臨床試驗的倫理審查(業(yè)界深析)課件

1、 臨床試驗的倫理審查 1特備參考 臨床試驗的倫理審查 1特備參考提綱GCP框架下的倫理要求倫理審查要素和倫理委員會的監(jiān)管多中心研究倫理審查問題2特備參考提綱GCP框架下的倫理要求2特備參考GCP的兩個宗旨臨床試驗質(zhì)量 倫理性 科學性 受試者的權(quán)益、安全和健康必須高于對科學和社會利益的考慮。倫理委員會與知情同意書是保障受試者權(quán)益的主要措施。3特備參考GCP的兩個宗旨 倫理性 科學性 受試者的權(quán)益、安全和健康 受 試 者研 究 者（實施主體） 倫 理 委 員 會（監(jiān)管）倫理委員會的作用監(jiān) 督 管 理 部 門申 辦 者臨床試驗質(zhì)量監(jiān)督指導(dǎo)培訓協(xié)作服務(wù)4特備參考 受 試 者研 究 者 倫 理 委 員

2、會（監(jiān)管）倫理委員會倫理委員會的職責第二條 倫理委員會對藥物臨床試驗項目的科學性、倫理合理性進行審查，旨在保證受試者尊嚴、安全和權(quán)益，促進藥物臨床試驗科學、健康地發(fā)展，增強公眾對藥物臨床試驗的信任和支持。第三條 倫理委員會須在遵守國家憲法、法律、法規(guī)和有關(guān)規(guī)定的前提下，獨立開展藥物臨床試驗的倫理審查工作，并接受藥品監(jiān)督管理部門的指導(dǎo)和監(jiān)督。風險受益 受試者5特備參考倫理委員會的職責第二條 倫理委員會對藥物臨床試驗項目的科學尊重自主決定權(quán)，獲得知情同意，保密和隱私；尊重不同文化價值觀；對弱勢群體的特殊保護不傷害/有利風險最小化，利益最大化；研究中決不能傷害一個人，即便這可能會對他人有益公平研究資

3、源的公平分配社會群體應(yīng)該分攤試驗帶來的負擔，公平選擇受試者 (Belmont Report, 1979)遵循倫理的三項基本原則6特備參考遵循倫理的三項基本原則6特備參考審查要素科學和倫理兩方面研究的依據(jù)與設(shè)計 研究者的資質(zhì)與研究條件風險與受益受試者的選擇 知情同意 隱私與保密研究涉及弱勢群體時的特殊保護AE、SAE處理修改/違背/終止方案。7特備參考審查要素科學和倫理兩方面7特備參考科學性方面CIOMS欠缺科學性的研究之所以不倫理，是因為它可能毫無意義地給受試者帶來風險或是不便。在倫理審查中，對研究科學性的基本判斷是不可回避的重要內(nèi)容。 不科學就是不倫理8特備參考科學性方面CIOMS 不科學就

4、是不倫理8特備參考研究價值有助于增強對健康和醫(yī)學知識的認識直接/非直接有益于科學以個人/社會為目標通過醫(yī)學研究結(jié)果分享（陽性或陰性結(jié)果）獲得知識，促進科學進步研究者應(yīng)該描述研究的相關(guān)性9特備參考研究價值有助于增強對健康和醫(yī)學知識的認識9特備參考研究依據(jù)充分涉及人體受試者的研究必須符合公認的科學原則，并以對科學文獻、其他相關(guān)資料、充分的實驗室研究、適當?shù)膭游飳嶒灥某浞至私鉃榛A(chǔ) 赫爾辛基宣言（2008 第12條）10特備參考研究依據(jù)充分10特備參考方案科學設(shè)計和實施 臨床均勢性（ clinical equipoise ）金標準（RCT)對照組（安慰劑)樣本量納入和排除標準預(yù)期的受益/風險受試者提

5、前退出的標準；暫?；蚪K止整個研究的標準數(shù)據(jù)分析和數(shù)據(jù)安全監(jiān)管計劃合適的場地，包括輔助人員、可用的設(shè)施和應(yīng)急措施；報告和出版研究結(jié)果的方式。11特備參考方案科學設(shè)計和實施 研究方法合理 臨床均勢性-對受試者的尊重在研究進行前，必須聲明要研究的治療方法其價值的均勢性（ clinical equipoise ），而研究的設(shè)計必須使均勢性成為合理的預(yù)期。如果研究是成功完成的，那么均勢性將會被打破臨床均勢性意味著部分醫(yī)學專家對不同治療方法的療效孰優(yōu)孰劣不確定臨床均勢性原則提供了明確的道德基礎(chǔ)，即要求參加研究的受試者的醫(yī)療不受到影響12特備參考研究方法合理 臨床均勢性-對受試者研究方法合理 金標準隨機對照

6、雙盲試驗（ Double Blind Randomization Control Trial ，RCT）基本原則：除了接受的干預(yù)措施不同，組間其他重要方面應(yīng)該相同；“具有可比性的治療組”；隨機和雙盲；安慰劑或治療對照。13特備參考研究方法合理 金標準13特備參考關(guān)于安慰劑 一種新的干預(yù)措施的益處、風險、負擔和有效性，必須 與當前被證明的最佳干預(yù)措施進行對照試驗， 但下述情況除外： 在當前不存在被證明有效的干預(yù)措施的情況下，使用安慰劑或不予治療是可以被接受的；或 出于令人信服的以及科學合理的方法學上的理由，使用安慰劑是確定一種干預(yù)措施的有效性或安全性所必須的而且使用安慰劑或不予治療不會使患者遭受

7、任何嚴重的風險或不可逆的傷害。為避免此種選擇被濫用，須極其謹慎。 Declaration of Helsinki, 200814特備參考關(guān)于安慰劑 一種新的干預(yù)措施的益處、風險、負擔 關(guān)于安慰劑 可以使用針對研究涉及的疾病，目前沒有有效的治療方法存在有效治療方法，但是標準療法存在嚴重的毒副作用，以至許多患者拒絕接受治療不會造成嚴重傷害，不存在強迫，充分告知患者目前采用的治療方法以及延遲治療的后果不可以使用針對研究所涉及的疾病，目前已存在有效的治療方法。在研究人群中，已存在預(yù)防嚴重損害的治療方法。15特備參考 關(guān)于安慰劑 可以使用15特備參考倫理要素招募受試者弱勢人群知情同意隱私保密利益沖突風險

8、/受益評估AE、SAE處理修改/違背/終止方案補償和賠償保險16特備參考倫理要素招募受試者16特備參考 招募公平選擇受試者無民族、文化、地域、性別、年齡、貧富等偏見承擔的風險與其可能的獲益相平衡充分告知自愿自主避免過度勸誘/脅迫和不正當影響保證和尊重隱私 17特備參考 招募公平選擇受試者17特備參考弱勢人群相對（或絕對）缺乏能力維護自身利益的人群(CIOMS)可能受到強制或不正當影響，如兒童、囚犯、孕婦、精神障礙者、經(jīng)濟或教育處于不利地位的人(OHRP 45CFR46)涉及弱勢人群的醫(yī)學研究，唯有這項研究是針對該人群的健康需要且是此人群或社區(qū)優(yōu)先關(guān)注的問題，并且有理由認為該人群可能從研究結(jié)果中

9、獲益時，方能認為這項研究是正當?shù)?Declaration of Helsinki, 2008)如果研究涉及弱勢群體，必須確保提供特殊的保護措施(CIOMS)18特備參考弱勢人群相對（或絕對）缺乏能力維護自身利益的人群(CIOMS隱私與保密數(shù)據(jù)安全措施研究結(jié)果的發(fā)表可識別信息使用和公開保密協(xié)議特別關(guān)注遺傳學研究-結(jié)果信息涉及個人，家庭及社會 謹慎平衡隱私權(quán)與透露遺傳信息兩者的關(guān)系標本的二次使用-可識別標本的使用和儲存敏感性主題的研究19特備參考隱私與保密數(shù)據(jù)安全措施19特備參考知情同意原則完全告知充分理解自主決定信息/理解/自愿應(yīng)有資質(zhì)的研究人員進行弱勢人群的知情同意法定代理人/見證人（兒童/文

10、盲/無行為能力.)20特備參考知情同意原則完全告知20特備參考知情同意要素與研究相關(guān)信息和研究過程:目的/參加人數(shù)/隨機分組/需要做什么.自愿參加風險/不適受益?zhèn)溥x/替代治療補償或賠償保密ICF 非預(yù)期的風險受試者可能被終止研究額外支付費用退出研究新發(fā)現(xiàn)或進展聯(lián)系人21特備參考知情同意要素與研究相關(guān)信息和研究過程:ICF 非預(yù)期的風特殊情況下的知情同意緊急情況下危及生命，沒有其他可利用的被認為是同樣有效或更有效的療法 患者自己無法作出知情同意；且暫時無法聯(lián)系到法定代理人前提是研究方案中已有陳述 須事先獲得倫理委員會審查同意 事后應(yīng)盡早簽署22特備參考特殊情況下的知情同意緊急情況下22特備參考I

11、nitial reviewContinuing reviewFinal reportStartThe End倫理委員會的監(jiān)管初審跟蹤審查總結(jié)報告AE、SAE任何影響受益/風險比的報告和發(fā)現(xiàn)持續(xù)審查（至少1次/年）對試驗方案/法規(guī)指南的依從情況（site visit)數(shù)據(jù)安全監(jiān)測方案和知情同意書修訂提前終止（原因/發(fā)現(xiàn)/受試者處理）總結(jié)報告23特備參考Initial reviewContinuing revi嚴重不良事件審查重點本院發(fā)生的SAE關(guān)注SUSAR其它中心的信息匯總（如適用)審查要素發(fā)生SAE的原因，評估，處理，轉(zhuǎn)歸研究是否超出了先前預(yù)估的風險程度確保足夠的安全監(jiān)測手段/措施24特備參

12、考嚴重不良事件審查重點24特備參考持續(xù)審查研究進展情況:至少每年一次受試者情況：招募/入選數(shù)，退出數(shù),etcSAE情況安全事件年度報告DSMB報告方案執(zhí)行/依從情況對研究的風險/受益再次評估25特備參考持續(xù)審查研究進展情況:至少每年一次25特備參考實地訪查成立訪查小組：資深PI,倫理委員會成員,秘書或工作人員常規(guī)實地訪查（一般在項目結(jié)題前）抽查：新?lián)沃饕芯空叩难芯宽椖啃碌难芯繉I(yè)發(fā)生非預(yù)期的SAE的研究專業(yè)研究專業(yè)承擔的研究數(shù)目較多研究者依從性差專業(yè)組質(zhì)量保證員工作情況26特備參考實地訪查成立訪查小組：資深PI,倫理委員會成員,秘書或工作人受益/風險評估對受試者的潛在風險 明確（身體/心理

13、/社會/經(jīng)濟）最小化受試者和社會的潛在獲益應(yīng)超出風險或與其成比例在涉及人體受試者的研究中，個體研究受試者的福祉必須高于所有其他利益 Declaration of Helsinki, 2008 27特備參考受益/風險評估對受試者的潛在風險 27特備參考風險最小化嚴格的科學和倫理審查保護受試者措施 不良事件處理預(yù)案， 隱私保密措施， 弱勢群體保護， DSMB28特備參考風險最小化嚴格的科學和倫理審查28特備參考多中心臨床研究倫理審查1.審查一致性的保障 1）組長單位審查的質(zhì)量； 2）參加單位審查的質(zhì)量； 3）溝通機制2. 審查及時性的保障 審查方式？29特備參考多中心臨床研究倫理審查1.審查一致性

14、的保障29特備參考各單位單獨審查優(yōu)點：保證質(zhì)量，保護受試者缺點：各IRB水平參差不齊 一致性? 一個中心同意的方案和知情同意書，在另外的IRB遭到否決 及時性？30特備參考各單位單獨審查優(yōu)點：保證質(zhì)量，保護受試者30特備參考 牽頭單位審查對各分中心情況不了解，可行性審查困難SAE審查缺位持續(xù)審查困難備案審查-流于形式？31特備參考 牽頭單位審查對各分中心情況不了解，可行性審查困難31特理想模式組長單位倫理委員會對試驗方案的科學性和倫理性進行高質(zhì)量的審查參加單位快速審查32特備參考理想模式組長單位倫理委員會對試驗方案的科學性和倫理性進行高質(zhì) 參與單位倫理審查 在接受組長單位倫理委員會的審查意見的

15、前提下審查本單位可行性，包括機構(gòu)研究者的資格、經(jīng)驗與是否有充分的時間參加臨床試驗，人員配備與設(shè)備條件SAE、跟蹤審查（持續(xù)審查）有權(quán)終止在本中心試驗33特備參考 參與單位倫理審查 在接受組長單位倫理委員會的審查意見的參與單位倫理審查 審查意見必須做出的修改方案的建議，應(yīng)形成書面文件并通報給申辦者或負責整個研究計劃的研究機構(gòu)，供其考慮和形成一致意見，以確保各中心遵循同一研究方案。 參加單位倫理委員會有權(quán)批準或不批準在其機構(gòu)進行的研究。34特備參考參與單位倫理審查 審查意見必須做出的修改方案的建議，應(yīng)實例 評價西洛他唑，普羅布考，以及兩藥聯(lián)合應(yīng)用對動脈粥樣硬化相關(guān)生物標記物的影響及安全性的隨機，對

16、照，開放，多中心臨床研究以動脈粥樣硬化性腦梗死患者為研究對象要求腦梗且無高膽固醇血癥患者服用普羅布考，沒有適應(yīng)癥；西洛他唑聯(lián)合阿司匹林，會增加出血風險觀察動脈硬化因子等都是間接指標，研究過程需多次抽取血液審查意見：不同意35特備參考實例 評價西洛他唑，普羅布考，以及兩藥聯(lián)合應(yīng)用對動脈粥樣硬研究方案問題國際多中心研究:研究方案因為地區(qū)、人種不同， 存在某些不合理性雙重標準問題國內(nèi)多中心研究: 方案設(shè)計36特備參考研究方案問題國際多中心研究:36特備參考關(guān)于知情同意書不同分中心知情同意書可以不同國際多中心：因為法律法規(guī)不同，有些條文不適合中國，或者是一紙空文（如保險/賠償）翻譯過來的語言拗口與申辦

17、者溝通，修改知情同意書，以符合中國國情或本中心實際情況國內(nèi)多中心： 缺要素37特備參考關(guān)于知情同意書不同分中心知情同意書可以不同37特備參考實例國際多中心雙盲隨機安慰劑對照平行分組的前瞻性試驗，評價Clazosentan對降低經(jīng)夾閉手術(shù)治療后的動脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血成年人的血管痙攣相關(guān)發(fā)病率和所有原因死亡率的有效性和安全性38特備參考實例國際多中心雙盲隨機安慰劑對照平行分組的前瞻性試驗，評價C對照組使用安慰劑（生理鹽水），而目前臨床上常規(guī)采用尼莫通等藥物治療，國內(nèi)教科書里也提到蛛網(wǎng)膜下腔出血腦血管痙攣用尼莫通，安慰劑組受試者風險太大該病癥美國和日本不用尼莫地平，歐洲是用該藥物，在中國是可以用，但目前無資料證明蛛網(wǎng)膜下腔出血以后一定要用藥物，所以考慮這樣設(shè)計。39特備參考對照組使用安慰劑（生理鹽水），而目前臨床上常規(guī)采用尼莫通等藥知情同意書中關(guān)于受試者傷害賠償問題，描述為受試者投保，但實際上這在中國是不可行的，保險只是保企業(yè)，而不是保護受試者。需要與申辦者對于此事進一步協(xié)商審查意見：不同意40特備參考知情同意書中關(guān)