肺動(dòng)脈高壓臨床診治進(jìn)展課件

1、肺動(dòng)脈高壓臨床診治進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓臨床診治進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓臨床診治進(jìn)展最新的肺高血壓（Pulmonary Hypertension） 臨床分類1、肺動(dòng)脈高壓 (PAH)特發(fā)性PAH遺傳性 PAH3. 藥物或毒素誘導(dǎo)的PAH繼發(fā)于其它系統(tǒng)疾病（結(jié)締組織病，HIV感染，門脈高壓等）2、肺高壓 1、左心系統(tǒng)疾病誘發(fā)的肺高壓 (肺靜脈高壓) 2、呼吸道疾病或缺氧相關(guān)的肺高壓，慢組肺、間質(zhì)性肺病等 3、慢性血栓栓塞性肺高血壓 4、原因不明或多種機(jī)制引起的肺高壓：結(jié)節(jié)病，縱膈炎等肺動(dòng)脈高壓臨床診治進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓臨床診治進(jìn)展肺動(dòng)脈高壓臨床診最新的肺高血壓（Pulmonary Hypertension） 臨床分類

2、1、肺動(dòng)脈高壓 (PAH)特發(fā)性PAH遺傳性 PAH3. 藥物或毒素誘導(dǎo)的PAH繼發(fā)于其它系統(tǒng)疾病（結(jié)締組織病，HIV感染，門脈高壓等）2、肺高壓 1、左心系統(tǒng)疾病誘發(fā)的肺高壓 (肺靜脈高壓) 2、呼吸道疾病或缺氧相關(guān)的肺高壓，慢組肺、間質(zhì)性肺病等 3、慢性血栓栓塞性肺高血壓 4、原因不明或多種機(jī)制引起的肺高壓：結(jié)節(jié)病，縱膈炎等最新的肺高血壓（Pulmonary Hypertension肺動(dòng)脈高血壓的病理生理學(xué)正常肺動(dòng)脈 肺動(dòng)脈高壓后期高流量，低阻力血管 低流量，高阻力血管 內(nèi)膜 中 膜 外膜 平滑肌肥厚外膜和內(nèi)膜增生原位血栓叢狀病變血管病變形成肺動(dòng)脈高血壓的病理生理學(xué)正常肺動(dòng)脈 PAH形成時(shí)

3、對(duì)不同分級(jí)動(dòng)脈的病理影響Rabinovitch M. J Clin Invest. 2008; 118(7):23722379 小動(dòng)脈肌化肌性動(dòng)脈中膜肥厚小毛細(xì)管丟失內(nèi)彈力纖維板斷裂新生內(nèi)膜形成特征性叢狀病變形成PAH形成時(shí)對(duì)不同分級(jí)動(dòng)脈的病理影響Rabinovitch McLaughlin, V. V. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619PAH的發(fā)病機(jī)制McLaughlin, V. V. et al. J Am 肺動(dòng)脈高壓的臨床癥狀氣短、呼吸困難乏力，甚至輕微活動(dòng)眩暈，尤其是爬樓梯或彎腰屈曲時(shí)暈厥 最常見的就診原因下肢水腫，腹脹胸痛，尤其活動(dòng)

4、過程中無特異性是缺氧和右心衰竭引起的一組癥狀肺動(dòng)脈高壓的臨床癥狀氣短、呼吸困難無特異性是缺氧和右心衰竭引PAH時(shí)胸部X線及心電圖檢查外周血管稀疏肺動(dòng)脈段突出右下肺動(dòng)脈增粗右室擴(kuò)大PAH時(shí)胸部X線及心電圖檢查外周血管稀疏肺動(dòng)脈段突出右下肺動(dòng)PAH超聲心動(dòng)圖特點(diǎn)：右房右室擴(kuò)大，左房左室偏小PAH超聲心動(dòng)圖特點(diǎn)：右房右室擴(kuò)大，左房左室偏小McLaughlin, V. V. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619PAH的診斷方法初始評(píng)價(jià)病史體格檢查胸片ECG評(píng)價(jià)意義，有助于：可疑PAH超聲心動(dòng)圖通氣血流掃描經(jīng)食道超聲運(yùn)動(dòng)負(fù)荷下肺動(dòng)脈造影胸部CT增強(qiáng)肺功能測(cè)

5、試肺功能測(cè)試夜間血氧含量監(jiān)測(cè)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)HIV檢測(cè)ANA抗體測(cè)定等功能狀態(tài)評(píng)價(jià)右心導(dǎo)管其它結(jié)締組織病血清學(xué)檢測(cè)血管擴(kuò)張反應(yīng)測(cè)試容積負(fù)荷測(cè)定左心導(dǎo)管檢測(cè)發(fā)現(xiàn)右房右室大，右室收縮壓高，左心系統(tǒng)疾病，先心病等慢性肺血栓通氣功能氣體交換功能評(píng)價(jià)睡眠障礙HIV感染，硬皮病，SLE，類風(fēng)關(guān)基本狀態(tài)評(píng)價(jià)判斷預(yù)后證實(shí)PAH獲得血流動(dòng)力學(xué)資料獲知血管擴(kuò)張反應(yīng)性McLaughlin, V. V. et al. J Am 級(jí)別I 級(jí)II 級(jí)III 級(jí)IV級(jí)WHO功能狀態(tài)評(píng)價(jià)分級(jí)體力活動(dòng)不受限制，日?；顒?dòng)不會(huì)引起明顯的呼吸困難或疲乏，胸痛或類似暈厥樣發(fā)作體力活動(dòng)輕度受限，日?；顒?dòng)會(huì)引起的呼吸困難或疲乏，胸痛或類似暈厥

6、樣發(fā)作，但休息即可緩解體力活動(dòng)顯著受限，輕于日?；顒?dòng)的體力活動(dòng)即可引起的明顯呼吸困難或疲乏，胸痛或類似暈厥樣發(fā)作，靜息時(shí)即可緩解不能勝任任何體力活動(dòng)，靜息時(shí)也有呼吸困難或疲乏，胸痛或類似暈厥樣發(fā)作PAH的功能狀態(tài)分級(jí)級(jí)別I 級(jí)II 級(jí)III 級(jí)IV級(jí)WHO功能狀態(tài)評(píng)價(jià)分級(jí)體力肺高血壓管理-三個(gè)急切醫(yī)學(xué)需求1、長(zhǎng)期和短期預(yù)后的評(píng)價(jià)2、如何進(jìn)行聯(lián)合治療3、探索新型治療肺高血壓管理-三個(gè)急切醫(yī)學(xué)需求1、長(zhǎng)期和短期預(yù)后的評(píng)6分鐘步行試驗(yàn)：PAH臨床試驗(yàn)中最常用的替代終點(diǎn)指標(biāo)優(yōu) 點(diǎn)缺 點(diǎn)簡(jiǎn)單；花費(fèi)少；臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)已積累較多；基礎(chǔ)6MWD與病情密切相關(guān)：心功能功能分級(jí)生活質(zhì)量遠(yuǎn)期存活在病情較輕的患者缺乏準(zhǔn)

7、確性 （天花板效應(yīng)）；6MWD的變化并不能真正反應(yīng)長(zhǎng)期的病情變化以及死亡率：1.Gabler NB et al. Circulation. 2012;126:349-356. 2. Fritz JS et al. Chest. 2013;143:315-323. 3. Nickel N et al. Eur Respir J. 2012;39:589-596. 4. Savarese G et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1192-1201. 預(yù)后評(píng)價(jià)：癥狀，事件，死亡率6分鐘步行試驗(yàn)：PAH臨床試驗(yàn)中最常用的替代終點(diǎn)指標(biāo)優(yōu) 6MWD能作為評(píng)價(jià)長(zhǎng)期預(yù)后的替代終

8、點(diǎn)指標(biāo)嗎？22項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)照研究的薈萃分析（n=3112）復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)全因死亡率因PAH住院和（或）行心肺移植開始正規(guī)的PAH的特異性治療6MWD能作為評(píng)價(jià)長(zhǎng)期預(yù)后的替代終點(diǎn)指標(biāo)嗎？22項(xiàng)隨機(jī)臨床對(duì)TTCW：Time to clinical worsening-監(jiān)測(cè)PAH進(jìn)展優(yōu) 點(diǎn)缺 點(diǎn)能進(jìn)行有意義的臨床事件評(píng)價(jià)結(jié)果都是基于以往研究所觀察到的較少事件（病例少，時(shí)間短）；不同試驗(yàn)對(duì)TTCW定義有別；PAH進(jìn)展很少被第三方判定；只能反映病情惡化，不能反映改善TTCW：臨床病情惡化時(shí)間，監(jiān)測(cè)發(fā)生首次事件時(shí)間的復(fù)合終點(diǎn)指標(biāo)，事件包括：全因死亡，因PAH住院，肺移植，房間隔造瘺術(shù)以及PAH進(jìn)展McLau

9、ghlin VV et al. J Am Coll Cardiol. 2009;54(suppl 1):S97-S107 Gali N et al. Lancet. 2008;371:2093-2100 TTCW：Time to clinical worsenin第4thPAH世界論壇（WSPH）對(duì)TTCM的推薦全因死亡因PAH非選擇性住院疾病進(jìn)展或或預(yù)先定義為開始靜脈使用前列腺素類藥物，肺移植或進(jìn)行房間隔造瘺術(shù)定義為兩周內(nèi)兩次測(cè)試6MWD較基礎(chǔ)值下降15%以及定義為功能分級(jí)惡化（已是IV級(jí)者除外）所有事件的判斷由一個(gè)獨(dú)立雙盲的臨床事件委員會(huì)進(jìn)行McLaughlin VV et al. J A

10、m Coll Cardiol. 2009;54(suppl 1):S97-S107. 第4thPAH世界論壇（WSPH）對(duì)TTCM的推薦全因死亡因6MWD與TTCM：預(yù)后判斷并不一致1.Badesch DB et al. Curr Ther Res Clin Exp. 2002;63:227-246. 2. Channick RN et al. Lancet. 2001;358:1119-1123.3. Rubin LJ et al. N Engl J Med. 2002;346:896-903. 4. Gali N et al. N Engl J Med. 2005;353:2148-215

11、7. 5. Gali N et al. Lancet. 2008;371:2093-2100. 7.Langleben D et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2004;44(suppl 1):S80. . 6MWD與TTCM：預(yù)后判斷并不一致1.Badesch DB終點(diǎn)指標(biāo)的演化-從運(yùn)動(dòng)耐量到死亡率1. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 2. Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818 以6min步行實(shí)驗(yàn)為終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)以全因死亡率和病死率終點(diǎn)的臨床

12、試驗(yàn)終點(diǎn)指標(biāo)的演化-從運(yùn)動(dòng)耐量到死亡率1. Ghofra1 年: 68%平均存活: 2.8 年3 年: 48%5 年: 34%02040608010000.51.01.52.02.53.03.54.04.55.0隨訪時(shí)間（年）生存率（%） 國(guó)立IPAH注冊(cè)研究：未治療患者5年存活率1 年: 68%平均存活: 2.8 年3 年: 48%5 年McLaughlin, V. V. et al. J Am Coll Cardiol 2009;53:1573-1619不同病因 PAH 的生存率比較存活率隨訪時(shí)間（年）先心病特發(fā)性PAH結(jié)締組織病HIV感染后McLaughlin, V. V. et al.

13、 J Am PAH的長(zhǎng)期預(yù)后：治療上已取得進(jìn)展，但預(yù)后依然較差在積極治療的情況下，年死亡率仍達(dá)15%右心衰是死亡的主要原因用于評(píng)價(jià)治療對(duì)PAH患者長(zhǎng)期預(yù)后影響的研究-非常需要無特異性治療 依前列醇 新型特性治療Thenappan T et al. Eur Respir J. 2010;35:1079-1087. Chin KM et al. Coron Artery Dis. 2005;16:13-18. PAH的長(zhǎng)期預(yù)后：治療上已取得進(jìn)展，但預(yù)后依然較差在積極治療積極治療 安慰劑治療因PAH或心/肺移植住院全因死亡因PAH急癥搶救治療復(fù)合終點(diǎn)薈萃分析22項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)： 治療對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響

14、積極治療的影響（n=3112）Savarese G et al. J Am Coll Cardiol. 2012;60:1192-1201. 積極治療 安慰劑治療因1、長(zhǎng)期預(yù)后2、如何進(jìn)行聯(lián)合治療3、探索新型治療肺高血壓管理-三個(gè)急切醫(yī)學(xué)需求1、長(zhǎng)期預(yù)后肺高血壓管理-三個(gè)急切醫(yī)學(xué)需求聯(lián)合藥物治療-臨床實(shí)踐中較為常用的策略入組時(shí)已明確診斷為PAH患者所采用PAH特異性藥物治療的比例37%的患者采用雙聯(lián)治療9%的患者采用三聯(lián)療法McGoon MD, Miller DP. Eur Respir Rev. 2012;21:8-18. 內(nèi)皮素受體拮抗劑5型磷酸二酯酶抑制劑前列腺素聯(lián)合藥物治療-臨床實(shí)踐中

15、較為常用的策略入組時(shí)已明確診聯(lián)合治療方案的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)聯(lián)合治療方案薈萃分析顯示：這些聯(lián)合治療僅對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量有輕度改善，但對(duì)死亡率或臨床病情惡化復(fù)合終點(diǎn)（包括死亡，住院及肺移植）并沒有明顯改善。沒有顯示有明顯復(fù)合終點(diǎn)的改善病例數(shù)少于70人短期終點(diǎn)指標(biāo)到目前為止仍缺乏好的聯(lián)合治療方案內(nèi)皮素受體拮抗劑+前列腺素受體拮抗劑+磷酸二酯酶抑制劑磷酸二酯酶抑制劑+前列腺素聯(lián)合治療方案的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)聯(lián)合治療方案薈萃分析顯示：這些聯(lián)合第5thWSPH對(duì)聯(lián)合治療方案的推薦開始聯(lián)合治療開始聯(lián)合治療臨床治療反應(yīng)不佳換用其它聯(lián)合治療方案內(nèi)皮素受體拮抗劑前列素腺素5型磷酸二酯酶抑制劑第5thWSPH對(duì)聯(lián)合治療方案的推薦開始

16、聯(lián)合治療開始聯(lián)合治療優(yōu)先聯(lián)合治療方案： -到目前還沒有被證實(shí)聯(lián)合治療方案曾經(jīng)顯示可以改善患者6MWD，平均肺動(dòng)脈壓，肺血管阻力以及功能分級(jí)；但需要更大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照、長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)來對(duì)這些結(jié)果進(jìn)行證實(shí)，從而尋找最佳聯(lián)合治療方案新近發(fā)表了兩個(gè)新藥的聯(lián)合治療方案展現(xiàn)了前景 馬昔騰坦（macitentan，SERAPHIN trial） 利奧西呱 （riociguat ，PATENT-1 trial）Gali N et al. Eur Respir Rev. 2009;18:148-153. Buckley MS et al. Int J Clin Pract. 2013;67(suppl 179):

17、13-23. Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 優(yōu)先聯(lián)合治療方案： 1、長(zhǎng)期預(yù)后2、如何進(jìn)行聯(lián)合治療3、探索新型治療肺高血壓管理-三個(gè)急切醫(yī)學(xué)需求1、長(zhǎng)期預(yù)后肺高血壓管理-三個(gè)急切醫(yī)學(xué)需求將來的PAH治療方法治療藥物及方法作 用 機(jī) 制狀 態(tài)其它治療：干細(xì)胞；基因治療；細(xì)胞治療FDA Web site. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ ucm371362.htm. Accessed

18、June 13, 2014. 內(nèi)皮素受體A/B 阻滯劑環(huán)磷酸鳥苷類似物 FDA已批準(zhǔn)人工合成前列腺素前列腺素受體激動(dòng)劑抗心絞痛藥 血管擴(kuò)張劑抗CD20單克隆抗體（抗炎效應(yīng)）FDA已批準(zhǔn)FDA已批準(zhǔn)II期臨床試驗(yàn)III 期臨床試驗(yàn)III期臨床試驗(yàn)II期臨床試驗(yàn)將來的PAH治療方法治療藥物及方法作 用 機(jī) 制狀 1. Pulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. 2. Gatfield J et al. PLoS One. 2012;7:e47662. 3. Bolli MH et al. J Med Chem. 2012;55:7849-7861

19、. 4. Iglarz M et al. J Pharmacol Exp Ther. 2008;327:736-745. 5. Ghofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 6. Archer SL. N Engl J Med. 2013;369:386-388. 7. Kim NH. Eur Respir Rev. 2010;19:68-71. 新近發(fā)表的兩個(gè)新藥試驗(yàn)馬昔騰坦一種新型口服，具有同時(shí)抑制內(nèi)皮素受體A和B的阻斷劑靶向內(nèi)皮素受體A和B具有較高的組織通透性受體結(jié)合時(shí)間長(zhǎng)一天一次口服即可沒有明顯的臨床藥物間相互作用具有雙重作用機(jī)制

20、： 1）不依賴于NO活性可刺激鳥 苷酸環(huán)化酶 2）同時(shí)具有增強(qiáng)內(nèi)源性NO的作用利奧西呱一種可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑1. Pulido T et al. N Engl J MePulido T et al. N Engl J Med. 2013;369:809-818. 來自全球39個(gè)多中心隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照平行的3期臨床試驗(yàn)742個(gè)有癥狀功能分級(jí)為II-IV級(jí)的PAH患者6min步行距離大于50米從未治療或安慰劑治療篩選28天后隨機(jī)Pulido T et al. N Engl J Med. SERAPHIN 試驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)：3年患病、死亡率Pulido T et al. N Engl J M

21、ed. 2013;369:809-818. 未發(fā)生臨床事件的百分比與安慰劑比較減少事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)：SERAPHIN 試驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)：3年患病、死亡率PulidSERAPHIN trail：基礎(chǔ)PAH治療對(duì)結(jié)局的影響Macitentan聯(lián)合其它PAH特異性藥物治療可更加改善長(zhǎng)期預(yù)后有基礎(chǔ)背景治療的情況下沒有基礎(chǔ)背景治療的情況下SERAPHIN trail：基礎(chǔ)PAH治療對(duì)結(jié)局的影響MaGhofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 來自全球30個(gè)多中心隨機(jī)雙盲，安慰劑對(duì)照平行的3期臨床試驗(yàn)443例I-IV級(jí)有癥狀的PAH患者 其中350例為女

22、性 年齡5117歲肺血管阻力300 dyn.sec.cm-56min步行距離為36369m從未治療者占50%采用內(nèi)皮素受體阻斷劑治療者44% 或前列腺素6%主要終點(diǎn)指標(biāo)：12周時(shí)的6min步行距離Ghofrani HA et al. N Engl J MePATENT-1試驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)：12周時(shí)的6MWDGhofrani HA et al. N Engl J Med. 2013;369:330-340. 兩組的差距：PATENT-1試驗(yàn)的一級(jí)終點(diǎn)：12周時(shí)的6MWDGhofrPATENT-1試驗(yàn)的二級(jí)終點(diǎn)：12周時(shí)的TTCWGhofrani HA et al. N Engl J Med. 20

23、13;369:330-340. 臨床事件發(fā)生的人數(shù)（%）所有事件：因PAH住院情況開始其它新的治療因PAH導(dǎo)致6min步行距離明顯減少因PAH導(dǎo)致的功能狀態(tài)分級(jí)持續(xù)惡化發(fā)生死亡PATENT-1試驗(yàn)的二級(jí)終點(diǎn)：12周時(shí)的TTCWGhofr建 議采用單一PAH特異藥物治療效果不佳如何處理？ 隨后可積極參與不同作用機(jī)制的藥物進(jìn)行聯(lián)合治療可能有效，預(yù)期 可改善臨床預(yù)后，運(yùn)動(dòng)耐量及血流動(dòng)力學(xué)采取聯(lián)合治療的最佳時(shí)間？ 使用不同的指標(biāo)來評(píng)價(jià)患者癥狀的臨床狀態(tài)- 例如運(yùn)動(dòng)耐量，右心功能誰將受益于早期聯(lián)合治療？ 預(yù)后較差的患者建 議采用單一PAH特異藥物治療效果不佳如何處理？運(yùn)動(dòng)耐量檢查社會(huì)心理支持避免強(qiáng)體力活動(dòng)禁忌妊娠注射流感肺炎疫苗一般檢查