藥物化學(xué)課件第五章消化系統(tǒng)藥物

1、第五章 消化系統(tǒng)藥物 Digestive System Agents2021/6/181第五章 消化系統(tǒng)藥物 D第五章 消化系統(tǒng)藥物Digestive System Agents止吐藥 2肝膽疾病輔助治療藥物433抗?jié)兯?31本章主要內(nèi)容促胃動(dòng)力藥2021/6/182第五章 消化系統(tǒng)藥物Digestive System Ag第一節(jié) 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents2021/6/183第一節(jié) 抗?jié)兯?2021/6/183一、基本醫(yī)學(xué)知識(shí)第一節(jié) 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents胃的解剖圖各種胃潰瘍的形態(tài)特征臨床對(duì)抗?jié)兯幬锏囊?.緩解癥狀 （疼痛、惡心、嘔吐、噯氣、胃

2、灼熱）2.治愈率高（現(xiàn)已達(dá)90%）3.防止復(fù)發(fā)和并發(fā)癥4.免除藥物的副反應(yīng)5.價(jià)廉易得2021/6/184一、基本醫(yī)學(xué)知識(shí)第一節(jié) 抗?jié)兯?Anti-ulcer A黏膜、黏液局部黏膜的血流十二指腸的反潰抑制鹽酸、胃蛋白酶的分泌胃竇部的體液性分泌黏膜的損傷防御因子潰瘍非潰瘍攻擊因子第一節(jié) 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents胃潰瘍的成因圖2021/6/185黏膜、黏液鹽酸、胃蛋白酶的分泌防御因子潰瘍非潰瘍攻擊因子第一抗酸藥抑制胃酸分泌藥黏膜保護(hù)藥抗微生物藥物第一節(jié) 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents各類抗胃潰瘍藥物2021/6/186抗酸藥抑制胃酸分泌藥黏膜保護(hù)藥抗微生物藥物第

3、一節(jié) 抗?jié)兯幰弧⒖顾崴幍谝还?jié) 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agents2021/6/187一、抗酸藥第一節(jié) 抗?jié)兯?Anti-ulcer Agen二、抑制胃酸分泌藥 抗膽堿能藥物 H2受體拮抗劑 抗胃泌素藥 質(zhì)子泵抑制劑第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/188二、抑制胃酸分泌藥 抗膽堿能藥物 H2受體拮抗劑 抗胃泌素藥一、H2受體拮抗劑 發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）在40年代，人們就知道內(nèi)源性組胺涉及變態(tài)反應(yīng)，損傷和胃分泌的生理調(diào)節(jié)。2021/6/189一、H2受體拮抗劑 發(fā)展和化學(xué)結(jié)構(gòu)類型第一節(jié) 抗?jié)兯?在20世

4、紀(jì)40年代出現(xiàn)的抗組胺藥物，可有效地減弱組胺的許多反應(yīng)，用于抗過敏疾病。但不能拮抗胃部組胺對(duì)胃酸分泌的促進(jìn)作用。(現(xiàn)在把這批抗組胺藥叫作H1受體拮抗劑)人們猜想，體內(nèi)存在組胺受體的兩個(gè)亞型，并把可能在胃壁細(xì)胞存在的有關(guān)胃酸分泌的組胺受體叫做H2受體。第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/1810在20世紀(jì)40年代出現(xiàn)的抗組胺藥物，可有效地減弱組胺的許多反1964年，以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小組,開始了H2受體拮抗劑的研究工作。并信心十足的要從中得到抑制胃酸分泌的抗胃潰瘍的藥物第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/18111964年，

5、以藥物學(xué)家Black博士為首的研究小第一節(jié) 抗因H1受體拮抗劑都沒有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作從組胺的結(jié)構(gòu)改造出發(fā)。第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/1812因H1受體拮抗劑都沒有抑制胃酸分泌的作用，故研究工作從組胺的動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析型型吸電子基 有利于型推電子基 有利于型第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/1813動(dòng)態(tài)構(gòu)效關(guān)系分析型型吸電子基 有利于型第一節(jié) 1. 咪唑類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）組胺：有激動(dòng)劑活性無拮抗劑活性 N -脒基組胺具有明顯阻斷作用，但有部分激動(dòng)作用2021/6/18141. 咪唑

6、類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Dr1. 咪唑類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）SK&F 91851不產(chǎn)生激動(dòng)作用，但拮抗作用有所減弱布立馬胺高度選擇性H2受體拮抗劑 2021/6/18151. 咪唑類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drug咪丁硫脲的主要質(zhì)點(diǎn)之一是陽離子(分子數(shù)為40%),1，4互變異構(gòu)體最少；而組胺的主要質(zhì)點(diǎn)是1，4互變異構(gòu)體（近80%），陽離子只占少部分（約3%）。兩者占優(yōu)勢(shì)的質(zhì)點(diǎn)各不相同布立馬胺的構(gòu)效分析第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/1816咪丁硫脲的主要質(zhì)點(diǎn)之一是陽離子(分子數(shù)為40%),1，4第一節(jié)

7、抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）布立馬胺成為第一個(gè)投入臨床使用的H2受體拮抗劑，但口服活性小，難以有效治療消化道疾病。布立馬胺脒唑環(huán)的堿性較強(qiáng)（pKa 7.25），大于組胺咪唑環(huán)（pKa 5.80），離子化傾向較大。如在側(cè)鏈引入吸電子基，使咪唑環(huán)的pKa值接近于組胺，可與受體更好作用，增加拮抗活性。以電子等排體硫醚基團(tuán)（-S-）代替咪唑環(huán)側(cè)鏈的位次甲基（-CH2-），得到硫代布立馬胺（Thiaburimamide），其咪唑環(huán)的pKa為6.25，拮抗活性高于布立馬胺2021/6/1817第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）布立第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drug

8、s）研究認(rèn)為，如果拮抗劑的活性質(zhì)點(diǎn)主要是與組胺相同的1，4互變異構(gòu)體，則拮抗作用可能增強(qiáng)。明確了進(jìn)一步研究的方向是通過基的變化，增加1，4互變異構(gòu)體的量。2021/6/1818第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）研究第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）將Burimamide側(cè)鏈中的一個(gè)次甲基換成電負(fù)性較大的硫原子，形成含硫四原子鏈，同時(shí)在咪唑環(huán)的5 位接上供電子的甲基，得到甲硫咪特（Metiamide）。生理pH下，甲硫咪脲的1，4異構(gòu)體占優(yōu)勢(shì)。體外試驗(yàn)，拮抗活性比Burimamide強(qiáng)8-9倍；體內(nèi)試驗(yàn)，對(duì)抗組胺或五肽內(nèi)泌素引起的胃酸分泌作用，強(qiáng) 5倍?；钚詮?qiáng)度和

9、安全性都達(dá)到臨床試用的要求。2021/6/1819第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）將Bu第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）甲硫咪特被槍斃在初步的臨床研究中，觀察到腎損傷和粒細(xì)胞缺乏癥，試驗(yàn)被迫終止?！拔覀兘拥焦镜碾娫?， 說甲硫咪脲遭到禁用。之后，我們不得不牽著手過河，因?yàn)樯钆掠腥藭?huì)跳河，每個(gè)人都沮喪得不得了?！?021/6/1820第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）甲硫咪第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/1821第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）202第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drug

10、s）這一副作用可能由分子中的硫脲基所致，于是轉(zhuǎn)而尋找非硫脲結(jié)構(gòu)的H2受體拮抗劑。用性質(zhì)類似的脲基和胍基來取代甲硫米特的硫脲基，但所得脲類衍生物活性太低，而胍類衍生物因胍基的堿性太強(qiáng)造成活性降低。因此設(shè)想在胍基的亞氨基氮原子上引入強(qiáng)吸電子的氰基和硝基，降低胍基的堿性。合成了甲硫米特的硝基胍和氰基胍的衍生物后，發(fā)現(xiàn)都具拮抗活性，其中氰胍衍生物西咪替?。–imetidine）活性最強(qiáng)，且無甲硫米特的毒副作用，成為選擇性的強(qiáng)效H2受體拮抗劑。西咪替丁的發(fā)現(xiàn)，是藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)成功范例2021/6/1822第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）這一副第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Dru

11、gs）西咪替丁（Cimetidine）化學(xué)名為N-氰基-N-甲基-N-2-（5-甲基-1H-咪唑-4-基）甲基硫代乙基胍；N-Cyano-N-methyl-N-2-（5-methyl-1H-imidazol-4-nyl）methylthioethylguanidine2021/6/1823第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）西咪替2021/6/18242021/6/18242021/6/18252021/6/18252021/6/18262021/6/1826 西咪替丁是第一個(gè)上市（76年，英國(guó)）的H2受體拮抗劑，一經(jīng)問世即成為治療潰瘍的首選藥物，剛上市時(shí)的價(jià)格是20美圓/100

12、粒，是第一個(gè)每年銷售額超過10億美圓的藥物，以后在世界上100多個(gè)國(guó)家獲準(zhǔn)上市。但后來發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用可以引起輕微的性功能障礙及乳房發(fā)育。 本品有A、B、C、Z、H等多種晶型。從有機(jī)溶劑中可得A型晶，mp. 139144，其生物利用度及療效最佳。生產(chǎn)中用水結(jié)晶可降低成本，但產(chǎn)品為混晶型，mp. 136144，影響產(chǎn)品質(zhì)量和療效。第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/1827 西咪替丁是第一個(gè)上市（76年，英國(guó)）的H2受體第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs） 西咪替丁分子具極性和親水性質(zhì)，限制了它對(duì)生物膜的穿透作用，故如何提高藥物脂溶性，改善藥代動(dòng)力學(xué)的性質(zhì)

13、顯得尤為重要。采用前藥方法，對(duì)咪唑環(huán)的N1和N3進(jìn)行丁酰氧甲基化（n-Pro-COOCH2-）和烷氧羰基化（-COOEt）可達(dá)到增加活性的目的。另一種方法是改造氫鍵鍵合的極性基團(tuán)，用脂水分配系數(shù)大的取代異胞嘧啶基團(tuán)代替氰胍基團(tuán)獲得奧美替?。∣xmetidine）。由于脂溶性提高（分配系數(shù)增加50倍），其抑制胃酸分泌作用增加15倍，且維持時(shí)間更長(zhǎng)，但有H1拮抗副作用。2021/6/1828第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs） 第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2 . 呋喃類2021/6/1829第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2 .第一節(jié) 抗?jié)兯?/p>

14、(Antiulcer Drugs）鹽酸雷尼替?。≧anitidine Hydrochloride）化學(xué)名為N-2-5-(二甲氨基)甲基-2-呋喃基甲基硫代乙基-N-甲基-2-硝基-1,1-乙烯二胺鹽酸鹽；N-2-5-(Dimethylamino)methyl-2-furanylmethylthio ethyl-N-methyl-2-nitro-1,1-ethenediamine hydrochloride2021/6/1830第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）鹽酸雷有效無效第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/1831有效無效第一節(jié) 抗?jié)兯?Anti

15、ulcer Drugs第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs） 其副作用較西咪替丁小，無抗雄性激素的副作用， 與其他藥物的相互作用也較小。2021/6/1832第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs） 對(duì)雷尼替丁作結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)，用脂水分配系數(shù)大的5-取代異胞嘧啶基團(tuán)代替二氨基硝基乙烯結(jié)構(gòu)作為氫鍵鍵合的極性基團(tuán)，可獲得抑制胃酸分泌作用大于雷尼替丁的H2受體拮抗劑，如魯匹替丁（Lupitidine）。第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2. 呋喃類2021/6/1833 對(duì)雷尼替丁作結(jié)構(gòu)改造發(fā)現(xiàn)，用脂水分配系數(shù)大的3. 噻唑類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer

16、Drugs） 雷尼替丁生物利用度不高，將親脂性較大的噻唑環(huán)代替雷尼替丁分子中的呋喃環(huán)所得的尼扎替?。∟izatidine），其活性與雷尼替丁相仿，而生物利用度高達(dá)95% 硫替丁Tiotidine其拮抗H2受體作用可提高10倍。胍基噻唑部分中，環(huán)上氮原子與胍基中氨基上的氫形成分子內(nèi)氫鍵有利于生物活性。長(zhǎng)期服用可產(chǎn)生壁細(xì)胞萎縮和致癌等毒性而停用法莫替?。‵amotidine） 2021/6/18343. 噻唑類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Dr3 . 噻唑類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs） 法莫替丁為噻唑類H2受體拮抗劑的代表藥，其氫鍵鍵合的極性基團(tuán)為氨磺酰脒基。是選擇性

17、最高和作用最強(qiáng)的首選H2受體拮抗劑。無抗雄激素作用，與肝藥酶系統(tǒng)的細(xì)胞色素P450無相互作用，似乎不影響其他藥物經(jīng)該系統(tǒng)的代謝，故配伍禁忌少。還能增加胃黏膜的血流，加強(qiáng)防御機(jī)制，提高止血效果。臨床用于治療胃、十二指腸潰瘍，消化道出血、胃炎、反流性食管炎及卓-艾氏綜合征。法莫替丁有A、B兩種晶型。B型晶為短小三菱棒狀結(jié)晶，表觀密度為0.2 g/ml，mp. 150160，A型晶為長(zhǎng)針狀結(jié)晶，表觀密度為0.78 g/ml，mp. 167170。B型晶的活性和療效均優(yōu)于A型晶。A型晶較穩(wěn)定，在結(jié)晶時(shí)若處理不當(dāng)，B型可轉(zhuǎn)變?yōu)锳型而出現(xiàn)混晶，使產(chǎn)品熔點(diǎn)不穩(wěn)定，熔距變長(zhǎng)。2021/6/18353 . 噻唑

18、類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer D3. 噻唑類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）乙溴替?。‥brotidine）是具有胃黏膜保護(hù)作用的新一代H2受體拮抗劑。本品可提高上皮細(xì)胞增生活性，保護(hù)胃黏膜，抗胃酸分泌作用與雷尼替丁相似。本品與細(xì)胞色素P450的結(jié)合較少，從而排除了形成有突變作用的亞硝胺的可能。此外本品具抗幽門螺旋桿菌的活性2021/6/18363. 噻唑類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Dru4. 哌啶甲苯類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）蘭替丁Lamtidine，抑制胃酸分泌的作用較雷尼替丁強(qiáng)8倍，作用持續(xù)達(dá)24 h。羅沙替丁Roxati

19、dine是哌啶甲苯醚類的代表藥，具強(qiáng)效抑制胃酸分泌作用，且有更好的生物利用度(90%以上)。也可制成其乙酸酯，名為吡法替丁Pifatidine，其作用快，用量小、不良反應(yīng)少，復(fù)發(fā)率低2021/6/18374. 哌啶甲苯類第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer D5. 吡啶類依可替丁第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）拉呋替丁(Lafutidine)是一新的哌啶甲苯醚類H2受體拮抗劑，2000年首次在國(guó)外上市。本品具有持續(xù)的抗分泌作用和潛在的胃黏膜保護(hù)作用，口服生物利用度低，但作用時(shí)間長(zhǎng)。臨床適應(yīng)癥包括胃潰瘍、十二指腸潰瘍用胃炎。2021/6/18385. 吡啶類依可替丁第一節(jié) 抗?jié)?/p>

20、瘍藥(Antiulcer第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）H2受體拮抗劑都具有兩個(gè)藥效部位：具堿性的芳環(huán)結(jié)構(gòu)和平面的極性基團(tuán)。受體上谷氨酸殘基陰離子作為堿性芳環(huán)的共同的受點(diǎn)，而平面極性基團(tuán)可能與受體發(fā)生氫鍵鍵合的相互作用。兩個(gè)藥效基團(tuán)按其連接方式的不同，主要可分成二大類，不管是4原子柔性鏈，還是直接連接或是構(gòu)象限制形式，都取決于以怎樣的藥效基團(tuán)模型與受體相互作用。活性與整個(gè)分子的幾何形狀和藥效基團(tuán)的立體定向密切相關(guān)。而藥物的脂溶性與其藥代過程相關(guān)，影響著療效和生物利用度。2021/6/1839第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs

21、）組胺H第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）1. 氫鍵鍵合的極性基團(tuán)常見有效的氫鍵鍵合的極性基團(tuán)（polar hydrogen-bonding group）如下：這些有效基團(tuán)都有相似幾何形狀的平面電子系統(tǒng)，與藥效學(xué)密切相關(guān)。它們的特點(diǎn)有：不易旋轉(zhuǎn)，成平面狀排列；弱二性結(jié)構(gòu)，在生理pH（7.4）時(shí)處于非離子化狀態(tài)；具偶極和親水性質(zhì)。2021/6/1840第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）組胺H2. 藥效基團(tuán)的連接 含連接鏈的H2受體拮抗劑，其側(cè)鏈長(zhǎng)度以4個(gè)原子為宜。在西咪替丁分子中，氰胍NH可與咪唑環(huán)N原子通過分子內(nèi)氫鍵成十元環(huán)

22、形式，使兩個(gè)藥效基團(tuán)相互靠近，類似于組胺以鄰位交叉構(gòu)象作用于H2受體。西咪替丁分子中硫原子和咪唑環(huán)間的甲撐基如連接上一烷基，將減小鏈的柔性，化合物活性降低。如把此甲撐基和咪唑5位甲基用乙撐基連接成六元環(huán)，使側(cè)鏈構(gòu)象固定，則該化合物完全失去抗胃酸分泌的作用。 對(duì)柔性側(cè)鏈進(jìn)行構(gòu)象限制的結(jié)構(gòu)改造研究發(fā)現(xiàn)，將西咪替丁和雷尼替丁分子中的兩個(gè)藥效基團(tuán)分別以苯環(huán)的間位連接得到無拮抗活性的化合物A和B；當(dāng)換以氫鍵鍵合活性更好的極性基團(tuán)，得到化合物C和D，拮抗活性則又恢復(fù)；而西咪替丁和雷尼替丁分子中堿性芳環(huán)用胍基噻唑替代，再通過苯環(huán)的間位與各自的極性基團(tuán)相接所得的化合物E和F仍然表現(xiàn)強(qiáng)效拮抗活性。說明堿性芳環(huán)與

23、受體上受點(diǎn)相互作用可影響極性基團(tuán)與受體氫鍵鍵合的方向和能力，它們與受體相互作用時(shí)具協(xié)同性。第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/18412. 藥效基團(tuán)的連接第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）組胺H2受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系（SAR）2021/6/1842第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）組胺1970年瑞典Hssle的研究人員在篩選抗病毒藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)吡啶硫代乙酰胺（Pyridylthioactamide）具有抗胃酸分泌的作用。該化合物對(duì)肝臟的毒害很大。經(jīng)過使毒性降低的結(jié)構(gòu)改造，把具有毒性的硫代酰胺S=C-N

24、H2 基團(tuán)用硫醚置換，所得化合物 H-7767有抗胃酸分泌作用。其硫氧化衍生物替莫拉唑（Timoprazole）具有很強(qiáng)的抗胃酸分泌作用。然而毒理實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)Timoprazole阻礙人體甲狀腺對(duì)碘的攝取。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)行了主、副藥理作用分離的研究工作。發(fā)現(xiàn)在吡啶和苯并咪唑環(huán)上引人適當(dāng)?shù)娜〈?，可將其副作用除去第一?jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）硫代乙酰胺替莫拉唑H-7767二、質(zhì)子泵抑制劑2021/6/18431970年瑞典Hssle的研究人員在篩選抗病毒藥物時(shí)，發(fā)現(xiàn)第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）吡考拉唑1977年合成的吡考拉唑（Picoprazole）已經(jīng)沒有

25、阻礙碘攝取的副作用。藥理研究證明：Timoprazole、Picoprazole等抑制胃酸分泌的機(jī)制是直接抑制胃壁細(xì)胞H+/K+-ATP酶的作用，是一類新型的抗消化道潰瘍藥物。H+/K+-ATP酶分布胃壁細(xì)胞表層，具有排出氫離子、氯離子，重吸收鉀離子的作用。表現(xiàn)為向胃腔直接分泌濃度很高的胃酸。這種作用是不斷循環(huán)進(jìn)行的，因此H+/K+-ATP酶又稱為質(zhì)子泵質(zhì)子泵抑制劑，他直接作用于分泌胃酸的最后共同通道的H+/K+-ATP酶，與興奮胃酸分泌的途徑無關(guān)，可以治療各種原因引起的消化性潰瘍。吡考拉唑的結(jié)構(gòu)中含有芳酸酯結(jié)構(gòu)，化學(xué)穩(wěn)定性較差。進(jìn)一步進(jìn)行結(jié)構(gòu)衍化。在吡啶環(huán)上引入3,5-二甲基和4-甲氧基，在

26、苯并咪唑環(huán)上用甲氧基置換甲氧甲酰基后得到奧美拉唑（Omeprazole）其抗胃酸分泌活性比吡考拉唑強(qiáng)510倍，化學(xué)穩(wěn)定性好，為第一個(gè)上市的質(zhì)子泵抑制劑。2021/6/1844第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）吡考拉5-甲氧基-2-(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基亞磺?；?1H-苯并咪唑5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methylsulfinyl-1H-benz-imidazole） 奧美拉唑（Omeprazole）第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/18455-甲氧基-2-

27、(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）奧美拉唑的代謝2021/6/1846第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）奧美拉第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）奧美拉唑的合成2021/6/1847第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）奧美第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）奧美拉唑的合成2021/6/1848第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）奧美Omeprazole的亞砜基具有手征性，存在有S和R兩種光學(xué)異構(gòu)體。藥理研究表明：Omeprazole的S和R兩種光學(xué)異構(gòu)體療效一致。但藥

28、物代謝選擇性卻有所區(qū)別 。R-(+)-Omeprazole的5位甲基被藥物代謝酶CYP2C19羥基化而失活；S-(-)-異構(gòu)體則主要被同工酶CYP3A4作用。藥理研究指出S-(-)-異構(gòu)體埃索美拉唑（Esomeprazole）的體內(nèi)清除率大大低于R-(+)-異構(gòu)體。所以埃索美拉唑的療效和作用時(shí)間都優(yōu)于Omeprazole。 S-enantiomer (Esomeprozole) R-enantiomer 第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs） 奧美拉唑2021/6/1849Omeprazole的亞砜基具有手征性，存在有S和R兩種光學(xué)質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制 2021/6/1850質(zhì)子泵

29、抑制劑作用機(jī)制 2021/6/1850奧美拉唑經(jīng)過結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化再與H+/K+-ATP酶結(jié)合，產(chǎn)生藥理活性。體內(nèi)胃壁細(xì)胞是僅具有低 pH值酸性環(huán)境的特殊細(xì)胞。Omeprazole對(duì)酸不穩(wěn)定，進(jìn)入胃壁細(xì)胞后，受質(zhì)子催化影響，發(fā)生斯邁爾斯重排（Smiles Rearrangement）。轉(zhuǎn)化為螺環(huán)中間體，進(jìn)一步形成次磺酸或次磺酰胺。然后與H+/K+-ATP酶的巰基形成以二硫鍵連結(jié)的藥物酶復(fù)合物。這一過程（藥物的化學(xué)轉(zhuǎn)化導(dǎo)致對(duì)酶的活性）的闡明歸功于Byk Gulden 和 SK&F的協(xié)作小組以及 Hslle研究小組的成果。在鹽酸模擬胃酸的環(huán)境中，以特丁硫醇（t-Butylthiol）作為酶的模型，將替莫拉

30、唑與其在甲醇-水中反應(yīng)，冷卻得到大量結(jié)晶，經(jīng)X-衍射分析確定為二硫鍵化合物。根據(jù)硫在替莫拉唑結(jié)構(gòu)上發(fā)生轉(zhuǎn)移的位置，推測(cè)出砜基經(jīng)歷酸催化下的斯邁爾斯重排，形成螺環(huán)結(jié)構(gòu)，然后開環(huán)形成活性次磺酸，進(jìn)而與特丁硫醇生成二硫鍵化合物。質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制 2021/6/1851奧美拉唑經(jīng)過結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化再與H+/K+-ATP酶結(jié)合，產(chǎn)生藥理活現(xiàn)已確定Omeprazale作用部位是該酶的813位半胱氨酸。以這種共價(jià)結(jié)合方式抑制酶的作用，抑制胃酸分泌作用。該復(fù)合物在pH6時(shí)為穩(wěn)定的狀態(tài)。Omeprazale-H+/K+-ATP酶復(fù)合物可以被谷胱甘肽和半胱氨酸具有巰基的內(nèi)源性活性物質(zhì)還原而復(fù)活。所得巰基化合物再經(jīng)第二

31、次斯邁爾斯重排反應(yīng)生成硫醚化合物，后者在肝臟經(jīng)氧化再轉(zhuǎn)化為Omeprazale。Omeprazale的體內(nèi)作用過程表明，它可被認(rèn)為是一種前藥。它在體內(nèi)的循環(huán)過程是一個(gè)有趣而特殊的現(xiàn)象，具有很重要的理論意義。Lansoprazole、Rabeprazole 、Pantoprazole、的體內(nèi)過程和作用過程也與之相似。質(zhì)子泵抑制劑作用機(jī)制 2021/6/1852現(xiàn)已確定Omeprazale作用部位是該酶的813位半胱氨酸奧美拉唑衍生物蘭索拉唑（Lansoprazole）和泮托拉唑（Pantoprazole）比奧美拉唑更為優(yōu)良。蘭索拉唑與奧美拉唑有相似的抗酸分泌作用，但穩(wěn)定性和口服生物利用度更好。體

32、外試驗(yàn)表明清除幽門螺旋桿菌能力提高4倍，臨床上能更快地緩解潰瘍和返流癥狀，治愈率更高。泮托拉唑在療效、穩(wěn)定性和對(duì)壁細(xì)胞的選擇性方面比蘭索拉唑更優(yōu)，而且它與細(xì)胞色素P450相互作用少，配伍應(yīng)用面廣。第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/1853奧美拉唑衍生物蘭索拉唑（Lansoprazole）和泮托拉唑2-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2- 吡啶基甲基亞硫?；?1H-苯并咪唑鈉 2-4-（3-methoxypropoxy）-3-methylpyridin-2-ylmethylsulfiny-1H-benzimidazole sodium salt 雷貝拉唑鈉 ra

33、beprazole sodium第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）2021/6/18542-4-（3-甲氧基丙氧基）-3-甲基-2- 吡啶基第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）雷貝拉唑鈉代謝2021/6/1855第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）雷貝拉第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）質(zhì)子泵抑制劑的構(gòu)效關(guān)系2021/6/1856第一節(jié) 抗?jié)兯?Antiulcer Drugs）質(zhì)子第二節(jié) 止吐藥 antiemetics2021/6/1857第二節(jié) 止吐藥2021/6/1857人體的本能 將食入胃內(nèi)的有害物質(zhì)排除，保護(hù)人體 頻繁、劇烈

34、的嘔吐妨礙飲食，導(dǎo)致失水，電解質(zhì)紊亂，酸堿平衡失調(diào)，營(yíng)養(yǎng)障礙 發(fā)生食管賁門黏膜裂傷等并發(fā)癥第二節(jié) 止吐藥(antiemetics)嘔吐的醫(yī)學(xué)知識(shí)多種神經(jīng)遞質(zhì)影響嘔吐的對(duì)癥治療某些疾病引起惡心嘔吐，必需進(jìn)行對(duì)癥治療妊娠癌癥病人的放射治療癌癥病人的藥物治療2021/6/1858人體的本能 第二節(jié) 止吐藥(antiemetics)嘔吐的第二節(jié) 止吐藥(antiemetics)根據(jù)受體選擇性的分類：1.多巴胺受體拮抗劑2.乙酰膽堿受體拮抗劑3.組胺H1受體拮抗劑4.5-HT3受體拮抗劑5.神經(jīng)激肽（neurokinin1，NK1）受體拮抗劑。 2021/6/1859第二節(jié) 止吐藥(antiemetic

35、s)根據(jù)受體選擇性的分一、5-HT3受體拮抗劑（5-HT3 receptor antagonist）第二節(jié) 止吐藥(antiemetics) 5-羥色胺（5-HT）是一種神經(jīng)遞質(zhì)，也是一種自身活性物質(zhì)，具有多種生理功能。近年來，根據(jù)選擇性激動(dòng)劑和拮抗劑的不同以及受體-配基親和力、受體的化學(xué)結(jié)構(gòu)（受體蛋白的氨基酸序列）和細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的不同，將5-HT受體分成3個(gè)亞型（有學(xué)者分為7個(gè)亞型）。這期間，七十年代初，在研究臨床上用于治療癌癥化療引起嘔吐的甲氧氯普胺時(shí)，無意中發(fā)現(xiàn)只有高劑量的甲氧氯普胺可對(duì)抗抗癌藥順鉑引起的動(dòng)物犬、雪貂的嘔吐。以前認(rèn)為甲氧氯普胺多巴胺D2受體的拮抗劑，但鎮(zhèn)吐作用與拮抗多巴

36、胺D2受體的作用無關(guān)。深入的研究最終揭示了抗癌藥物的致吐機(jī)制和5-HT3受體拮抗劑的對(duì)抗藥物導(dǎo)致的嘔吐的作用機(jī)制。 最先上市的5-HT3拮抗劑類藥物是含有吲哚環(huán)結(jié)構(gòu)昂丹司瓊。昂丹司瓊分子含有的咔唑酮的母核即吲哚并環(huán)己酮。其研究者選擇咔唑酮曼尼希堿的結(jié)構(gòu)為先導(dǎo)化合物，這與20世紀(jì)60年代末發(fā)表的具有抗精神病作用的曼尼希堿，以及由此進(jìn)行的一系列咔唑酮曼尼希堿抗精神病作用的研究的初步工作有關(guān)。當(dāng)時(shí)的工作還提供了這類化合物的成熟的合成方法。 2021/6/1860一、5-HT3受體拮抗劑（5-HT3 receptor an具有抗精神病作用的曼尼希堿 咔唑酮曼尼希堿第二節(jié) 止吐藥(antiemetics

37、)昂丹司瓊 格拉司瓊 帕洛司瓊ondansetro granisetron palonosetron2021/6/1861具有抗精神病作用的曼尼希堿 咔唑酮曼尼希堿第二節(jié) 止吐藥(antiemetics) 托烷司瓊 阿洛司瓊 阿扎司瓊 tropisetron alosetron azasetron昂丹司瓊 ondansetron化學(xué)名：2，3-二氫-9-甲基-3-（2-甲基咪唑-1-基）甲基-4（1H）-咔唑酮9-methyl-3-（2-methylimidazol-1-yl）methyl-2，3-dihydro-1H-carbazol-4-one） 2021/6/1862第二節(jié) 止吐藥(an

38、tiemetics) 昂丹司瓊的咔唑環(huán)上3位碳具有手性，其R 構(gòu)型的活性較大，臨床上使用外消旋體。第二節(jié) 止吐藥(antiemetics) 昂丹司瓊的代謝：口服后吸收迅速，分布廣泛，生物利用度為60%，半衰期約為3h。主要自肝臟代謝，50%以上以原形自尿排出。尿中代謝產(chǎn)物主要為葡萄糖醛酸及硫酸酯的結(jié)合物，也有少量苯環(huán)羥基化和氮去甲基代謝物。昂丹司瓊的合成2021/6/1863 昂丹司瓊的咔唑環(huán)上3位碳具有手性，其R 構(gòu)型的活性較第二節(jié) 止吐藥(antiemetics)5-HT3受體拮抗劑的構(gòu)效關(guān)系 2021/6/1864第二節(jié) 止吐藥(antiemetics)5-HT3受體拮抗二、NK1受體拮

39、抗劑（NK1 receptor antagonists）第二節(jié) 止吐藥(antiemetics) 神經(jīng)激肽（neurokinin，NK）家族包含P物質(zhì)（substance P，SP）、神經(jīng)激肽A和神經(jīng)激肽B。SP是中樞神經(jīng)系統(tǒng)最重要的神經(jīng)遞質(zhì)之一，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和胃腸道，具有多種生理活性。神經(jīng)激肽受體可分為三種，即NK1受體、NK2受體、NK3受體。 SP興奮NK1受體引起惡心、嘔吐。NK1受體拮抗劑阻止SP與NK1受體結(jié)合而產(chǎn)生止吐作用，對(duì)化療引起的急性嘔吐作用與5-HT3受體拮抗劑相當(dāng)，對(duì)延遲性嘔吐則療效更優(yōu)。NK1受體拮抗劑還具有抗抑郁、抗焦慮等作用?？ㄋ髌ヌ?casopitan

40、t 貝非匹坦 befetupitant2021/6/1865二、NK1受體拮抗劑（NK1 receptor antago第二節(jié) 止吐藥(antiemetics)奈妥匹坦 netupitant馬羅匹坦 maropitant維替匹坦 vestipitant2021/6/1866第二節(jié) 止吐藥(antiemetics)奈妥匹坦 netu第二節(jié) 止吐藥(antiemetics)阿瑞匹坦 aprepitant化學(xué)名:5-2（R）-1（R）-3，5-二（三氟甲基）苯基乙氧基-3（S）-（4-氟苯基）嗎啉-4-基甲基-3，4-二氫-2H-1，2，4-三唑-3-酮（5-2（R）-1（R）-3，5-bis（tr

41、ifluoromethyl）phenylethoxy-3（S）-（4-fluorophenyl）morpholin-4-ylmethyl-3，4-dihydro-2H-1，2，4-triazol-3-one） 2021/6/1867第二節(jié) 止吐藥(antiemetics)阿瑞匹坦 apr第二節(jié) 止吐藥(antiemetics) 阿瑞匹坦口服生物利用度較高，可達(dá)60%65%。主要在肝臟經(jīng)CYP3A4代謝，少部分是由CYP1A2和CYP2C19代謝。代謝時(shí)首先發(fā)生zaozi002嗪環(huán)氮原子的脫烷基化反應(yīng)，進(jìn)而zaozi002嗪環(huán)被氧化為5位酮基代謝物。 阿瑞匹坦是CYP3A4的中度抑制劑，會(huì)增加經(jīng)

42、CYP3A4代謝藥物的血藥濃度，不能與匹莫齊特、特非那定、阿司咪唑、西沙必利等合用；與抗腫瘤藥多西他賽、紫杉醇、依托泊苷、伊立替康、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、長(zhǎng)春瑞濱、長(zhǎng)春堿、長(zhǎng)春新堿等并用要注意。 阿瑞匹坦是CYP2C9的誘導(dǎo)劑，會(huì)導(dǎo)致一些經(jīng)此酶代謝的藥物血藥濃度降低，如雌激素、華法林、甲苯磺丁脲、帕羅西汀等。 2021/6/1868第二節(jié) 止吐藥(antiemetics) 阿瑞匹坦口第二節(jié) 止吐藥(antiemetics)福沙吡坦（fosaprepitant） 2021/6/1869第二節(jié) 止吐藥(antiemetics)福沙吡坦（fosa第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥 prokinetics2021/6

43、/1870第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥 2021/6/1870第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics) 促動(dòng)力藥（Prokinetics）是促使胃腸道內(nèi)容物向前移動(dòng)的藥物用于治療胃腸道動(dòng)力障礙的疾病。如反流癥狀，反流性食管炎，消化不良，腸梗阻等，大都是常見病。一、多巴胺D2受體拮抗劑（Dopamine D2 Receptor Antagonists）甲氧氯普胺 Metoclopramide化學(xué)名：N-（2-二乙氨基）乙基-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-N-2-(diethylamino)ethyl-o-anisamine 2021/6/1871第三節(jié) 促胃

44、動(dòng)力藥（prokinetics) 促動(dòng)力藥 甲氧氯普胺（metoclopramide），是臨床上所使用的第一個(gè)胃動(dòng)力藥，是20世紀(jì)60年代問世的，結(jié)構(gòu)與普魯卡因胺類似，均為苯甲酰胺的類似物，但無局部麻醉和抗心率失常的作用。 甲氧氯普胺系中樞性和外周性多巴胺D2受體拮抗劑，具有促動(dòng)力作用和止吐作用。可改善糖尿病性胃輕癱和特發(fā)性胃輕癱的胃排空速率，對(duì)非潰瘍性消化不良亦有效；對(duì)反流病效果不佳；大劑量時(shí)用作止吐藥?，F(xiàn)發(fā)現(xiàn)多巴胺D2受體和5-HT3受體有相似的分布，大劑量使用多巴胺D2受體拮抗劑實(shí)際起著5-HT3受體拮抗劑的作用。本品有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀），常見嗜睡和倦怠。 甲氧氯普胺對(duì)

45、胃腸的促動(dòng)作用可治療慢性功能性消化不良引起的胃腸運(yùn)動(dòng)障礙包括惡心、嘔吐等癥。還常用于腫瘤化療、放療所引起的各種嘔吐。本品易通過血腦屏障和胎盤屏障，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)的副作用（錐體外系癥狀）。第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)2021/6/1872 甲氧氯普胺（metoclopramide），是臨床上第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)多潘立酮 domperidone 化學(xué)名：5-氯-1-1-3-（2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基4-哌啶-2，3-二氫-1H-苯并咪唑-2-酮（5-chloro-1-1-3-（2，3-dihydro-2-oxo-1H-benzim

46、idazol-1-yl）propyl-4-piperidinyl-2，3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one） 2021/6/1873第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)多潘立酮 do第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics) 多潘立酮為一作用較強(qiáng)的外周D2受體拮抗劑，有促進(jìn)胃動(dòng)力及止吐作用。使胃排空速率加快，并抑制各種原因所致的惡心、嘔吐。用于由胃排空延緩、胃食管反流、慢性胃炎、食管炎引起的消化不良癥狀，包括惡心、嘔吐、噯氣、上腹悶脹、腹痛、腹脹。 多潘立酮的極性較大，不能透過血腦屏障，故較少metoclopramide的錐體外系癥狀。 多潘立酮口服吸收迅速

47、，生物利用度約為15%，半衰期約為8h。domperidone主要經(jīng)CYP3A4酶代謝，發(fā)生氧化及N-去烴基化反應(yīng)生5-羥基多潘立酮及2，3-二氫-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-丙酸和5-氯-4-哌啶基-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮，代謝產(chǎn)物無活性。2021/6/1874第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics) 多潘立酮第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利 itopride hydrochloride化學(xué)名：N-4-2-（二甲胺基）乙氧基苯甲基-3，4-二甲氧基苯甲酰胺鹽酸鹽 （N-4-（2-dimethylaminoethoxy）phenylmethyl-3，4-d

48、imethoxy-benzamide hydrochloride） 鹽酸伊托必利屬于苯甲酰胺類促動(dòng)力藥。具有多巴胺D2受體阻斷和乙酰膽堿酯酶抑制雙重活性。通過對(duì)D2受體的拮抗作用而增加乙酰膽堿的釋放，同時(shí)通過對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用來抑制已釋放的乙酰膽堿分解，從而增強(qiáng)胃、十二指腸收縮力，加速胃排空，并有止吐作用。2021/6/1875第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利 第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的代謝 依托必利經(jīng)肝臟黃素單氧化酶（flavine monoxygenase，F(xiàn)MO）途徑代謝。其二甲氨基發(fā)生N-去甲基、脫氨基和N-氧化反應(yīng)。其中，

49、N-氧化物為主要的代謝終產(chǎn)物，對(duì)多巴胺受體具有較弱的阻滯作用。 依托必利不經(jīng)肝臟細(xì)胞色素P450代謝，故與其他藥物（尤其是CYP3A4代謝的藥物）相互作用小，聯(lián)合使用時(shí)，不會(huì)影響合用藥物的體內(nèi)代謝 2021/6/1876第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的代第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的合成2021/6/1877第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)鹽酸伊托必利的合二、5-HT4受體激動(dòng)劑（5-HT4 receptor antagonist）第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)在甲氧氯普胺的結(jié)構(gòu)改造中，通過改變氨基側(cè)鏈，或同時(shí)改變

50、苯環(huán)上的取代基，得到了一些新的苯甲酰胺類化合物，如氯波比利（clebopride）、達(dá)佐必利（dazopride）、西沙必利（cisapride）、阿立必利lizapride）、西尼必利（cilitapride）等。其中幾個(gè)已用于臨床，但在控制化療引起的嘔吐的療效上未能超過甲氧氯普胺。西沙必利 cisapride 替加色羅 tegaserod 2021/6/1878二、5-HT4受體激動(dòng)劑（5-HT4 receptor an第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)普卡必利 prucalopride 莫沙必利口服吸收迅速，主要經(jīng)胃腸道吸收，在肝臟中經(jīng)CYP3A4酶代謝。主要代謝產(chǎn)物脫-4-氟

51、-芐基莫沙必利具有5-HT3受體拮抗作用。mosapride主要經(jīng)尿液和糞便排泄，在尿中原形藥僅0.1%，脫-4-氟芐基莫沙必利為7.0%.莫沙必利 mosapride 2021/6/1879第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)普卡必利 pru第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)西沙必利Cisapride結(jié)構(gòu)特點(diǎn):苯甲酰胺的衍生物 順式異構(gòu)體分子中甲氧基和苯甲酰氨基均在哌啶環(huán)的同側(cè)4個(gè)異構(gòu)體中的兩個(gè)（兩個(gè)反式）2021/6/1880第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)西沙必利Cisa光學(xué)活性哌啶環(huán)上的碳原子（C-3，C-4）均有手性有四個(gè)光學(xué)異構(gòu)體藥用其順式的兩個(gè)外消旋

52、體第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)2021/6/1881光學(xué)活性第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)2021第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)發(fā)現(xiàn): 西沙必利（Cisapride）是從早期的止吐藥甲氧氯普胺（Metoclopramine）發(fā)展起來的，甲氧氯普胺是多巴胺D2受體的拮抗劑，具有中樞錐體外系的副作用。 考慮到許多天然和合成的活性物質(zhì)均具有乙醇胺的片斷（-N-C-C-O-），選擇了3位氧代的哌嗪衍生物對(duì)甲氧氯普胺的側(cè)鏈進(jìn)行替換 得到一個(gè)新的合成子3-羥基（或3-甲氧基）-4，4-二甲氧基-N-芐基哌嗪后利用該合成子合成了大量的哌嗪1位不同取代的3-羥基（或

53、3-甲氧基）-4-哌嗪酰胺的甲氧氯普胺的衍生物。得到西沙必利。作用機(jī)制 Cisapride不激活乙酰膽堿受體，不抑制乙酰膽堿的降解（與膽堿酯酶抑制劑不同），不通過作用于目前人們熟知的受體作用，多巴胺D2受體， a-、b-腎上腺素能受體，5-HT2受體，組胺H1和H2受體，阿片受體等2021/6/1882第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)發(fā)現(xiàn):作用機(jī)制 第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)作用機(jī)制 在相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)，都不清楚Cisapride的作用機(jī)制，新的研究顯示，Cisapride的作用可能是激活了一種新發(fā)現(xiàn)的5-羥基色胺受體（5-HT4受體）而起作用。作用特點(diǎn)： Cisa

54、pride可選擇性地刺激腸肌間神經(jīng)叢的乙酰膽堿釋放，通過膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)起作用，促進(jìn)食管、胃、腸道的運(yùn)動(dòng)。但其作用比多巴胺D2受體拮抗劑強(qiáng)，選擇性高，少有Metoclopramine的椎體外系的副作用。臨床應(yīng)用； Cisapride對(duì)絕大多數(shù)類型的胃輕癱有效，對(duì)反流病有效。廣泛地用于各種以胃腸動(dòng)力障礙為特征的疾病。警告！在服用其他藥物和本來就有心血管疾病或有發(fā)生心律不齊潛在因素的病人中出現(xiàn)了QT延長(zhǎng)和（或）尖端扭轉(zhuǎn)性室性心動(dòng)過速的個(gè)別病例2021/6/1883第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)作用機(jī)制 不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)： 在該品上市后的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中，發(fā)現(xiàn)西沙比利能延長(zhǎng)QT間隔，可導(dǎo)致罕見

55、的，但危及生命的心室心律失常。 至2000年，在世界范圍內(nèi)，已累積報(bào)導(dǎo)了懷疑由西沙比利所導(dǎo)致的嚴(yán)重的心血管系統(tǒng)反應(yīng)386例，其中125例死亡。取銷該藥品的上市許可2000年美國(guó)和英國(guó)的藥政部門權(quán)衡了利弊，決定撤消該藥品的上市許可，待進(jìn)一步全面評(píng)價(jià)后，再重新審查。 我國(guó)也把該品限制在醫(yī)院使用。第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)2021/6/1884不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)：第三節(jié) 促胃動(dòng)力藥（prokinetics)2第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases2021/6/1885第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物Adjuvant for

56、Hep一、肝病輔助治療藥1.肝臟病變 病毒、細(xì)菌、原蟲等病原體感染、因毒素、化學(xué)藥物的損害、遺傳基因缺陷所致代謝障礙、自身免疫抗體反應(yīng)異常 2.導(dǎo)致急慢性肝炎、肝硬化、肝性腦病及肝細(xì)胞癌變聯(lián)苯雙酯 bifendate 降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；增強(qiáng)肝臟解毒功能；減輕肝臟病理損傷，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。用于治療遷延性肝炎及長(zhǎng)期SGPT異?；颊?雙環(huán)醇 bicyclol 保護(hù)肝細(xì)胞核DNA免受損傷；減少細(xì)胞凋亡；清除自由基，從而維持生物膜穩(wěn)定性。用于治療慢性肝炎所致的氨基轉(zhuǎn)移酶升高 第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases2021/6/18

57、86一、肝病輔助治療藥聯(lián)苯雙酯 bifendate 降低丙氨酸氨齊墩果酸 oleanolic acid 能降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶；減輕肝細(xì)胞壞死，減輕肝組織的炎癥和纖維化；促進(jìn)肝細(xì)胞再生，加速修復(fù)。用于治療病毒性遷延性慢性肝炎 甘草酸glycyrrhizin 抗炎；保護(hù)肝細(xì)胞膜，增強(qiáng)肝臟的解毒功能，減輕肝臟的病理性損害，提高肝細(xì)胞對(duì)化學(xué)傷害的抵抗力，促進(jìn)膽紅素代謝。用于轉(zhuǎn)氨酶升高的慢性肝炎 第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases2021/6/1887齊墩果酸 oleanolic acid 能降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移谷氨酸 gluta

58、mic acid 中和血中過多的氨，用于治療肝性腦病 降低肝細(xì)胞線粒體中ATP酶活性，改善肝細(xì)胞功能；清除自由基；促進(jìn)壞死肝細(xì)胞的再生和修復(fù)。用于治療脂肪肝、肝硬化、急慢性肝炎等 硫普羅寧 tiopronin 水飛薊賓 silibinin 保護(hù)及穩(wěn)定肝細(xì)胞膜，促進(jìn)肝細(xì)胞的修復(fù)和再生；阻止轉(zhuǎn)氨酶升高。用于治療慢性遷延性肝炎、活動(dòng)性肝炎、初期肝硬化、中毒性肝損傷等 降低結(jié)腸pH使腸黏膜吸收氨減少，從而降低血氨，用于肝性腦病及內(nèi)毒素血癥的治療 乳果糖 lactulose 第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases2021/6/1888

59、谷氨酸 glutamic acid 中和血中過多的氨，用于治聯(lián)苯雙酯 Bifendate化學(xué)名:4，4-二甲氧基-5，6，5，6-二次甲二氧-2，2-二甲酸甲酯聯(lián)苯4，4-dimethoxy-5，6，5，6-dimethylenedioxy-2，2-dimethoxycarboxyl-biphenyl） 劉耕陶院士用現(xiàn)代藥學(xué)方法研究中藥五味子的基礎(chǔ)上得到治療肝炎的藥物 第四節(jié)肝膽疾病輔助治療藥物Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases2021/6/1889聯(lián)苯雙酯 Bifendate化學(xué)名:4，4-二甲氧基-5，6五味子蜜丸和粉劑： 中醫(yī)常用的滋補(bǔ)強(qiáng)壯藥，在20世紀(jì)70年代初，發(fā)現(xiàn)五味子蜜丸和粉劑有降低病毒性肝炎病人血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶（SGPT）的作用，能改善患者的癥狀。 五味子水煎劑無效，果仁的酒精提取物有降谷丙轉(zhuǎn)氨酶的作用，其他部分均無效。 “五仁醇”片劑上市，五味子仁的乙醇提取物制成，用于臨床治