臨床試驗(yàn)(恒瑞培訓(xùn))課件

1、臨床試驗(yàn)(恒瑞培訓(xùn))臨床試驗(yàn)(恒瑞培訓(xùn))臨床試驗(yàn)(恒瑞培訓(xùn))I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 2020/11/142臨床試驗(yàn)(恒瑞培訓(xùn))臨床試驗(yàn)(恒瑞培訓(xùn))臨床試驗(yàn)(恒瑞培訓(xùn))I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體對(duì)于新藥的耐受程度和藥代動(dòng)力學(xué)，為制定給藥方

2、案提供依據(jù)。II期臨床試驗(yàn)：治療作用初步評(píng)價(jià)階段。其目的是初步評(píng)價(jià)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對(duì)照臨床試驗(yàn)。 2020/11/142I期臨床試驗(yàn)：初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)。觀察人體III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評(píng)價(jià)利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系，最終為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。試驗(yàn)一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對(duì)照試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：新藥上市后應(yīng)用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下

3、的藥物的療效和不良反應(yīng)，評(píng)價(jià)在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系以及改進(jìn)給藥劑量等。 2020/11/143III期臨床試驗(yàn)：治療作用確證階段。其目的是進(jìn)一步驗(yàn)證藥物對(duì)名詞釋義臨床試驗(yàn)（Clinical trial)： 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)用藥品的作用、不良反應(yīng)及/或試驗(yàn)用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)用藥品的療效與安全性。試驗(yàn)方案（Protocol）：敘述試驗(yàn)的背景、理論基礎(chǔ)和目的，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)、方法和組織，包括統(tǒng)計(jì)學(xué)考慮、試驗(yàn)執(zhí)行和完成的條件。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽章并注明日期。2020/11/

4、144名詞釋義臨床試驗(yàn)（Clinical trial)： 指任何在知情同意書(shū)（Informed Consent Form）： 是每位受試者表示自愿參加某一試驗(yàn)的文件證明。指向受試者告知一項(xiàng)試驗(yàn)的各個(gè)方面情況后，受試者自愿確認(rèn)其同意參加該項(xiàng)臨床試驗(yàn)的過(guò)程，須以簽名和注明日期的知情同意書(shū)作為文件證明。研究者須向受試者說(shuō)明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和危險(xiǎn)、可供選用的其他治療方法以及符合赫爾辛基宣言規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。(語(yǔ)言要通俗，對(duì)于不良反應(yīng)要充分說(shuō)明)2020/11/145知情同意書(shū)（Informed Consent Form）： 倫理委員會(huì)（Ethics

5、 Committee, EC）：由醫(yī)學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織、其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者的安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。該委員會(huì)的組成和一切活動(dòng)不應(yīng)受臨床試驗(yàn)組織和實(shí)施者的干擾或影響。臨床試驗(yàn)開(kāi)始前，試驗(yàn)方案需經(jīng)倫理委員會(huì)審議同意并簽署批準(zhǔn)意見(jiàn)后方能實(shí)施；在試驗(yàn)進(jìn)行期間，試驗(yàn)方案的任何修改均應(yīng)經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)后方能執(zhí)行；試驗(yàn)中發(fā)生任何嚴(yán)重不良事件，均應(yīng)向倫理委員會(huì)報(bào)告。2020/11/146倫理委員會(huì)（Ethics Committee, EC）：由醫(yī)藥品不良反應(yīng)（

6、Adverse Drug Reactions，ADRs）：在按規(guī)定劑量正常應(yīng)用藥品的過(guò)程中產(chǎn)生的有害而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)。在一種新藥或藥品新用途的臨床試驗(yàn)中，其治療劑量尚未確定時(shí)，所有有害的而非所期望的、與藥品應(yīng)用有因果關(guān)系的反應(yīng)，也應(yīng)視為藥品不良反應(yīng)。不良事件（Adverse Event，AE）：病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event，SAE）：臨床試驗(yàn)過(guò)程中發(fā)生的需住院治療、延長(zhǎng)住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。2020/11/147藥品不

7、良反應(yīng)（ Adverse Drug Reactions藥品（Pharmaceutical Product）：指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人體生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)證、用法和用量的物質(zhì)。試驗(yàn)用藥品（Investigational Product）：臨床試驗(yàn)中用作試驗(yàn)或參比的任何藥品或安慰劑。2020/11/148藥品（Pharmaceutical Product）：指用于監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備相關(guān)知識(shí)的人員，其任務(wù)是監(jiān)查和報(bào)告試驗(yàn)的進(jìn)行情況和核實(shí)數(shù)據(jù)?；椋ˋudit）：指由不直接涉及試驗(yàn)的人員所進(jìn)行的一種系統(tǒng)性檢查，以判定試驗(yàn)的實(shí)施、數(shù)據(jù)的記錄

8、和分析舒服與試驗(yàn)方案、GCP及法規(guī)要求相符。視察（Inspection）：藥品監(jiān)督管理部門對(duì)有關(guān)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的文件、設(shè)施、記錄和其他方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位、申辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。2020/11/149監(jiān)查員（Monitor）：由申辦者任命并對(duì)申辦者負(fù)責(zé)的具備相期藥物臨床試驗(yàn)Phase Clinical Trial2020/11/1410期藥物臨床試驗(yàn)Phase Clinical TriaI期臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)的基本內(nèi)容受試者姓名 年齡 篩選號(hào) 藥物介紹：藥物類型，特點(diǎn)等；試驗(yàn)?zāi)康模耗褪苄?，藥代?dòng)力學(xué)；試驗(yàn)方法：隨機(jī)；給藥方法；試驗(yàn)時(shí)間安排；檢查項(xiàng)目；可能出現(xiàn)的不良

9、反應(yīng)以及處理措施；受試者的權(quán)益。2020/11/1411I期臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)的基本內(nèi)容受試者姓名 年齡例：XX藥物I期臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)受試者姓名 年齡 篩選號(hào)試驗(yàn)內(nèi)容介紹我（姓名）自愿參加X(jué)X藥物I期臨床試驗(yàn)1我已獲知本項(xiàng)試驗(yàn)的目的、意義和具體試驗(yàn)方法2我已獲知試驗(yàn)藥物XX是XX類藥物，具有XX作用，臨床前研究（與國(guó)外初步臨床試驗(yàn)）已證明本品安全有效。3我已獲知本類藥物可能發(fā)生以下不良反應(yīng)過(guò)敏反應(yīng)：如皮疹、發(fā)熱、偶可發(fā)生過(guò)敏休克。消化道反應(yīng)：如惡心、嘔吐、腹瀉、食欲減退等。中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)：如頭痛、失眠、興奮等。肝、腎功能或血液學(xué)檢驗(yàn)異常：如轉(zhuǎn)氨酶升高、血肌酐升高、白細(xì)胞、血小板減少、嗜酸

10、細(xì)胞增高等。2020/11/1412例：XX藥物I期臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)受試者姓名 年I期臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)的基本內(nèi)容4我已獲知對(duì)以上反應(yīng)均有相應(yīng)措施，I期試驗(yàn)病房?jī)?nèi)備有心電圖機(jī)、呼吸機(jī)、吸引器、除顫儀、急救車、急救藥品與急救設(shè)備。5我已獲知我將按隨機(jī)編號(hào)，隨機(jī)編入接受一個(gè)單次劑量的耐受性試驗(yàn)(或按隨機(jī)編號(hào)編入一組先后接受三個(gè)劑量的拉丁方設(shè)計(jì)的藥代動(dòng)力學(xué)交叉試驗(yàn))。6我已獲知在試驗(yàn)過(guò)程中有權(quán)隨時(shí)終止試驗(yàn)，雖已簽署知情同意書(shū)也可隨時(shí)退出試驗(yàn)。7我同意作為受試者參加X(jué)X藥物I期臨床試驗(yàn)（耐受性試驗(yàn)或藥代動(dòng)力學(xué)研究），并愿與試驗(yàn)者合作，按試驗(yàn)要求認(rèn)真完成試驗(yàn)任務(wù)，不無(wú)故退出試驗(yàn)。 志愿受試者簽名- 年

11、 月 日 見(jiàn)證人簽名 - 年 月 日 醫(yī)師簽名 - 年 月 日2020/11/1413I期臨床試驗(yàn)知情同意書(shū)的基本內(nèi)容4我已獲知對(duì)以上反應(yīng)均有相I期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容1. 藥物耐受性試驗(yàn) Tolerance Study2. 藥代動(dòng)力學(xué)研究 Pharmacokinetics Study2020/11/1414I期臨床試驗(yàn)的內(nèi)容1. 藥物耐受性試驗(yàn) Toleranc藥物期臨床試驗(yàn)Phase II Clinical Trial隨機(jī)雙盲對(duì)照臨床試驗(yàn) Double-blind Randomized Controlled Clinical Trial2020/11/1415藥物期臨床試驗(yàn)Phase II Cl

12、inical Tri推薦II期臨床試驗(yàn)方案參考不良反應(yīng)種類：確定臨床重點(diǎn)觀察指標(biāo)參考耐受性試驗(yàn)結(jié)果：確定給藥劑量參考藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果：確定給藥劑量和給藥間隔時(shí)間參考不良反應(yīng)和尿排泄率：確定病人的入組條件2020/11/1416推薦II期臨床試驗(yàn)方案參考不良反應(yīng)種類：確定臨床重點(diǎn)觀察指標(biāo)如何進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)1新藥臨床試驗(yàn)必須有我國(guó)藥政管理當(dāng)局（國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局）的批件。2應(yīng)充分了解和掌握國(guó)家有關(guān)新藥審批的法規(guī)，GCP指導(dǎo)原則，對(duì)新藥臨床試驗(yàn)的要求，和國(guó)際臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議制定的臨床試驗(yàn)管理規(guī)范（ICHGCP）。3倫理道德方面的考慮。4學(xué)習(xí)臨床藥理學(xué)與生物統(tǒng)計(jì)學(xué)，掌握臨床試驗(yàn)科學(xué)設(shè)

13、計(jì)的原則與方法。5制定II期臨床試驗(yàn)方案（protocol）與臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）。6建立確定臨床試驗(yàn)質(zhì)量的質(zhì)控組織系統(tǒng)。2020/11/1417如何進(jìn)行II期臨床試驗(yàn)1新藥臨床試驗(yàn)必須有我國(guó)藥政管理當(dāng)局新藥臨床藥理評(píng)價(jià)與臨床試驗(yàn)規(guī)范II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵循的基本原則和指導(dǎo)原則： 1赫爾辛基宣言 2 中華人民共和國(guó)藥品注冊(cè)管理辦法 3 中國(guó)GCP指導(dǎo)原則: 4 WHO GCP指導(dǎo)原則5 ICHGCP指導(dǎo)原則 應(yīng)了解并努力執(zhí)行新藥臨床試驗(yàn)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)。如承擔(dān)國(guó)外一類新藥的臨床試驗(yàn)，應(yīng)同時(shí)執(zhí)行我國(guó)GCP與ICHGCP。6 新藥（西藥）臨床研究指導(dǎo)原則2020/11/1418新藥臨床藥理評(píng)

14、價(jià)與臨床試驗(yàn)規(guī)范II期臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)需遵循的II期臨床試驗(yàn)前應(yīng)考慮的倫理原則1應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行以下幾條： 赫爾辛基宣言倫理原則、GCP 指導(dǎo)原則、SFDA注冊(cè)要求。2在制訂試驗(yàn)方案前應(yīng)充分評(píng)估這項(xiàng)試驗(yàn)的利益與風(fēng)險(xiǎn)。3確保試驗(yàn)設(shè)計(jì)中充分考慮到受試者的權(quán)利、利益、安全與隱私。4臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、受試者知情同意書(shū)應(yīng)在試驗(yàn)開(kāi)始前報(bào)送倫理委員會(huì)審議批準(zhǔn)，并獲得批準(zhǔn)件。5治療開(kāi)始前應(yīng)從每名受試患者中獲得自愿簽署的知情同意書(shū)。6參加試驗(yàn)的醫(yī)生時(shí)刻負(fù)有醫(yī)療責(zé)任。7. 每個(gè)參加試驗(yàn)的研究人員應(yīng)具有合格的資格并經(jīng)過(guò)很好的訓(xùn)練。8. 應(yīng)在試驗(yàn)前作好臨床試驗(yàn)質(zhì)量控制的準(zhǔn)備。2020/11/1419II期臨床試驗(yàn)前

15、應(yīng)考慮的倫理原則1應(yīng)遵照?qǐng)?zhí)行以下幾條：20臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(design of clinical trial)1對(duì)照試驗(yàn)(controlled clinical trial)2隨機(jī)化(randomization)3盲法試驗(yàn) (blind trial technique)4安慰劑(placebo)5病例選擇標(biāo)準(zhǔn)(inclusion criteria)6病例淘汰標(biāo)準(zhǔn)(exclusion criteria)7劑量與給藥方法(dosage and administration)8藥效評(píng)價(jià)(assessment of responses)9不良反應(yīng)評(píng)價(jià)(evaluation of adverse drug

16、reactions)2020/11/1420臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(design of clinical tria臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)(續(xù))10病人簽署知情同意書(shū)(informed consent)11病人依從性(patient compliance)12病例數(shù)估計(jì)(assessment of trial size)13病例記錄表(case reporting forms, CRF)14數(shù)據(jù)處理(data management)15統(tǒng)計(jì)分析(statistical analysis)16終止試驗(yàn)(termination of trial)17試驗(yàn)總結(jié)報(bào)告(final report)2020/11/1421臨床試

17、驗(yàn)設(shè)計(jì)(續(xù))10病人簽署知情同意書(shū)(informed我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(1)我國(guó)GCP規(guī)定，臨床試驗(yàn)前應(yīng)制定試驗(yàn)方案。該方案由研究者與申辦者共同商定并簽字， 報(bào)倫理委員會(huì)審批后實(shí)施。臨床試驗(yàn)方案應(yīng)包括以下內(nèi)容：(1) 臨床試驗(yàn)的題目和立題理由。(2) 試驗(yàn)的目的、目標(biāo)；試驗(yàn)的背景，包括試驗(yàn)用藥品的名稱、非臨床研究中有臨床意義的發(fā)現(xiàn)和與試驗(yàn)有關(guān)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，已知對(duì)人體的可能危險(xiǎn)與受益。(3) 進(jìn)行臨床試驗(yàn)的場(chǎng)所，申辦者的姓名、地址；試驗(yàn)研究者的姓名、資格和地址。(4) 試驗(yàn)設(shè)計(jì)包括對(duì)照或開(kāi)放、平行或交叉、雙盲或單盲、隨機(jī)化方法和步驟、單中心或多中心等2020/11/1422我國(guó)GC

18、P規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(1)我國(guó)GCP規(guī)定，臨床試驗(yàn)我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(2)(5) 受試者的入選標(biāo)準(zhǔn)、排除標(biāo)準(zhǔn)；選擇受試者的步驟；受試者分配的方法和時(shí)間；受試者退出的標(biāo)準(zhǔn)。(6) 根據(jù)統(tǒng)計(jì)學(xué)原理計(jì)算出要達(dá)到試驗(yàn)預(yù)期目的所需病例數(shù)。(7) 根據(jù)藥效學(xué)與藥代動(dòng)力學(xué)研究的結(jié)果及量效關(guān)系制訂試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的給藥途徑、劑量、給藥次數(shù)、療程和有關(guān)合并用藥的規(guī)定。(8) 擬進(jìn)行的臨床和實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目、 測(cè)定次數(shù)和藥代動(dòng)力學(xué)分析等。(9) 試驗(yàn)用藥，包括安慰劑、對(duì)照藥的登記、 使用記錄、 遞送、分發(fā)方式、 儲(chǔ)藏條件的制度。2020/11/1423我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(2)(5) 受試者的

19、入選標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(3)(10) 臨床觀察、實(shí)驗(yàn)檢查的項(xiàng)目和測(cè)定次數(shù)、隨訪步驟，保證受試者依從性的措施。(11)中止和停止臨床試驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)束臨床試驗(yàn)的規(guī)定。(12)療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)、規(guī)定療效評(píng)定參數(shù)的方法、觀察時(shí)間、記錄與分析。(13)受試者的編碼、治療報(bào)告表、隨機(jī)數(shù)字表及病例報(bào)告表的保存手續(xù)。(14)不良反應(yīng)的評(píng)定記錄和嚴(yán)重不良事件的報(bào)告方法，處理并發(fā)癥的措施以及事后隨訪的方式和時(shí)間。(15)試驗(yàn)密碼的建立、保存、緊急情況下何人破盲和破盲方法的規(guī)定。2020/11/1424我國(guó)GCP規(guī)定臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(3)(10) 臨床觀察、實(shí)驗(yàn)我國(guó)GCP臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(4)(16)

20、評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果采用的方法（如統(tǒng)計(jì)學(xué)方法）和從總結(jié)報(bào)告中剔除病例的依據(jù)。(17) 數(shù)據(jù)處理與記錄保存的規(guī)定。(18) 臨床試驗(yàn)的質(zhì)量控制與質(zhì)量保證。(19) 臨床試驗(yàn)預(yù)期的進(jìn)度和完成日期。(20) 試驗(yàn)結(jié)束后的醫(yī)療措施。(21) 如該試驗(yàn)方案同時(shí)作為合同使用時(shí)，應(yīng)寫明各方承擔(dān)的職責(zé)和論文發(fā)表等規(guī)定。(22) 參考文獻(xiàn)2020/11/1425我國(guó)GCP臨床試驗(yàn)方案內(nèi)容(4)(16) 評(píng)價(jià)試驗(yàn)結(jié)果采用的各期臨床試驗(yàn)受試人數(shù)的估計(jì)(1)1按SFDA發(fā)布的藥品注冊(cè)管理辦法中規(guī)定的例數(shù)進(jìn)行。II期臨床試驗(yàn)：按規(guī)定需進(jìn)行盲法隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)100對(duì)，即試驗(yàn)藥與對(duì)照藥個(gè)100例共200例。III期臨床試驗(yàn)：至少30

21、0例。試驗(yàn)組與對(duì)照組各100例（100對(duì)），另200例試驗(yàn)藥進(jìn)行開(kāi)放試驗(yàn)。IV期臨床試驗(yàn)：開(kāi)放試驗(yàn)，2000例。2020/11/1426各期臨床試驗(yàn)受試人數(shù)的估計(jì)(1)1按SFDA發(fā)布的藥品注各期臨床試驗(yàn)受試人數(shù)的估計(jì)(2)2. 根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)要求，估計(jì)試驗(yàn)例數(shù)： P1(100-P1)+P2(100-P2) (P2-P1)2n=f(，)n=估算的應(yīng)試驗(yàn)病例數(shù)P1=標(biāo)準(zhǔn)藥（對(duì)照藥）估計(jì)有效率P2=試驗(yàn)藥預(yù)期優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)藥時(shí)的有效率=一類誤差（常定為0.05）=二類誤差（常定為0.10, 1-=0.90）2020/11/1427各期臨床試驗(yàn)受試人數(shù)的估計(jì)(2)2. 根據(jù)試驗(yàn)需要，按統(tǒng)計(jì)學(xué)各期臨

22、床試驗(yàn)受試人數(shù)估算舉例(3)P1(100-P1)+P2(100-P2)(P2-P1)2f (，)病例數(shù) n=假設(shè)：P190，P295，0.05，0.109010955 (95-90)210.5578則 n=2020/11/1428各期臨床試驗(yàn)受試人數(shù)估算舉例(3)P1(100-P1)+P藥物對(duì)照(1)新藥臨床試驗(yàn)為什么必須設(shè)對(duì)照組？當(dāng)A，B兩藥治療結(jié)果出現(xiàn)差別時(shí)首先要確定這種差別（A優(yōu)于B）是由于藥物因素（A藥確實(shí)作用比B強(qiáng)），還是由于非藥物因素（偶然因素造成，是假陽(yáng)性）。對(duì)照試驗(yàn)的目的即比較A、B治療結(jié)果的差別有無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義。2020/11/1429藥物對(duì)照(1)新藥臨床試驗(yàn)為什么必須

23、設(shè)對(duì)照組？2020/11藥物對(duì)照(2)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用統(tǒng)計(jì)學(xué)的無(wú)效假設(shè)（Null hypothesis）來(lái)分析先假定A與B并無(wú)差別所表現(xiàn)出的差別是偶然因素即機(jī)遇（Probability，概率）所造成， 稱為假陽(yáng)性。當(dāng)概率P值5，甚至1，說(shuō)明A，B之間的差別有95以上甚至99以上是藥物本身作用所引起，從而排斥了無(wú)效假設(shè)。說(shuō)明A優(yōu)于B療效不是概率引起，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義。2020/11/1430藥物對(duì)照(2)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析用統(tǒng)計(jì)學(xué)的無(wú)效假設(shè)（Null hy藥物對(duì)照(3) 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析假陽(yáng)性誤差類誤差，用值表示當(dāng)=0.05，說(shuō)明A優(yōu)于B的結(jié)論是在95%的顯著性水平上排斥無(wú)效假設(shè)，即由藥物因素引起的可能性為95

24、%。假陰性誤差類誤差，用值表示，1-為把握度。統(tǒng)計(jì)學(xué)上不超過(guò)20。 若=0.1，1- = 0.9，說(shuō)明試驗(yàn)中區(qū)別兩藥差別的能力，即獲得A優(yōu)于B這一結(jié)果的把握度為90%， 若=0.2，1- = 0.8， 說(shuō)明A優(yōu)于B的把握度為80%。 由此可見(jiàn)，只有設(shè)立對(duì)照組才能利用二類誤差的概念，評(píng)價(jià)兩藥之間療效出現(xiàn)的差別是否為假陽(yáng)性誤差，是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義，以及判定這種顯著意義的把握度有多大。2020/11/1431藥物對(duì)照(3) 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析假陽(yáng)性誤差類誤差，用值表藥物對(duì)照(4) 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析類誤差：假陽(yáng)性誤差，用值表示，值常定為0.05；0.01。 愈小，假陽(yáng)性愈小，所需病例數(shù)愈多。類誤差：假陰性誤差，

25、用表示。值常定為0.1；0.2。 愈小， 1愈大，把握度愈大，所需病例數(shù)愈多。2020/11/1432藥物對(duì)照(4) 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析類誤差：假陽(yáng)性誤差，用值表示藥物對(duì)照(5)對(duì)照試驗(yàn)類型平行對(duì)照試驗(yàn)(隨機(jī)雙盲或隨機(jī)開(kāi)放對(duì)照設(shè)計(jì)) 交叉對(duì)照試驗(yàn)(自身交叉或拉丁方設(shè)計(jì)) 二組比較二藥比較(設(shè)二個(gè)治療組) 治療組A 治療組I(先A藥后B藥) 對(duì)照組B 治療組II(先B藥后A藥)三組比較 三藥比較(設(shè)三個(gè)治療組) 治療組A 治療組I(ABC) 治療組B 治療組II(CAB) 對(duì)照組C 治療組III(BCA)四組比較 四藥比較(設(shè)四個(gè)治療組) 治療組A 治療組I(ABCD) 治療組B 治療組II(D ABC

26、) 治療組A+B 治療組III(CD AB) 對(duì)照組C 治療組IV(BCDA)2020/11/1433藥物對(duì)照(5)對(duì)照試驗(yàn)類型平行對(duì)照試驗(yàn)交叉對(duì)照試驗(yàn)二組比較藥物對(duì)照(6)對(duì)照藥的選擇陽(yáng)性對(duì)照藥已進(jìn)口或國(guó)內(nèi)已批準(zhǔn)生產(chǎn)的療效肯定的藥物。選同一家族中公認(rèn)較好的品種選擇特定的適應(yīng)證和對(duì)這種適應(yīng)證公認(rèn)有效的藥物。如果陽(yáng)性對(duì)照藥的療效很好，如一種新的降壓藥與絡(luò)活喜比較療效，可能要比不過(guò)（但價(jià)格和不良反應(yīng)方面有優(yōu)點(diǎn)），可以用等效性或非劣效性試驗(yàn)。陰性對(duì)照藥（安慰劑）某些疾病無(wú)有效藥物治療，或疾病本身即自限性疾病。常用于輕癥或功能性疾病患者2020/11/1434藥物對(duì)照(6)對(duì)照藥的選擇陽(yáng)性對(duì)照藥202

27、0/11/143藥物對(duì)照(7)安慰劑(placebo)1. 安慰劑效應(yīng)(placebo effect) (1)安慰劑的藥理效應(yīng)劑量效應(yīng)相關(guān)性 鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、催眠、止咳等平均有效率 35% (2)安慰劑的不良反應(yīng) 劑量效應(yīng)相關(guān)性2. 安慰劑在藥物評(píng)價(jià)中的作用 (1)排除非藥物因素的作用，降低假陽(yáng)性 (2)監(jiān)測(cè)臨床試驗(yàn)中，測(cè)試方法的靈敏度、可靠性 (3)排除精神作用在治療中的作用 (4)排除疾病本身的自發(fā)變化2020/11/1435藥物對(duì)照(7)安慰劑(placebo)1. 安慰劑效應(yīng)(p2020/11/14362020/11/1436安慰劑降壓藥A舒張壓mmHg時(shí)間2020/11/1437安慰劑降

28、壓藥A舒張壓mmHg時(shí)間2020/11/1437安妥明Clofibrate不良反應(yīng)(惡心)對(duì)照研究2020/11/1438安妥明Clofibrate不良反應(yīng)(惡心)對(duì)照研究2020/藥物對(duì)照(8)安慰劑應(yīng)用1.要求在各方面和試驗(yàn)藥相同。2.要符合倫理的要求。3.如果已有有效的藥物，宜做陽(yáng)性對(duì)照。4.應(yīng)在有經(jīng)驗(yàn)臨床藥理醫(yī)生與/或有經(jīng)驗(yàn)臨床醫(yī)生指導(dǎo)下進(jìn)行。5.試驗(yàn)前應(yīng)制訂病例選擇標(biāo)準(zhǔn)與淘汰標(biāo)準(zhǔn)。急、重病人不設(shè)安慰劑對(duì)照。應(yīng)確保危重病人不被選入試驗(yàn)對(duì)象，并規(guī)定終止試驗(yàn)的指針。6.在設(shè)立安慰劑對(duì)照的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)對(duì)受試者進(jìn)行醫(yī)療監(jiān)護(hù)。7.參加試驗(yàn)的醫(yī)生、護(hù)士應(yīng)經(jīng)過(guò)臨床藥理培訓(xùn)，掌握必要的隨機(jī)對(duì)照臨床試

29、驗(yàn)知識(shí)。2020/11/1439藥物對(duì)照(8)安慰劑應(yīng)用1.要求在各方面和試驗(yàn)藥相同。20藥物對(duì)照(9)安慰劑應(yīng)用選用一種不含有效成分，各方面與試驗(yàn)藥一致的試驗(yàn)藥物。外型、顏色、味道等。膠囊，內(nèi)容為淀粉或乳糖。為了做到外觀一致而用膠囊技術(shù)。但劑型的改變可能改變藥物代謝動(dòng)力學(xué)或藥效學(xué)的特性。因此，需要建立劑型的生物等效性。2020/11/1440藥物對(duì)照(9)安慰劑應(yīng)用選用一種不含有效成分，各方面與試驗(yàn)藥物對(duì)照(10)無(wú)處理對(duì)照對(duì)照組不用藥物則更能確定受試藥的療效，但這時(shí)病人和醫(yī)生都很清楚那一組病人在用藥，因而，偏性可能很大。也無(wú)法進(jìn)行雙盲試驗(yàn)。2020/11/1441藥物對(duì)照(10)無(wú)處理對(duì)照

30、對(duì)照組不用藥物則更能確定受試藥的盲法試驗(yàn)（Blind Trial Technique）單盲法試驗(yàn) Single Blind Trial Technique雙盲法試驗(yàn) Double Blind Trial Technique雙盲、雙模擬法試驗(yàn) Double-blind，Double-dummy Trial Technique2020/11/1442盲法試驗(yàn)（Blind Trial Technique）單盲法盲法試驗(yàn)(1)設(shè)盲設(shè)盲（BlindingMasking）：臨床試驗(yàn)中使一方或多方不知道受試者治療分配的程序。單盲指受試者不知。雙盲指受試者、研究者均不知治療分配。2020/11/1443盲法試

31、驗(yàn)(1)設(shè)盲設(shè)盲（BlindingMasking）盲法試驗(yàn)(2)開(kāi)放開(kāi)放（open label)本應(yīng)當(dāng)是指不設(shè)盲。國(guó)內(nèi)常用于指不設(shè)對(duì)照。要注意。不設(shè)對(duì)照常用于第期臨床試驗(yàn)。2020/11/1444盲法試驗(yàn)(2)開(kāi)放開(kāi)放（open label)本應(yīng)當(dāng)是指不盲法試驗(yàn)(3)設(shè)盲的理由偏性的避免：醫(yī)生的偏性病人的偏性評(píng)定者的偏性2020/11/1445盲法試驗(yàn)(3)設(shè)盲的理由偏性的避免：2020/11/144盲法試驗(yàn)(3)設(shè)盲的理由醫(yī)生方面：知道病人用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到：評(píng)定的偏性（對(duì)新療法的傾向）；檢查病人的頻度；輔助治療的應(yīng)用；護(hù)士的關(guān)心程度；暗示的程度對(duì)病人病情的影響。2020/11/1

32、446盲法試驗(yàn)(3)設(shè)盲的理由醫(yī)生方面：2020/11/1446盲法試驗(yàn)(3)設(shè)盲的理由病人方面：心理作用。知道自己用的是新藥或舊藥可能會(huì)影響到：對(duì)治療的態(tài)度；對(duì)研究的配合；對(duì)問(wèn)題的回答；影響病情。2020/11/1447盲法試驗(yàn)(3)設(shè)盲的理由病人方面：2020/11/1447盲法試驗(yàn)(4)藥物編盲由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)對(duì)試驗(yàn)用藥物進(jìn)行分配編碼的過(guò)程稱為藥物編盲。2020/11/1448盲法試驗(yàn)(4)藥物編盲由不參與臨床試驗(yàn)的人員根據(jù)已產(chǎn)生的隨盲法試驗(yàn)(4)藥物的編碼及分配隨機(jī)安排表隨機(jī)化的結(jié)果列出一張隨機(jī)安排表。隨機(jī)安排表中按病人入組順序?qū)懗霾∪怂诮M別。如：病人順序組別

33、1A2B3B4B5A6A 多中心研究在每一個(gè)中心建立一張隨機(jī)安排表。 其他層的考慮?？紤]區(qū)組隨機(jī)化。2020/11/1449盲法試驗(yàn)(4)藥物的編碼及分配隨機(jī)安排表病人順序組別1A2盲法試驗(yàn)(4)藥物的編碼及分配按照隨機(jī)安排表對(duì)藥物進(jìn)行編碼。如：病人順序組別藥物編號(hào)1A12B23B34B45A56A62020/11/1450盲法試驗(yàn)(4)藥物的編碼及分配按照隨機(jī)安排表對(duì)藥物進(jìn)行編碼盲法試驗(yàn)(4)藥物的編碼及分配列出兩張隨機(jī)安排表： A藥分配表： B藥分配表： 藥盒編號(hào) 藥盒編號(hào) 1 2 5 3 6 4A藥和B藥分開(kāi)兩處編號(hào)。編好后按編號(hào)排好。第一位病人給1號(hào)藥；第二為病人給2號(hào)藥2020/11

34、/1451盲法試驗(yàn)(4)藥物的編碼及分配列出兩張隨機(jī)安排表：2020盲法試驗(yàn)(4)隨機(jī)化(Randomization)對(duì)照試驗(yàn)中各組病例的分配必須實(shí)行隨機(jī)化 隨機(jī)化是指將病例分配進(jìn)入試驗(yàn)藥組或?qū)φ账幗M不以人們的意志為轉(zhuǎn)移，完全按照隨機(jī)編排的序號(hào)入組。 隨機(jī)化目的： 1. 試驗(yàn)對(duì)象均勻分配到各試驗(yàn)組 2. 排除分配誤差2020/11/1452盲法試驗(yàn)(4)隨機(jī)化(Randomization)對(duì)照試驗(yàn)盲法試驗(yàn)(4)常用的隨機(jī)化方法擲幣法隨機(jī)數(shù)字表區(qū)組隨機(jī)化 采用區(qū)組隨機(jī)表2020/11/1453盲法試驗(yàn)(4)常用的隨機(jī)化方法擲幣法2020/11/145隨機(jī)數(shù)字表 設(shè)04為A組，59為B組 05 2

35、7 84 37 41 68 38 51 56 96AB AB BA AB AA BB AB BA BB BBA:B為8:12 不均勻分配區(qū)組隨機(jī)表 設(shè)09為A組， 1019為B組11 19 15 5 9 0 6 13 7 2 16 1 12 18 4 17 10 8 3 14 B B B A A A A B A A B A B B A B B A A BA:B為10:10 均勻分配14 12 0 1 19 8 7 17 11 18 2 15 5 9 4 16 10 6 13 3B B A A B A A B B B A B A A A B B A B AA:B為10:10 均勻分配2020/1

36、1/1454隨機(jī)數(shù)字表 設(shè)04為A組，59為B組區(qū)組隨機(jī)表 盲法試驗(yàn)(5)雙盲試驗(yàn)研究者、病人都不知道病人所用的藥物是試驗(yàn)藥還是對(duì)照藥。一般不知道的還有評(píng)定者、監(jiān)查員、數(shù)據(jù)管理員和統(tǒng)計(jì)分析者等。其優(yōu)點(diǎn)是對(duì)療效和不良反應(yīng)的評(píng)定更為客觀。使試驗(yàn)更為科學(xué)。2020/11/1455盲法試驗(yàn)(5)雙盲試驗(yàn)研究者、病人都不知道病人所用的藥物是盲法試驗(yàn)(6)雙盲試驗(yàn)的困難由于倫理問(wèn)題不能進(jìn)行雙盲：鏈霉素治療肺結(jié)核。不能給對(duì)照組進(jìn)行許多次注射。不可行：手術(shù)與保守療法的比較。手術(shù)組可以用安慰劑，對(duì)照組不能開(kāi)一刀。腫瘤化療需要經(jīng)常調(diào)節(jié)劑量。藥物反應(yīng)對(duì)雙盲有時(shí)有影響：塞尼可最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是胃腸道反應(yīng)，多為油性斑點(diǎn)

37、及油性大便，這也是塞尼可在胃腸道抑制脂肪的吸收，發(fā)揮其藥物作用的表現(xiàn)。2020/11/1456盲法試驗(yàn)(6)雙盲試驗(yàn)的困難由于倫理問(wèn)題不能進(jìn)行雙盲：20盲法試驗(yàn)(6)雙盲試驗(yàn)的困難藥物外型無(wú)法一致的雙盲試驗(yàn)雙模擬技術(shù)：即為試驗(yàn)藥與對(duì)照藥各準(zhǔn)備一種安慰劑，以達(dá)到試驗(yàn)組與對(duì)照組在用藥的外觀與給藥方法上的一致。這一技術(shù)有時(shí)也會(huì)使用藥計(jì)劃較難實(shí)施，以至影響受試者的依從性。息斯敏組克敏能組 A藥：息斯敏 A藥：克敏能 B藥：克敏能樣 B藥：息斯敏樣 安慰劑 安慰劑2020/11/1457盲法試驗(yàn)(6)雙盲試驗(yàn)的困難藥物外型無(wú)法一致的雙盲試驗(yàn)息斯雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥

38、試驗(yàn)藥 1A藥安慰劑對(duì)照藥 2B藥安慰劑服A藥組：(A試驗(yàn)藥，B安慰劑 14)服B藥組：(B試驗(yàn)藥，A安慰劑 23)342020/11/1458雙盲法和雙盲雙模擬法示意圖雙盲法雙盲雙模擬法A藥B藥A藥B藥不同用藥方法的兩種藥物兩種治療濕疹的藥物。新藥每天用一次；舊藥每天用兩次。 早 晚 新藥用法 新藥 安慰劑 舊藥用法 舊藥 舊藥如果是注射藥則有道德問(wèn)題。2020/11/1459不同用藥方法的兩種藥物兩種治療濕疹的藥物。新藥每天用一次；舊盲法試驗(yàn)(7)盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作1.制備用于雙盲試驗(yàn)的試驗(yàn)藥與對(duì)照藥，標(biāo)以A藥、B藥或不標(biāo)明A藥、B藥，只標(biāo)明入試病例序號(hào)。2.編隨機(jī)表 盲底分別2個(gè)信封，由試

39、驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師與試驗(yàn)申辦單位分別保存，試驗(yàn)結(jié)束后全部病例報(bào)告表（CRF）驗(yàn)收后啟盲（或總結(jié)后啟盲）。必要時(shí)由試驗(yàn)負(fù)責(zé)醫(yī)師啟盲，需通知和試驗(yàn)申辦單位。3.藥盒上編號(hào)（病人序號(hào)）4.試驗(yàn)人員通過(guò)培訓(xùn)，掌握隨機(jī)雙盲試驗(yàn)方法與注意事項(xiàng)5.有確保受試者安全的措施。2020/11/1460盲法試驗(yàn)(7)盲法試驗(yàn)準(zhǔn)備工作1.制備用于雙盲試驗(yàn)的試驗(yàn)藥盲法試驗(yàn)(8)盲底的保存隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥物編碼統(tǒng)稱為雙盲臨床試驗(yàn)的盲底, 用于編盲的隨機(jī)數(shù)產(chǎn)生時(shí)間應(yīng)盡量接近于藥物分配包裝的時(shí)間，編盲過(guò)程應(yīng)有相應(yīng)的監(jiān)督措施和詳細(xì)的編盲記錄，完成編盲后的盲底應(yīng)一式二份密封，分別交臨床研究負(fù)責(zé)單位和藥物注冊(cè)申請(qǐng)人保存。

40、2020/11/1461盲法試驗(yàn)(8)盲底的保存隨機(jī)數(shù)、產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的參數(shù)及試驗(yàn)用藥盲法試驗(yàn)(9)緊急破盲為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥物以便進(jìn)行搶救。應(yīng)當(dāng)準(zhǔn)備好外面有病人編號(hào)，內(nèi)部有所用藥物的應(yīng)急信封。以便醫(yī)生在緊急情況是拆開(kāi)。這稱為緊急破盲應(yīng)急信件為了提供醫(yī)生在緊急情況時(shí)能及時(shí)知道病人服用的是何種藥物，可制備“應(yīng)急信件”。應(yīng)急信件內(nèi)包括病人的編號(hào)及所用藥物名稱。應(yīng)急信件隨所分配的藥物一起送交研究者。應(yīng)急信件為密封信件。打開(kāi)應(yīng)急信件時(shí)要在信封上寫上打開(kāi)應(yīng)急信件的日期、簽名和理由并立即通知主要研究者及申辦者。2020/11/1462盲法試驗(yàn)(9)緊急破盲為了在緊急情況下醫(yī)生能知道病人所用藥

41、盲法試驗(yàn)(10)盲態(tài)審核按照統(tǒng)計(jì)方案的要求進(jìn)行盲態(tài)審核，盲態(tài)審核中考慮是否需剔除某些受試者或某些數(shù)據(jù)；是否需定義離群值；是否需在統(tǒng)計(jì)模型中加入某些影響因素作為協(xié)變量。以上任何決定都需用文件形式記錄下來(lái)。盲態(tài)審核下所作的決定不應(yīng)該在揭盲后被修改。2020/11/1463盲法試驗(yàn)(10)盲態(tài)審核按照統(tǒng)計(jì)方案的要求進(jìn)行盲態(tài)審核，盲盲法試驗(yàn)(11)揭盲數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲在盲態(tài)審核并認(rèn)為所建立的數(shù)據(jù)庫(kù)正確無(wú)誤后，由主要研究者、藥物注冊(cè)申請(qǐng)人、生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員和保存盲底的有關(guān)人員對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行鎖定。鎖定后的數(shù)據(jù)文件不允許再作變動(dòng)并將數(shù)據(jù)庫(kù)保存?zhèn)洳?。然后進(jìn)行第一次揭盲，將數(shù)據(jù)庫(kù)交生物統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員進(jìn)行統(tǒng)計(jì)

42、分析。第二次揭盲當(dāng)統(tǒng)計(jì)分析結(jié)束后進(jìn)行第二次揭盲，此次揭盲標(biāo)明即A、B兩組中哪一組為試驗(yàn)組。2020/11/1464盲法試驗(yàn)(11)揭盲數(shù)據(jù)鎖定與第一次揭盲2020/11/1病人的依從性(Patient compliance)病人能否按時(shí)服藥方案中設(shè)計(jì)門診病例最好不超過(guò)1/32020/11/1465病人的依從性(Patient compliance)病人能否療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)新藥有效性評(píng)價(jià)采用4級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：痊愈（Cure）：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查（化驗(yàn)等）與專業(yè)特異指標(biāo)均轉(zhuǎn)為正常。顯效（Markedly Improvement）：以上4個(gè)方面之一未恢復(fù)正常。進(jìn)步（Improvement）：有2個(gè)方

43、面未恢復(fù)正常。無(wú)效 （Failure）：治療3天后無(wú)變化或惡化。 以痊愈顯效的病例數(shù)統(tǒng)計(jì)有效率。2020/11/1466療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)我國(guó)新藥有效性評(píng)價(jià)采用4級(jí)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：2020/1不良反應(yīng)與藥物之間關(guān)系的判定標(biāo)準(zhǔn)七項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)*肯定有關(guān)肯定有關(guān)很可能有關(guān)很可能有關(guān)可能有關(guān)可能有關(guān)不大可能有關(guān)可能無(wú)關(guān)可能無(wú)關(guān)肯定無(wú)關(guān)肯定無(wú)關(guān)無(wú)法評(píng)價(jià)*目前臨床常用 其中肯定有關(guān)+很可能有關(guān)+可能有關(guān)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生率2020/11/1467不良反應(yīng)與藥物之間關(guān)系的判定標(biāo)準(zhǔn)七項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)五項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)*肯定有關(guān)肯不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)（Karch與Lasagna提出）肯定有關(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序，或出現(xiàn)反應(yīng)

44、時(shí)，體液或組織中已有相應(yīng)的藥物濃度；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3) 該反應(yīng)在停藥后改善，重復(fù)給藥又再現(xiàn)。很可能有關(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3) 停藥后該反應(yīng)得到改善；(4) 病人的臨床狀態(tài)不能合理解釋該反應(yīng)?？赡苡嘘P(guān)(1) 該反應(yīng)的出現(xiàn)符合用藥后合理的時(shí)間順序；(2) 該反應(yīng)符合所疑藥物已知的反應(yīng)類型；(3) 病人的臨床狀態(tài)或其它治療方式也有可能產(chǎn)生該反應(yīng)。可能無(wú)關(guān) 不符合上述標(biāo)準(zhǔn)的任何反應(yīng)。2020/11/1468不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)（Karch與Lasagna提出）肯定有關(guān)2不良反應(yīng)與試驗(yàn)藥物的關(guān)系肯定有關(guān)很可

45、能有關(guān)可能有關(guān)可能無(wú)關(guān)無(wú)關(guān)與試驗(yàn)藥物有合理的時(shí)間順序 已知的藥物反應(yīng)類型 停藥后反應(yīng)減輕或消失 再次給藥后反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn) ？ ？ ？ 無(wú)法用受試者疾病來(lái)解釋 2020/11/1469不良反應(yīng)與試驗(yàn)藥物的關(guān)系肯定很可能可能可能無(wú)關(guān)與試驗(yàn)藥物有合藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評(píng)價(jià)方法1. 主訴記分法： 將主觀癥狀按程度分為若干等級(jí)，分值為0, 1, 2, 3。根據(jù)病人回答 按程度記分，也可在藥后不同時(shí)間問(wèn)答記分。2. 主觀癥狀評(píng)價(jià)圖(目測(cè)劃道類推記分法)：本法又稱100mm標(biāo)尺法，由病人在服藥后不同時(shí)間，根據(jù)自覺(jué)癥狀輕重，分別在幾條100mm橫線上作記號(hào)，越靠橫線左端表示反應(yīng)越輕，越靠橫線右端表示反應(yīng)越重，測(cè)

46、量橫線左端至記號(hào)處的mm數(shù)表示反應(yīng)強(qiáng)度，以此數(shù)據(jù)作圖，可得出量效關(guān)系或時(shí)效關(guān)系圖，并可進(jìn)行不同藥物反應(yīng)強(qiáng)度的定量比較。 2020/11/1470藥物不良反應(yīng)主觀癥狀評(píng)價(jià)方法1. 主訴記分法：2020/12020/11/14712020/11/1471嚴(yán)重不良事件（SAE）報(bào)告制度在臨床試驗(yàn)過(guò)程中如發(fā)生嚴(yán)重不良事件，研究者應(yīng)立即對(duì)受試者采取適當(dāng)?shù)闹委煷胧瑫r(shí)報(bào)告藥品監(jiān)督管理部門、申辦者和倫理委員會(huì)，并在報(bào)告上簽名并注明日期。2020/11/1472嚴(yán)重不良事件（SAE）報(bào)告制度在臨床試驗(yàn)過(guò)程中如發(fā)生嚴(yán)重不良方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（1）目的不明確入選標(biāo)準(zhǔn)設(shè)置不當(dāng)或不全病例排除或剔除標(biāo)準(zhǔn)不全診斷標(biāo)準(zhǔn)

47、無(wú)依據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)無(wú)統(tǒng)計(jì)人員參加各中心病例分配不均勻未考慮盲法對(duì)照藥選擇不當(dāng)2020/11/1473方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（1）目的不明確2020/11/1473方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（2）非隨機(jī)給藥劑量與推薦劑量不符療效判斷標(biāo)準(zhǔn)無(wú)依據(jù)缺乏客觀療效觀察指標(biāo)不良反應(yīng)觀察指標(biāo)不全研究流程不合理CRF設(shè)計(jì)不合理2020/11/1474方案設(shè)計(jì)中出現(xiàn)的問(wèn)題（2）非隨機(jī)2020/11/1474臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SOP)Standard operating procedure (SOP) 是為有效地實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的操作規(guī)程。2020/11/1475臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程(SO

48、P)Standard operat臨床試驗(yàn)SOP試驗(yàn)前(1)一、試驗(yàn)前需得到SDA同意進(jìn)行臨床試驗(yàn)的批文。二、要求申辦單位提供臨床試驗(yàn)樣品被地方藥品檢驗(yàn)所檢驗(yàn)合格的證書(shū)。三、復(fù)習(xí)文獻(xiàn)（同時(shí)考慮本單位目前所承擔(dān)的任務(wù)、該試驗(yàn)要求完成日期來(lái)確定是否同意接受此項(xiàng)臨床試驗(yàn)）。四、與申辦單位簽訂合同五、與申辦者討論并修訂臨床試驗(yàn)方案、病例報(bào)告表、知情同意書(shū)并簽署試驗(yàn)方案。六、將臨床試驗(yàn)方案報(bào)送倫理委員會(huì)審批，報(bào)送材料包括臨床試驗(yàn)方案，病例報(bào)告表、知情同意書(shū)及向倫理委員會(huì)申請(qǐng)審批的申請(qǐng)表，并等待批準(zhǔn)。2020/11/1476臨床試驗(yàn)SOP試驗(yàn)前(1)一、試驗(yàn)前需得到SDA同意進(jìn)行臨臨床試驗(yàn)SOP 試驗(yàn)前(2)七、確定參加本項(xiàng)臨床試驗(yàn)的臨床試驗(yàn)研究人員，包括主要研究者、足夠的醫(yī)學(xué)和實(shí)驗(yàn)室研究人員。八、確定協(xié)作單位