化學(xué)合成抗菌藥一-課件

1、第35章 化學(xué)合成抗菌藥（一）第35章 化學(xué)合成抗菌藥（一）講解內(nèi)容及學(xué)習(xí)目標(biāo)抗菌藥的基本概念（重點(diǎn)、掌握）抗菌藥的作用機(jī)制（掌握）細(xì)菌的耐藥性（熟悉）抗菌藥物的應(yīng)用原則（掌握）講解內(nèi)容及學(xué)習(xí)目標(biāo)抗菌藥的基本概念（重點(diǎn)、掌握）第1節(jié) 抗菌藥的基本概念 第1節(jié) 抗菌藥的基本概念 化學(xué)合成抗菌藥一-課件化學(xué)合成抗菌藥一-課件機(jī)體、抗菌藥物及病原體的相互作用關(guān)系機(jī)體病原體抗菌藥抗病能力體內(nèi)過程致病作用防治作用與不良反應(yīng)抗菌作用耐藥性機(jī)體、抗菌藥物及病原體的相互作用關(guān)系機(jī)體病原體抗菌藥抗病能力抗菌譜（antibacterial spectrum）定義：抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。 臨床選用抗菌藥

2、的基礎(chǔ)窄譜抗菌藥：指僅對(duì)單一菌種或某一菌屬有 抗菌作用。 如：異煙肼廣譜抗菌藥：對(duì)多種致病菌有抗菌作用。 如：四環(huán)素抗菌譜（antibacterial spectrum）抗菌活性（antibacterial activity）： 是指抗菌藥抑制或殺滅細(xì)菌的能力。抑菌藥：僅能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖而無殺滅作用 如：四環(huán)素殺菌藥：既能抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)繁殖,又能殺滅細(xì)菌 如：青霉素抗菌活性（antibacterial activity）：最低抑菌濃度（MIC）：抑制培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌 生長(zhǎng)的最低藥物濃度。 最低殺菌濃度（MBC）：能殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細(xì)菌 （99.9）的最低藥物濃度。評(píng)價(jià)指標(biāo)評(píng)價(jià)指標(biāo)化療指數(shù)（ che

3、motherapeutic index，CI）：概念：動(dòng)物半數(shù)致死量（LD50）和治療感染動(dòng)物 的半數(shù)有效量（ED50）的比值，即： CI = LD50 /ED50 （或LD5/ED95）。意義：是評(píng)價(jià)化療藥物有效性與安全性的指標(biāo)； 化療指數(shù)越大，表明該藥的毒性越小， 用藥越安全，臨床應(yīng)用價(jià)值越高。 但也有例外：青霉素化療指數(shù)（ chemotherapeutic index，C抗菌后效應(yīng)（postantibiotic effect，PAE）：當(dāng)抗菌藥物濃度下降，低于最低抑菌濃度或 被消除后，細(xì)菌生長(zhǎng)仍受到持續(xù)抑制的效應(yīng)。PAE越長(zhǎng)，抗菌活性越強(qiáng)?？咕笮?yīng)（postantibiotic eff

4、ect，PA第2節(jié) 抗菌藥的作用機(jī)制 干擾病原體的生化代謝 影響其結(jié)構(gòu)和功能 失去正常生長(zhǎng)繁殖的能力 抑制或殺滅病原體第2節(jié) 抗菌藥的作用機(jī)制 干擾病原體的生化代謝 1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成 2.改變胞漿膜的通透性 3.抑制蛋白質(zhì)的合成 4.影響核酸代謝 5.影響葉酸代謝抗菌藥物作用機(jī)制 1.干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成抗菌藥物作用機(jī)制一、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成青霉素類、頭孢菌素類。作用機(jī)制之一： 與青霉素結(jié)合蛋白（PBPS）結(jié)合，抑制 轉(zhuǎn)肽酶的作用，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁缺損，喪失 屏障作用，使細(xì)菌細(xì)胞腫脹、變形、破裂而 死亡。哺乳類動(dòng)物、人類細(xì)胞無細(xì)胞壁。一、干擾細(xì)菌細(xì)胞壁的合成青霉素類、頭孢菌素類。 DN

5、AmRNA DNAmRNA化學(xué)合成抗菌藥一-課件二、改變胞漿膜的通透性多黏菌素E 、制霉菌素，兩性霉素B等。細(xì)胞膜：半透膜脂質(zhì)雙分子層蛋白質(zhì)作用機(jī)制：能使胞漿膜通透性改變，細(xì)菌內(nèi)的 蛋白質(zhì)、氨基酸、核苷酸等外漏， 造成細(xì)胞死亡。二、改變胞漿膜的通透性多黏菌素E 、制霉菌素，兩性霉素B等。 DNAmRNA DNAmRNA三、抑制蛋白質(zhì)的合成氨基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類等。核糖體： 細(xì)菌70S，50S和30S兩個(gè)亞基 人體80S，60S和40S兩個(gè)亞基作用機(jī)制： 與50S或30S亞基結(jié)合，抑制細(xì)菌 蛋白質(zhì)的合成不影響人體細(xì)胞的功能人體細(xì)胞與細(xì)菌的核糖體的生理、生化 功能不同三、抑制蛋白質(zhì)的合成氨

6、基苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類等。人體細(xì) DNAmRNA DNAmRNA四、影響核酸代謝利福平：特異性地抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA 多聚酶，阻礙mRNA的合成。喹諾酮類：抑制DNA回旋酶，抑制細(xì)菌的DNA 復(fù)制和mRNA的轉(zhuǎn)錄。四、影響核酸代謝利福平：特異性地抑制細(xì)菌DNA依賴的RNA五、影響葉酸代謝磺胺類和甲氧芐啶：可分別抑制葉酸合成過程 中的二氫葉酸合成酶和二氫葉酸還原酶， 影響細(xì)菌體內(nèi)的葉酸代謝，導(dǎo)致細(xì)菌生長(zhǎng) 繁殖不能進(jìn)行。對(duì)氨基水楊酸：競(jìng)爭(zhēng)二氫葉酸合成酶，抑制結(jié)核 桿菌的生長(zhǎng)繁殖。葉酸是合成核酸的前體物質(zhì)。五、影響葉酸代謝磺胺類和甲氧芐啶：可分別抑制葉酸合成過程每一種新的抗菌藥研發(fā)需要1

7、0年左右.而細(xì)菌獲得該藥的耐藥性平均只需2年！第3節(jié) 細(xì)菌的耐藥性每一種新的抗菌藥研發(fā)需要10年左右.第3節(jié) 細(xì)菌的耐藥性1.細(xì)菌耐藥性:病原體對(duì)藥物敏感度降低或消失，導(dǎo)致該藥的 療效減弱或消失。又稱抗藥性，是細(xì)菌對(duì)抗菌藥不敏感的現(xiàn)象分為天然耐藥性、獲得性耐藥性少數(shù)、由細(xì)菌染色體基因決定而代代相傳抗菌藥與細(xì)菌多次反復(fù)接觸后出現(xiàn)1.細(xì)菌耐藥性:少數(shù)、由細(xì)菌抗菌藥與細(xì)病原體對(duì)某種藥物耐藥后，對(duì)于結(jié)構(gòu)近似或作用性質(zhì)相同的藥物也可顯示耐藥性，稱之為交叉耐藥性。包括：完全交叉耐藥、部分交叉耐藥病原體對(duì)某種藥物耐藥后，對(duì)于結(jié)構(gòu)近似或作用性質(zhì)相同的藥物也可2. 耐藥性產(chǎn)生機(jī)制（1）產(chǎn)生滅活酶水解酶：如 -內(nèi)

8、酰胺酶 青霉素型：水解青霉素類 頭孢菌素型：水解頭孢菌素類合成酶（鈍化酶）：催化某些化學(xué)基團(tuán)結(jié)合到藥物分子上使藥物失活。如乙?；浮⒘姿峄?、核苷化酶等質(zhì)的改變，導(dǎo)致無效量的改變，作用減弱2. 耐藥性產(chǎn)生機(jī)制質(zhì)的改變，導(dǎo)致無效量的改變，作用減弱（2）菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變 改變靶蛋白結(jié)構(gòu)生成耐藥靶蛋白增加靶蛋白數(shù)量（3）降低細(xì)菌胞漿膜的通透性（4）加強(qiáng)主動(dòng)流出系統(tǒng)（5）增加代謝拮抗物（2）菌體內(nèi)靶位結(jié)構(gòu)的改變 改變靶蛋白結(jié)構(gòu)（3）降低細(xì)菌胞漿3. 耐藥性產(chǎn)生的原因 濫用 局部用 劑量不足 長(zhǎng)期用 結(jié)果： “壽命” 越來越短20世紀(jì)60年代上市：十幾年90年代后上市：用不了12年萬古霉素： “對(duì)付

9、耐藥菌株的最后一道防線” 也早已有了耐藥菌株3. 耐藥性產(chǎn)生的原因 濫用 結(jié)果 世界衛(wèi)生組織發(fā)出警告：超級(jí)細(xì)菌濫用抗菌藥將使人類回到 無抗菌藥的時(shí)代！ 世界衛(wèi)生組織發(fā)出警告：超級(jí)細(xì)菌濫用抗菌藥將使人類回4. 避免細(xì)菌耐藥性的措施合理應(yīng)用努力開發(fā)新藥4. 避免細(xì)菌耐藥性的措施合理應(yīng)用第4節(jié) 抗菌藥物的應(yīng)用原則 第4節(jié) 抗菌藥物的應(yīng)用原則 一、抗菌藥物的應(yīng)用原則抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則抗菌藥物在特殊病理、生理狀況患者中 應(yīng)用的基本原則 一、抗菌藥物的應(yīng)用原則抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則（一）抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則1.診斷為細(xì)菌性感染者，方有指征應(yīng)用抗菌藥2.盡

10、早查明感染病原，根據(jù)病原種類及細(xì)菌藥物 敏感試驗(yàn)結(jié)果選用抗菌藥物3.按照藥物的抗菌作用特點(diǎn)及其體內(nèi)過程特點(diǎn)選 擇用藥 4.抗菌藥物治療方案應(yīng)綜合患者病情、病原菌種 類及抗菌藥物特點(diǎn)制訂 （一）抗菌藥物治療性應(yīng)用的基本原則1.診斷為細(xì)菌性感染者，方在制訂治療方案時(shí)應(yīng)遵循下列原則品種選擇：根據(jù)病原菌種類及藥敏結(jié)果選用抗菌藥物。給藥劑量：按各種抗菌藥物的治療劑量范圍給藥。給藥途徑： 1.輕癥感染可接受口服給藥者，應(yīng)選用口服吸收完全 的抗菌藥物，不必采用靜脈或肌內(nèi)注射給藥。重癥 感染、全身性感染患者初始治療應(yīng)予靜脈給藥，以 確保藥效；病情好轉(zhuǎn)能口服時(shí)應(yīng)及早轉(zhuǎn)為口服給藥。 2. 抗菌藥物的局部應(yīng)用宜盡量

11、避免：抗菌藥物的局部應(yīng)用只限于少數(shù)情況：宜采用刺激性小、不易吸收、不易導(dǎo)致耐藥性和不易致過敏反應(yīng)的殺菌劑。在制訂治療方案時(shí)應(yīng)遵循下列原則品種選擇：根據(jù)病原菌種類及藥敏給藥次數(shù)： 根據(jù)藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)相結(jié)合的原則給藥。療程：抗菌藥物療程因感染不同而異 一般宜用至體溫正常、癥狀消退后7296小 時(shí)，特殊情況，妥善處理。抗菌藥物的聯(lián)合應(yīng)用要有明確指征： 單一藥物可有效治療的感染，不需聯(lián)合用藥。給藥次數(shù)：抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用要有嚴(yán)格指征1. 聯(lián)合用藥的目的增強(qiáng)療效 減少不良反應(yīng) 延緩或減少耐藥性產(chǎn)生 擴(kuò)大抗菌譜抗菌藥的聯(lián)合應(yīng)用要有嚴(yán)格指征1. 聯(lián)合用藥的目的2. 聯(lián)合用藥的適應(yīng)證： 病原體未明的嚴(yán)重細(xì)菌

12、性感染 單一抗菌藥不能有效控制的感染需長(zhǎng)期用藥治療的傳染性疾病聯(lián)合用藥可減少某些毒性較大的抗菌藥劑量感染部位血供少，需合并使用易滲入改組織的抗菌藥物2. 聯(lián)合用藥的適應(yīng)證：3. 聯(lián)合用藥的結(jié)果（療效、毒性）無關(guān)作用相加作用協(xié)同作用拮抗作用3. 聯(lián)合用藥的結(jié)果（療效、毒性）（二）抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 。（二）抗菌藥物預(yù)防性應(yīng)用的基本原則應(yīng)嚴(yán)格掌握適應(yīng)證 。內(nèi)科及兒科領(lǐng)域抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用 1.用于預(yù)防一種或兩種特定病原菌入侵體內(nèi)引起的感染， 可能有效；如目的在于防止任何細(xì)菌入侵，往往無效。 2.預(yù)防在一段時(shí)間內(nèi)發(fā)生的感染可能有效；長(zhǎng)期預(yù)防用 藥，常不能達(dá)到目的。 3.患者原

13、發(fā)疾病可以治愈或緩解者，預(yù)防用藥可能有效。 原發(fā)疾病不能治愈或緩解者，預(yù)防用藥應(yīng)盡量不用或 少用。 4.對(duì)普通感冒、麻疹、病毒性肝炎、灰髓炎、水痘等病毒 性疾病有發(fā)熱的患者，昏迷、休克、心力衰竭、免疫抑 制劑應(yīng)用者等，預(yù)防用藥既缺乏指征，也無效果，并易 導(dǎo)致耐藥菌感染，不宜常規(guī)預(yù)防用抗菌藥。 內(nèi)科及兒科領(lǐng)域抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用 1.用于預(yù)防一種或兩種特定病外科手術(shù)時(shí)抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用 1.外科手術(shù)預(yù)防用藥目的： 預(yù)防手術(shù)部位感染，包括切口感染和手術(shù)所涉及的器官和腔隙感染，但不包括與手術(shù)無直接關(guān)系、術(shù)后可能發(fā)生的全身性感染。 2.外科手術(shù)預(yù)防用藥基本原則： 根據(jù)手術(shù)野有否污染或污染可能，決定是否預(yù)防

14、性應(yīng)用抗菌藥。 外科手術(shù)時(shí)抗菌藥的預(yù)防應(yīng)用 1.外科手術(shù)預(yù)防用藥目的：(1)清潔手術(shù)：手術(shù)野無污染，通常不需預(yù)防用抗菌藥， 僅在下列情況時(shí)可考慮預(yù)防用藥 手術(shù)范圍大、時(shí)間長(zhǎng)、污染機(jī)會(huì)增加； 手術(shù)涉及重要臟器，一旦發(fā)生感染將造成嚴(yán)重后果者； 異物植入手術(shù)；高齡、或免疫缺陷者等高危人群。 (2)清潔-污染手術(shù)：上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手術(shù)，或經(jīng)以上器官的手術(shù)，由于手術(shù)部位存在大量人體寄生菌群，手術(shù)時(shí)可能污染手術(shù)野引致感染，故此類手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥。 (3)污染手術(shù)：由于胃腸道、尿路、膽道體液大量溢出或開放性創(chuàng)傷未經(jīng)擴(kuò)創(chuàng)等已造成手術(shù)野嚴(yán)重污染的手術(shù)。此類手術(shù)需預(yù)防用抗菌藥。 (1)清潔

15、手術(shù)：手術(shù)野無污染，通常不需預(yù)防用抗菌藥，（三）抗菌藥物在特殊病理、生理狀況 患者中應(yīng)用的基本原則 腎功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用 肝功能減退患者抗菌藥物的應(yīng)用 老年患者抗菌藥物的應(yīng)用 新生兒患者抗菌藥物的應(yīng)用 小兒患者抗菌藥物的應(yīng)用 妊娠期和哺乳期患者抗菌藥物的應(yīng)用 （三）抗菌藥物在特殊病理、生理狀況 患者二、抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理非限制使用限制使用特殊使用 緊急情況下臨床醫(yī)師可以越級(jí)使用高于權(quán)限的抗菌藥物，但僅限于1天用量。 二、抗菌藥物臨床應(yīng)用的管理非限制使用 緊急情況下臨床醫(yī)師可以非限制使用經(jīng)臨床長(zhǎng)期應(yīng)用證明安全、有效，對(duì)細(xì)菌耐藥性影響較小，價(jià)格相對(duì)較低的抗菌藥物。對(duì)輕度與局部感染患者應(yīng)首先選用非限制使用 抗菌藥物進(jìn)行治療。非限制使用經(jīng)臨床長(zhǎng)期應(yīng)用證明安全、有效，對(duì)細(xì)菌耐藥性影響較小限制使用與非限制使用抗菌藥物相比較，這類藥物在療效、安全 性、對(duì)細(xì)菌耐藥性影響、藥品價(jià)格等某方面存在局限性， 作為非限制藥物使用。嚴(yán)重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只對(duì)限制 使用抗菌藥物敏感時(shí)，可選用限制使用抗菌藥物治療?；颊咝枰獞?yīng)用限制使用抗菌藥物治療時(shí)，應(yīng)經(jīng)具有主治 醫(yī)師以上專業(yè)技