紛樂的臨床應用Q講課件

1、內容紛樂是RA最佳聯合用藥紛樂在SS中的應用紛樂在SLE中的應用紛樂良好的安全性內容紛樂是RA最佳聯合用藥各部位關節(jié)炎晨僵關節(jié)腫痛類風濕結節(jié)RA血管炎類風濕丘疹類風濕關節(jié)炎關節(jié)特征皮膚特征RA臨床特征關節(jié)畸形RA嗜中性皮病壞疽性膿皮病RA定義：以慢性進行性關節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖呒膊「鞑课魂P節(jié)炎晨僵關節(jié)腫痛類風濕結節(jié)RA血管炎類風濕丘疹類風濕1858年Garrod提出RA一詞，用以描述一組不同于“痛風”和“風濕”的畸形性關節(jié)炎RA是一種常見病，分布于世界各地，所有人均有可能患病，一般以溫帶、亞熱帶及寒帶地區(qū)多見，熱帶地區(qū)少見。RA患病率為0.41%本病可發(fā)于各個年齡段。女性與男性比例：3：1流行

2、病學類風濕關節(jié)炎1858年Garrod提出RA一詞，用以描述一組不同于“痛風RA治療的理念和方法 早期治療 積極（aggressive）治療 個體化方案 控制病情完全緩解 生活質量改善目標理念和策略藥物和方法RA 多種傳統(tǒng)DMARDs 生物制劑(Bio- DMARDs) 其他治療：NSAIDs 激素 植物藥 免疫凈化類風濕關節(jié)炎栗占國 張奉春 鮑春德. 人民衛(wèi)生出版社（2009）RA治療的理念和方法 早期治療 控制病情完全緩解目標MTX和HCQ是美國治療RA最為常用的兩種傳統(tǒng)DMARDsArthritis Care Res(Hoboken). 2013; 65: 1529-1533Arthri

3、tis Care Res(Hoboken). 2 常用非生物制劑DMARDs的作用機制藥物免疫抑制作用抗血小板作用抗高血脂作用抗細胞異常增生作用抗病毒、真菌作用HCQ弱有有有有MTX強無無有無LEF強無無有無SSZ弱無無無有吳東海，王國春主編。臨床風濕病學。113-151 常用非生物制劑DMARDs的作用機制HCQ弱有有有有MT和沒有用羥氯喹處理過的細胞比較，羥氯喹處理過的細胞，細胞凋亡較多。并且隨著時間的增長，凋亡的細胞數量增多羥氯喹抑制滑膜增生的作用和沒有用羥氯喹處理過的細胞比較，羥氯喹處理過的細胞，細胞凋亡隨著HCQ治療濃度的加大，對FLIP（細胞凋亡抑制因子）的調節(jié)抑制作用就越明顯羥氯

4、喹抑制滑膜增生的作用FLIP細胞凋亡HCQ（細胞凋亡抑制因子）抑制抑制促進隨著HCQ治療濃度的加大，對FLIP（細胞凋亡抑制因子）的調聯用HCQ可影響MTX的藥代動力學指標Carmichael SJ, et al. J Rheumatol. 2002; 29(10):2077-2083 聯用HCQ可影響MTX的藥代動力學指標Carmichael HCQ與MTX聯用可增強MTX的療效前瞻性研究，共納入既往未接受過傳統(tǒng)DMARD治療的早期RA患者74例，治療3個月后評價DAS28評分的改變。Dissanayake T, et al. 2011EULAR-DAS28 評分 MTXMTX+HCQ-1.

5、31 -2.24P=0.003HCQ與MTX聯用可增強MTX的療效前瞻性研究，共納入既往未 HCQ 聯合MTX 治療可降低MTX的肝毒性Fries JF, et al. Arthritis Rheum. 1990; 33(11):1611-9. P=0.02 HCQ 聯合MTX 治療可降低MTX的肝毒性Fries MTX+HCQ+SSZ三聯用藥治療效果最好明顯看出，MTX,HCQ以及SSZ合用的治療效果最好。Vol. 334 No. 20 2009 TREATMENT OF RHEUMATOID ARTHRITISMTX+HCQ+SSZSSZ+HCQMTX患者反饋良好%MTX+HCQ+SSZ三

6、聯用藥治療效果最好明顯看出，MTX,HCQ三聯用藥療效和生物制劑相當無論從隨機化還是從入組時間算起，三聯用藥組與MTX+IFX組 在治療的效用變化和累積QAYLs（質量調整壽命）無顯著差異。Ann Rheum Dis. 2012 Nov 29HCQ三聯用藥療效和生物制劑相當無論從隨機化還是從入組時間算HCQ三聯用藥療效和生物制劑相當研究目的：評價使用MTX單藥治療不能達到理想治療效果的患者，如果疾病一開始就給予集中聯合治療或者保留這種治療策略是否對患者有益。評價MTX+ETN這種治療策略是否優(yōu)于傳統(tǒng)的MTX+HCQ+SSZ。Arthritis Rheum. 2012 Apr 16. doi:

7、10.1002/art.34498HCQ三聯用藥療效和生物制劑相當Arthritis RheuHCQ三聯用藥療效和生物制劑相當HCQ三聯用藥療效和生物制劑相當 MTX+ETN 102周 MTX+SSZ+HCQ 102周 MTX 24周 , MTX+ETN 78周 MTX 24周 , MTX+SSZ+HCQ 78周DAS28早期治療組階梯組各組102周P=0.28訪視周數結果： 對于RA治療建議早期聯合 即疾病初期就給予集中聯合治療， 有助于盡早改善患者疾病狀態(tài)。MTX+ETN與MTX+HCQ+SSZ療效相當 無論是早期聯合還是階梯聯合。HCQ三聯用藥療效和生物制劑相當 MTX+ETN 102周

8、DAS28早期治療組SLE患者妊娠期疾病活動HCQ三聯用藥療效和生物制劑相當輕、中度活動大多數停藥后，淚液中BAFF水平顯著提高最后，在所有新生嬰兒中，并未出現有視覺、聽覺上的障礙。HCQ組的激素用量較安慰劑組明顯減低Arthritis Care Res(Hoboken).母親SLE對胎兒及其新生兒的影響干燥綜合征流行病學人民衛(wèi)生出版社（2009）9mm，平均治療時間為5.MTX 24周 , MTX+ETN 78周系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多因素包括遺傳、性激素、環(huán)境、感染、藥物、免疫等參與的特異性自身免疫疾病，能夠造成多系統(tǒng)損害，幾乎累計周身每一系統(tǒng)和每一器官。使用紛樂（羥氯喹）：對妊娠

9、結局的影響Rheumatology 2005;44:449455紛樂是RA最佳聯合用藥三聯藥物組和生物制劑組在24周內少部分病人有粘膜損害，表現為口腔、唇、舌、鼻腔及支氣管潰瘍、糜爛。使用紛樂（羥氯喹）：對妊娠結局的影響抗SSA和抗SSB與18-24w的胎兒的心臟（尤其是傳導系統(tǒng)的細胞）、皮膚、肝、腎等組織有相同的抗原性，導致心臟傳導系統(tǒng)纖維化、心肌炎的發(fā)生和新生兒的皮膚及其他系統(tǒng)的損害結論：1. 訪試48-102周，從DAS28來看（主要指標），三聯組與生物制劑組 沒有顯著性差異，都對患者起到良好的治療作用，無論是在疾病初期 立即給藥，還是階梯給藥（24周進行聯合用藥）。2. 聯合用藥組，無

10、論是三聯用藥組還是MTX+ETN組都顯示比MTX單藥組 療效性更好。3. 對于治療早期RA，如果治療開始期間，使用MTX進行單藥治療，那么 在6個月后 (特別是MTX無法控制病情)，加入HCQ+SSZ或者ETN， 是非常恰當的治療策略。HCQ三聯用藥療效和生物制劑相當SLE患者妊娠期疾病活動1. 訪試48-102周，從DAS2三聯藥物組和生物制劑組均對DAS28評分降低有顯著作用，兩組間差異不大。三聯用藥 MTX+SSZ+HCQ生物制劑 MTX+ETNHCQ三聯用藥療效和生物制劑相當三聯藥物組和生物制劑組均對DAS28評分降低有顯著作用，三聯三聯藥物組和生物制劑組在24周內DAS28未有顯效的

11、患者，互換組別后明顯改善。三聯用藥 48周三聯用藥 24周 換組MTX+ETN 24周MTX+ETN 48周MTX+ETN 24周 換組三聯用藥 24周HCQ三聯用藥療效和生物制劑相當三聯藥物組和生物制劑組在24周內三聯用藥 48周HCQ三聯用內容紛樂是RA最佳聯合用藥紛樂在SS中的應用紛樂在SLE中的應用紛樂良好的安全性內容紛樂是RA最佳聯合用藥紛樂治療原發(fā)性干燥綜合征的藥理機制Downson et al, Rheumatology 2005；44：449455乙酰膽堿M樣作用副交感神經膽堿脂酶唾液分泌抑制水解抑制HCQpSS羥氯喹在一定濃度時可以抑制膽堿脂酶的活性，因而改善唾液流率M受體汗

12、腺、消化腺分泌紛樂治療原發(fā)性干燥綜合征的藥理機制Downson et al干燥綜合征流行病學干燥綜合征流行病學干燥綜合征流行病學干燥綜合征流行病學紛樂的臨床應用Q講課件紛樂的臨床應用Q講課件紛樂的臨床應用Q講課件顯著改善眼部干燥 眼干癥狀緩解，淚液顯著增加，淚液BAFF水平降低顯著改善口干 增加唾液流率，抑制膽堿脂酶活性，降低唾液BAFF水平免疫調節(jié) 顯著降低血清BAFF水平及ESR、CRP、IgG、IgM、IgA等指標紛樂治療干燥綜合征顯著改善眼部干燥紛樂治療干燥綜合征Downson et al, Rheumatology 2005；使用紛樂（羥氯喹）：降低新生兒患心臟病概率RA定義：以慢性

13、進行性關節(jié)病變?yōu)橹鞯淖陨砻庖呒膊缀跛械牟∪硕加胁煌潭鹊难毎麥p少，如紅細胞、白細胞、血小板等。Treatment of sicca symptoms with hydroxychloroquine in patients with Sjogrens syndrome, Rheumatology 2009;48:796799干燥綜合征流行病學心包炎最多見，其次亦可發(fā)生心內膜炎、心肌炎、心肌梗死等。2011EULAR2012 Apr 16.三聯藥物組和生物制劑組在24周內胎兒宮內發(fā)育遲緩（IUGR）30%，輕度患者易可發(fā)生是非常恰當的治療策略。三聯用藥 MTX+SSZ+HCQ母親SLE對胎兒

14、及其新生兒的影響Arthritis Care Res(Hoboken).MTX+ETN 48周而在妊娠期使用羥氯喹組(n=90)中，總計有133次妊娠，其中僅有3例胎兒出現了先天畸形。HCQ可控制妊娠婦女的狼瘡活動HCQ三聯用藥療效和生物制劑相當刺激狀態(tài)的唾液流速無明顯改變用硫酸羥氯喹、激素和免疫抑制劑治療原發(fā)性干燥綜合征效果顯著。紛樂治療干燥綜合征Downson et al, Rheumatology 20Treatment of sicca symptoms with hydroxychloroquine in patients with Sjogrens syndrome, Rheuma

15、tology 2009;48:796799平均年齡5515歲（23-83歲），21名Ro陰性患者（18女3男）有客觀的干燥和包襯抗體，所有患者的IgG和/或IgA的包襯抗體陽性。平均的腺體功能檢測值在治療前淚液為4.95.9mm，平均治療時間為5.01.0個月。HCQ治療后，schirmer實驗（淚腺）顯著增加，為14.912.3mm。16/21患者的淚液增加。HCQ治療后，淚液顯著增加Treatment of sicca symptoms wiHydroxychloroquine improves dry eye symptoms of patients with primary Sjogr

16、ens syndrome. Yavuz S, Asfurolu E, Bicakcigil M, Toker E. Rheumatol Int. 2010 Mar 23. BAFF（B細胞活化因子）32例干燥患者，口服HCQ 6.5 mg/kg至少2年，囑其停藥，觀察停藥當時(Baseline)和停藥后12周(Week12)停藥后，淚液中BAFF水平顯著提高HCQ能顯著降低淚液中BAFF水平Hydroxychloroquine improves drHCQ治療后，唾液流速顯著增加前瞻性觀察30例PSS，口服HCQ 400 mg/d在非刺激狀態(tài)下，HCQ治療后，患者的唾液流速有顯著增加刺激狀態(tài)的

17、唾液流速無明顯改變口干主觀癥狀改變不明顯Effects of hydroxychloroquine on salivary flow rates and oral complaints of Sjgren patients: a prospective sample study.Cankava H, Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2010;110(1):62-7HCQ治療后，唾液流速顯著增加前瞻性觀察30例PSS，口服紛樂降低唾液膽堿酯酶活性圖1在刺激狀態(tài)下（S）（n=4，n=9），非刺激狀態(tài)下（U）（n=9，n=9）對照和

18、pSS患者膽堿酯酶活性。在S和U樣品中，pSS患者的膽堿酯酶活性均高于對照組（P0.0001,P0.05）。Rheumatology 2005;44:449455干燥患者和健康人比較，干燥患者唾液中膽堿酯酶活性較高。服用紛樂后，干燥患者唾液中膽堿酯酶活性降低紛樂降低唾液膽堿酯酶活性圖1在刺激狀態(tài)下（S）（n=4，n=紛樂的臨床應用Q講課件內容紛樂是RA最佳聯合用藥紛樂在SS中的應用紛樂在SLE中的應用紛樂良好的安全性內容紛樂是RA最佳聯合用藥不同地區(qū)，不同種族間患病率不一。SLE發(fā)病率受很多因素影響。26%患者在20歲前發(fā)病，60%患者在20-40歲發(fā)病。我國SLE患病率為0.5%-0.8%女

19、性與男性比例：9：1系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是一種多因素包括遺傳、性激素、環(huán)境、感染、藥物、免疫等參與的特異性自身免疫疾病，能夠造成多系統(tǒng)損害，幾乎累計周身每一系統(tǒng)和每一器官。SLE定義不同地區(qū)，不同種族間患病率不一。SLE發(fā)病率受很多因素影響。SLE病因SLE病因1、發(fā)熱約有92%的病人表現發(fā)熱，40%的病人出現高熱，約33%的病人為中等熱，還有一部分病人表現為長期低熱。SLE主要表現2、皮膚、粘膜損害80%的病人有皮膚損害，最具有特征的是面部碟形紅斑，紅斑還可出現有耳垂，四肢大小關節(jié)處，手指、掌、腳趾等處。少部分病人有粘膜損害，表現為口腔、唇、舌、鼻腔及支氣管潰瘍、糜爛。3、關節(jié)、肌肉病變

20、 絕大多數的病人（90%）有關節(jié)腫痛，往往是首發(fā)癥狀之一，多表現為手近端指間關節(jié)、膝關節(jié)、腕關節(jié)和掌指關節(jié)對稱性疼痛。肘、肩、踝及髖關節(jié)較少受累。肌腱和肌肉痙攣可引起關節(jié)畸形。1、發(fā)熱SLE主要表現2、皮膚、粘膜損害3、關節(jié)、肌肉病變2010 Mar 23.人民衛(wèi)生出版社（2009）重度活動者15%-30%幾乎所有的病人都有不同程度的血細胞減少，如紅細胞、白細胞、血小板等。16/21患者的淚液增加。Rheumatology 2005;44:449455和沒有用羥氯喹處理過的細胞比較，羥氯喹處理過的細胞，細胞凋亡較多。HCQ治療后，淚液顯著增加控制病情完全緩解控制病情完全緩解眼干癥狀緩解，淚液顯

21、著增加，淚液BAFF水平降低常用非生物制劑DMARDs的作用機制三聯藥物組和生物制劑組均對DAS28評分降低有顯著作用，常用非生物制劑DMARDs的作用機制除了建議患者避免陽光直射，以及禁止吸煙，還要建議患者服用維生素D和HCQ紛樂是RA最佳聯合用藥輕、中度活動大多數腎活組織檢查，幾乎100%患者有腎損害，臨床上有60%的病人表現腎炎癥狀。在S和U樣品中，pSS患者的膽堿酯酶活性均高于對照組（P12分的人數0002HCQ可控制妊娠婦女的狼瘡活動HCQ組安慰劑組P值皮損改變3例好轉3例惡化P0.05狼瘡復發(fā)03例P=0.21毒血癥03例P=0.21潑尼松劑量（平均值）妊娠18周時6.015.5P

22、=0.07分娩時4.513.7P0.05，無顯著差異。ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 11, November 2006, pp 36403647使用紛樂（羥氯喹）：對妊娠結局的影響可以看出：文獻中未服用、服用和終止羥氯喹治療的SLE妊娠患者可以看出：在新生兒并發(fā)癥中，未發(fā)現因服用HCQ而引發(fā)胎兒畸形。此外嬰兒伴有的并發(fā)癥也相對較少，而且通過藥物治療這些癥狀都可以治愈。然而，未服用HCQ的妊娠患者，有3例胎兒患有嚴重的先天畸形。最后，在所有新生嬰兒中，并未出現有視覺、聽覺上的障礙。ARTHRITIS & RHEUMATISM Vol. 54, No. 1

23、1, November 2006, pp 36403647使用紛樂（羥氯喹）：對妊娠結局的影響可以看出：在新生兒并發(fā)癥中，未發(fā)現因服用HCQ而引發(fā)胎兒畸形謝 謝 ！謝 謝 ！ 常用非生物制劑DMARDs的作用機制藥物免疫抑制作用抗血小板作用抗高血脂作用抗細胞異常增生作用抗病毒、真菌作用HCQ弱有有有有MTX強無無有無LEF強無無有無SSZ弱無無無有吳東海，王國春主編。臨床風濕病學。113-151 常用非生物制劑DMARDs的作用機制HCQ弱有有有有MT三聯藥物組和生物制劑組均對DAS28評分降低有顯著作用，兩組間差異不大。三聯用藥 MTX+SSZ+HCQ生物制劑 MTX+ETNHCQ三聯用藥療

24、效和生物制劑相當三聯藥物組和生物制劑組均對DAS28評分降低有顯著作用，三聯16/21患者的淚液增加。三聯藥物組和生物制劑組在24周內Treatment of sicca symptoms with hydroxychloroquine in patients with Sjogrens syndrome, Rheumatology 2009;48:796799重度活動者15%-30%積極（aggressive）治療對于治療早期RA，如果治療開始期間，使用MTX進行單藥治療，那么0%胎兒不正常，未服用HCQ組,37.綜合其他文獻，抗瘧藥2010;110(1):62-7三聯藥物組和生物制劑組在2

25、4周內Treatment of sicca symptoms with hydroxychloroquine in patients with Sjogrens syndrome, Rheumatology 2009;48:796799紛樂良好的安全性暨紛樂在妊娠期的應用約有92%的病人表現發(fā)熱，40%的病人出現高熱，約33%的病人為中等熱，還有一部分病人表現為長期低熱。紛樂是RA最佳聯合用藥三聯藥物組和生物制劑組均對DAS28評分降低有顯著作用，紛樂是RA最佳聯合用藥高血壓，血栓，感染風險，提高生存率。無論從隨機化還是從入組時間算起，三聯用藥組與MTX+IFX組母親SLE對胎兒及其新生兒的影

26、響HCQ三聯用藥療效和生物制劑相當顯著改善眼部干燥 眼干癥狀緩解，淚液顯著增加，淚液BAFF水平降低顯著改善口干 增加唾液流率，抑制膽堿脂酶活性，降低唾液BAFF水平免疫調節(jié) 顯著降低血清BAFF水平及ESR、CRP、IgG、IgM、IgA等指標紛樂治療干燥綜合征16/21患者的淚液增加。顯著改善眼部干燥紛樂治療干燥綜合征Treatment of sicca symptoms with hydroxychloroquine in patients with Sjogrens syndrome, Rheumatology 2009;48:796799平均年齡5515歲（23-83歲），21名Ro陰性患者（18女3男）有客觀的干燥和包襯抗體，所有患者的IgG和/或IgA的包襯抗體陽性。平均的腺體功能檢測值在治療前淚液為4.95.9mm，平均治療時間為5.