mol/L)、AP3ULN、 AST2ULN（巴黎標準），或者AP降低大于40%或降至正常值（巴塞羅那標準

28、）(II-2/B1)。目前如何治療對UDCA應(yīng)答不完全的PBC患者還沒有達成共識。推薦在非肝硬化的PBC患者(1-3期)聯(lián)合用UDCA和布地奈德(69 mg/d)。應(yīng)加強開展關(guān)于此種或其它聯(lián)合用藥的進一步研究。強烈推薦晚期PBC行肝移植。血清膽紅素超過6mg/dL (103 mol/L)，或者生活質(zhì)量下降的失代償肝硬化，或者由于難治性腹水、自發(fā)性細菌性腹膜炎、復(fù)發(fā)性靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、肝細胞癌預(yù)計生命不足一年均可視為晚期PBC。 J Hepatol 2009;51:237-67 Hepatology 2009; 40: 29143膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022五. 治療（UDC

29、A）PBC患者，包括無癥狀者，應(yīng)該長期服用五. 治療（SAMe）44膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022五. 治療（SAMe）44膽汁淤積癥的診療治療10/3/20五. 治療（SAMe）腺苷蛋氨酸 Na+/K+/ATP酶胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黃酸硫酸鹽 腺苷絲氨酸腺苷蛋氨酸 合成酶半胱氨酸 合成酶ATP磷酸CH3轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)轉(zhuǎn)硫化通路蛋氨酸質(zhì)膜磷脂甲基化質(zhì)膜流動加速膽汁流動45膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022五. 治療（SAMe）腺苷蛋氨酸 Na+/K+/ATP酶胱硫五. 治療（SAMe） 78例ICP患者25 received SAMe 500mg iv bid26

30、received UDCA 3 X 250mg qd 27 received SAMe +UDCA 瘙癢癥狀在三組中均明顯改善。與SAMe組相比，UDCA 組和聯(lián)合治療組血轉(zhuǎn)氨酶和膽汁酸明顯改善（P0.01)聯(lián)合治療組和UDCA 組相比，聯(lián)合治療組血轉(zhuǎn)氨酶和膽汁酸改善約明顯 (borderline significance). Randomized prospective comparative study of ursodeoxycholic acid and S-adenosyl-L-methionine in the treatment of intrahepatic cholestas

31、is of pregnancy J Perinat Med. 2006;34(5):383-91. 46膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022五. 治療（SAMe） 78例ICP患者Randomi口服UDCA治療ICP 12年隨訪32例ICP患者，表現(xiàn)皮膚瘙癢、BS和ALT增高，34周時口服 UDCA (15 mg/kg/day)至少3周，與16例對照相比，所有病例隨訪至生產(chǎn)，新生兒隨訪3月。結(jié)果： UDCA 皮膚瘙癢明顯減輕 (P 0.05), 膽紅素、 ALT、BS顯著 降低 (P or = 37 周) 65.7% ，對照組12.5%(P 0.01).出生嬰兒 體重治療組平均多500克，

32、(2882+/-582 vs 2385+/-582; P 0.01)。 3個月后嬰兒間無差別。對口服UDCA母親1-12年的隨訪中，均無異常。Liver Int. 2005 ；25(3): 467-8. 47膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022口服UDCA治療ICP 12年隨訪32例ICP患者，表現(xiàn)皮膚膽舒膠囊具有單一有效組份薄荷素油薄荷作為一種傳統(tǒng)的中藥，藥出雷公炮炙論 （南北朝，公元420 。 479）近1600年19世紀早期，英國內(nèi)科及外科辭典中也明確描述了薄荷素油具有“緩解惡心、減輕腹痛、腹脹及腸絞痛”的功效；上個世紀60年代德國將薄荷定為藥用植物：絡(luò)活可（膽道疾病用藥）1898年出

33、版的美國金氏藥典中記載： 它有排除胃腸氣體、解除痙攣以及止吐的作用；FDA granted the oil a so-called generally recognized as safe (GRAS) status (Food and drugs, 1998).48膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022膽舒膠囊具有單一有效組份薄荷作為一種傳統(tǒng)的中藥，藥出雷公炮Effect of fibre, antispasmodics, and peppermint oil in the treatment of IBS: systematic review and meta-analysisBMJ 20

34、08;337:a231349膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022Effect of fibre, antispasmodicIBS in Australian general practice Australian Family Physician 2006;35( 11):84050膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022IBS in Australian general prac薄荷素油的鈣通道阻滯研究 膜片鉗技術(shù)膜片鉗技術(shù)運用微玻管電極（膜片電極或膜片吸管）來測量多種通道電流,其測量值可達到皮安級(pA,10-12A)。采用膜片鉗技術(shù)， Hawthorn 發(fā)現(xiàn)薄荷油可有效地松弛離體的胃腸

35、道平滑肌組織(oddi)，其機理是：51膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022薄荷素油的鈣通道阻滯研究 膜片鉗技術(shù)膜片鉗技術(shù)運用微玻管薄荷素油中主要成分薄荷醇有效的降低電壓依賴L型鈣通道結(jié)合鍵，抑制神經(jīng)元的去極化導(dǎo)致Ca2+離子的攝取減少能有效地阻滯Ca2+離子進入細胞發(fā)現(xiàn)薄荷油抑制電壓依賴型Ca2+離子電流，與薄荷油的濃度呈現(xiàn)劑量依賴關(guān)系 薄荷素油調(diào)節(jié)Oddi括約肌的藥理研究52膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022薄荷素油中主要成分薄荷醇有效的降低電壓依賴L型鈣通道結(jié)合鍵Journal of Ethnopharmacology 2010; 130 :433436Antispasmodic

36、effect of Mentha piperita essential oil on tracheal smooth muscle of rats53膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022Journal of Ethnopharmacology 2A choleretic action has traditionally been ascribed to peppermint oil,in keeping with the occasional use of menthol in the treatment of gallstones (Leuschner et al., 1988). Inc

37、reases in bile production of 1.32.4-fold were recorded (Mans and Pentz,1987) after oral doses of 0.11.0 g/kg in male rats. Trabace et al. (1993) found dose- and time-dependent choleretic effects of peppermint oil and menthol in anesthetized rats and used theseas standards for testing other essential

38、 oils. The mechanism of action underlying the observed choleretic activity of menthol or other constituents of peppermint oil is not clearly understood, but may result from the marked biliary output of metabolized menthol (Mans and Pentz,1987).54膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022A choleretic action has traditEffec

39、ts of peppermint oil on total bile secretion in rats （n=10）GroupBile Secretion (ml)Increase in bile secretion（%）Before drug30 min60 min120 minPO0.240.050.320.08*0.640.07*0.940.07*33.3*#Saline0.250.070.220.060.450.090.660.08-12UDCA0.270.050.290.06*0.570.08*0.850.1*7.455膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022Effects of p

40、eppermint oil on t原料（膽固醇+LDL）（LDLR）膽酸 CYP8B1替代途徑27-羥膽固醇 3，7-二羥-5-膽固醇酸7-羥-3-酮-4-膽烷酸 3，7-二羥-5-膽烷酸 鵝脫氧膽酸 3HSD CYP27A1，CYP7B13，7-二羥-5-膽烷酸 經(jīng)典途徑3，7，12-三羥-5-膽烷酸 7-4-膽固醇烯-3-酮 7-羥膽固醇 膽固醇 CYP7A13HSDFXR原材料攝入環(huán)節(jié)LDLR 膽酸合成關(guān)鍵蛋白CYP7A1 CYP27A1膽酸轉(zhuǎn)運關(guān)鍵蛋白FXR 通過上調(diào)膽酸合成關(guān)健基因的表達，促進膽汁合成111關(guān)鍵蛋白56膽汁淤積癥的診療治療10/3/2022原料（膽固醇+LDL）（L

41、DLR）膽酸 CYP8B1替代1、細胞培養(yǎng)及藥物處理.HepG2細胞常規(guī)維持培養(yǎng)在含5%小牛血清的DMEM培養(yǎng)基中，實驗時以9104/孔細胞密度接種到6孔細胞培養(yǎng)板，每孔加入1.5mL培養(yǎng)基，培養(yǎng)1620h，加入不同濃度(50-200g/mL)薄荷素油，分別處理1、2、4、8、24h，收集細胞用于RNA制備。2、RT-PCR分析CYP7A1基因表達水平TRIZol提取細胞總RNA，采用RT-PCR分析檢測細胞CYP7A1和FXR基因表達水平。（ CYP7A1和FXR以及內(nèi)對照引物均由上海捷瑞生物有限公司合成）。采用一步法進行RT-PCR擴增，擴增條件均為：50，30min；94，2min；94 10s、55 10s、72 10s，大約25-30個循環(huán)；72，5min。擴增產(chǎn)物經(jīng)1.5%的瓊脂糖凝膠電泳檢測。3、數(shù)據(jù)統(tǒng)計學處理結(jié)果以均數(shù)標準差（ ）表示，兩組數(shù)據(jù)間的比較用t檢驗。薄荷素油上調(diào)利膽關(guān)健基因的試驗研究已收錄Dig.Dis57膽汁淤積癥的診療治療10/3/20221、細胞培養(yǎng)及藥物處理.HepG2細胞常規(guī)維持