2022年醫(yī)學(xué)專題-MRSA的診治

1、抗MRSA的相關(guān)(xinggun)藥物武漢市第六醫(yī)院(yyun)呼吸內(nèi)科朱紫陽第一頁，共五十八頁。第二頁，共五十八頁。第三頁，共五十八頁。MRSA的定義(dngy)MRSA：耐甲氧西林(x ln)金黃色葡萄球菌MRSA對目前臨床上廣泛應(yīng)用的-內(nèi)酰胺類、氨基糖甙類、喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類等絕大多數(shù)抗生素呈現(xiàn)耐藥MRSA只對糖肽類、噁唑烷酮類等極少數(shù)抗生素敏感第四頁，共五十八頁。18801940195019601970198019902000發(fā)現(xiàn)(fxin)SA青霉素PRSA甲氧西林(x ln)1961年MRSA萬古霉素頭孢2、3代1997年VISA2002年VRSA從金葡菌到MRSA第五頁，共五十

2、八頁。2013/11/115MRSA流行病學(xué)(li xn bn xu)2006-2007年Mohnarin報(bào)告(bogo)我國MRSA分離率56.1%2008年度Mohnarin報(bào)告我國MRSA分離率67.6%第六頁，共五十八頁。MRSA全球(qunqi)檢出率呈逐年增加趨勢 耐藥監(jiān)測(jin c)結(jié)果顯示：MRSA檢出率呈逐年上升趨勢，由2006年39.8%升至2008年的 41.9%MRSA占金黃色葡萄球菌百分比1、2006年對16個(gè)國家4216株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測(jin c)結(jié)果。2、2007年對23個(gè)國家5591株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測結(jié)果。3、2008年對24個(gè)國家64所醫(yī)學(xué)中

3、心收集到的6121株G+球菌進(jìn)行的耐藥監(jiān)測結(jié)果。第七頁，共五十八頁。2013/11/117我國MRSA檢出率較高汪復(fù)等。中國感染與化療(hu lio)雜志。2011(5):321-329。檢出率(%)北京醫(yī)院甘肅省人民醫(yī)院安徽醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院北京協(xié)和醫(yī)院上海兒童醫(yī)院上海華山醫(yī)院昆明醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院武漢同濟(jì)醫(yī)院上海瑞金醫(yī)院重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙江醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院新疆醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院復(fù)旦大學(xué)附屬兒童醫(yī)院2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：MRSA檢出率較高，在金黃色葡萄球菌(p to qi jn)中，其平均檢出率為 51.7%第八頁，共五十八頁。20

4、13/11/118MRSA耐藥機(jī)制(jzh)MRSA的耐藥機(jī)制(jzh)非常復(fù)雜染色體介導(dǎo)的固有耐藥質(zhì)粒介導(dǎo)的固有耐藥第九頁，共五十八頁。MRSA耐藥機(jī)制(jzh)青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）是細(xì)菌和產(chǎn)中參與細(xì)胞壁合成的重要蛋白酶-內(nèi)酰胺類通過與細(xì)菌細(xì)胞壁的PBPs結(jié)合影響(yngxing)細(xì)菌細(xì)胞壁的合成最終引起細(xì)菌死亡第十頁，共五十八頁。MRSA耐藥機(jī)制(jzh)敏感的金黃色葡萄球菌具有5個(gè)PBPs：PBP1，PBP2,PBP3,PBP3,PBP4MRSA除了具備以上五個(gè)PBPs外，還擁有一個(gè)新的PBPs：PBP2aPBP2a具有以上PBPs的全部功能，并且與-內(nèi)酰胺類抗生素的親和力極低PB

5、P2a由MRSA染色體中的mecA基因(jyn)編碼第十一頁，共五十八頁。MRSA感染的危險(xiǎn)(wixin)因素入住ICU先期抗菌藥物的應(yīng)用皮膚黏膜屏障的破壞導(dǎo)管(dogun)的放置第十二頁，共五十八頁。MRSA的治療(zhlio)藥物糖肽類藥物噁唑烷酮類藥物甘氨酰環(huán)素類藥物鏈陽霉素類藥物環(huán)脂肽類藥物新合成(hchng)的頭孢菌素類藥物等第十三頁，共五十八頁。糖肽類藥物分子中含有糖和肽鏈結(jié)構(gòu)(jigu)抗菌譜窄抗菌作用強(qiáng)，殺菌劑不同程度的腎毒性萬古霉素、去甲萬古霉素、替考拉寧第十四頁，共五十八頁。萬古霉素第一個(gè)上市的糖肽類藥物1958年應(yīng)用于臨床對于大多數(shù)細(xì)菌仍然高度敏感不敏感細(xì)菌不斷出現(xiàn)(ch

6、xin)，需合理使用第十五頁，共五十八頁。萬古霉素快速(kui s)殺菌劑作用于細(xì)菌的細(xì)胞壁與粘肽的側(cè)鏈形成復(fù)合物抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成第十六頁，共五十八頁。萬古霉素口服不易吸收靜脈給藥后全身分布廣泛(gungfn)能透入胸水、腹水、心包液及關(guān)節(jié)液中不易透過無炎癥的腦膜腦膜有炎癥時(shí)腦脊液中可達(dá)到一定的濃度，達(dá)到同期血藥濃度的7%-20%第十七頁，共五十八頁。萬古霉素清除半衰期4-6小時(shí)，腎功能不全者明顯延長幾乎以原型經(jīng)腎臟(shnzng)排泄血液及腹膜透析均不能清除藥物時(shí)間依賴性藥物，較長的PAE第十八頁，共五十八頁。萬古霉素多各種革蘭陽性球菌均具有較大(jio d)抗菌作用金黃色葡萄球菌，凝固

7、酶陰性的葡萄球菌，化膿性鏈球菌，肺炎鏈球菌，草綠色鏈球菌及腸球菌屬革蘭陽性桿菌對其敏感白喉棒狀桿菌等桿菌屬對厭氧革蘭陽性桿菌具有很好抗菌活性艱難梭菌的梭菌屬，放線菌屬，炭疽芽孢桿菌等芽孢桿菌屬對革蘭陰性菌無抗菌活性第十九頁，共五十八頁。萬古霉素的MIC漂移(pio y)？臨床分離(fnl)葡萄球菌是否出現(xiàn)對萬古霉素整體敏感性降低的問題全球耐藥監(jiān)測網(wǎng)Sentry結(jié)果表明，1998-2003連續(xù)6年全球檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)，萬古霉素對葡萄球菌的MIC50和MIC90均保持1mg.L-12005-2008年美國和歐洲細(xì)菌耐藥檢測結(jié)果，萬古霉素對金黃色葡萄球菌只有兩個(gè)MIC值：和1mg.L-1第二十頁，共五十

8、八頁。萬古霉素的MIC漂移(pio y)？現(xiàn)行的萬古霉素2g/日的使用劑量是否足夠？接受萬古霉素治療的MRSA敗血癥患者分為兩組（ 2ug/ml，應(yīng)采用(ciyng)替代治療新生兒膿毒血癥推薦使用萬古霉素第二十七頁，共五十八頁。IDSA：MRSA指南(zhnn)目前建議萬古霉素的初始劑量應(yīng)按照患者的體重計(jì)算（15-20mg/kg，1次8-12小時(shí)(xiosh)，每次劑量不超過2g，重癥感染可考慮使用負(fù)荷量25-30mg/kg，并延長輸注時(shí)間到2小時(shí)）嚴(yán)重感染，腎功能衰竭，病態(tài)肥胖應(yīng)檢測萬古霉素谷濃度大多數(shù)皮膚軟組織感染，若腎功能正常且無肥胖使用萬古霉素1g每12小時(shí)足夠且不需要檢測血藥濃度第二

9、十八頁，共五十八頁。萬古霉素不宜使用萬古霉素：外科常規(guī)預(yù)防用藥中心或周圍靜脈導(dǎo)管留置者的全身或局部預(yù)防用藥持續(xù)性血液或腹膜透析者的預(yù)防用藥MRSA帶菌狀態(tài)的清除粒細(xì)胞缺乏癥患者發(fā)熱的經(jīng)驗(yàn)性治療單次血培養(yǎng)是凝固酶陰性的葡萄球菌生長而不能排除(pich)污染者局部沖洗第二十九頁，共五十八頁。萬古霉素不良反應(yīng)：腎毒性耳毒性變態(tài)反應(yīng)(bin ti fn yng)其他第三十頁，共五十八頁。萬古霉素腎毒性：早期產(chǎn)品腎毒性顯著主要(zhyo)損害腎小管目前產(chǎn)品純度高，腎損害輕微與袢利尿劑合用與氨基甙類等腎毒性藥物合用有腎臟基礎(chǔ)疾病第三十一頁，共五十八頁。萬古霉素耳毒性：耳鳴，聽力減退多為可逆，少數(shù)患者(hu

10、nzh)發(fā)展為耳聾，耳毒性的發(fā)生與血藥濃度過高有關(guān)大劑量長療程老年患者腎功能不全者原有聽力功能障礙同時(shí)應(yīng)用其他耳毒性藥物第三十二頁，共五十八頁。萬古霉素變態(tài)反應(yīng)：紅人綜合征皮膚（頸部上身）潮紅，瘙癢，心動(dòng)過速，血壓下降癥狀常在停藥1小時(shí)后小時(shí)繼續(xù)用藥，上述癥狀逐漸減輕與萬古霉素誘導(dǎo)的組胺釋放有關(guān)靜滴本品速度過快或濃度過高延長(ynchng)滴注時(shí)間至2小時(shí)或使用前使用抗組胺藥物可是癥狀減輕第三十三頁，共五十八頁。萬古霉素肝功能不全患者使用萬古霉素不需要做劑量調(diào)整，但注意檢測血藥濃度藥物可透過胎盤屏障，妊娠期C類腎功能不全者須慎用本品，必須(bx)用時(shí)須根據(jù)腎功能調(diào)整劑量第三十四頁，共五十八頁。

11、去甲(q ji)萬古霉素國產(chǎn)品，與萬古霉素結(jié)構(gòu)相近，與后者相比(xin b)缺少一個(gè)甲基抗菌譜及抗菌作用與萬古霉素相似主要不良反應(yīng)與萬古霉素類似第三十五頁，共五十八頁。替考拉寧化學(xué)結(jié)構(gòu)，作用機(jī)制及抗菌譜與萬古霉素相仿消除半衰期長，可每天1次給藥，靜脈(jngmi)或肌注替考拉寧對大多數(shù)金葡菌的作用與萬古霉素相仿或略優(yōu)對腸球菌屬的作用與萬古霉素相仿或略優(yōu)VanB型萬古霉素耐藥腸球菌常對替考拉寧敏感VanC型萬古霉素耐藥腸球菌對萬古霉素低度耐藥，對替考拉寧敏感無論有無腦膜炎，很難通過血腦屏障第三十六頁，共五十八頁。替考拉寧90%藥物與血漿蛋白結(jié)合本品絕大部分與血漿蛋白結(jié)合，游離(yul)藥物濃度較

12、低現(xiàn)有的體外抗菌活性折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)對替考拉寧偏高，須進(jìn)一步評估第三十七頁，共五十八頁。替考拉寧藥物在體內(nèi)很少代謝，絕大部分經(jīng)腎臟排出在體外替考拉寧較萬古霉素容易產(chǎn)生誘導(dǎo)耐藥常用劑量6mg/kg（一般為400mg），每日一次嚴(yán)重感染，給予負(fù)荷(fh)劑量（12mg/kg）每12小時(shí)1次，三次劑量后，同一劑量每日一次第三十八頁，共五十八頁。替考拉寧常用劑量下腎毒性小于萬古霉素與萬古霉素交叉過敏很少引起“紅人綜合征 ”適應(yīng)癥：MRSA，MRSE所致感染鏈球菌(qijn)屬，腸球菌(qijn)屬引起的嚴(yán)重感染粒細(xì)胞缺乏癥者的革蘭陽性菌感染第三十九頁，共五十八頁。新型(xnxng)糖肽類抗菌藥物萬古霉素演變而

13、來(r li)的奧利萬星替考拉寧衍生物dalbavacin本質(zhì)上與萬古霉素沒有區(qū)別第四十頁，共五十八頁。噁唑烷酮類利奈唑胺是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的噁唑烷酮類藥物蛋白質(zhì)合成抑制劑利奈唑胺作用于翻譯的起始(q sh)階段，與核糖體的50s亞基結(jié)合，抑制mRNA與核糖體的結(jié)合，組織70s復(fù)合物形成第四十一頁，共五十八頁。利奈唑胺作用部位及作用特點(diǎn)與其他抑制蛋白合成(hchng)藥物不同，沒有交叉耐藥口服吸收好，生物利用度100%良好的組織穿透性有腎清除和非腎清除2種途徑輕中度肝腎功能障礙時(shí)無需調(diào)整劑量第四十二頁，共五十八頁。利奈唑胺甲氧西林耐藥及敏感的金葡菌，萬古霉素耐藥及敏感的腸球菌，青霉素耐藥和敏感

14、的肺炎鏈球菌厭氧菌也有抗菌活性對革蘭陰性菌作用(zuyng)差腸桿菌，假單胞菌，不動(dòng)桿菌呈現(xiàn)耐藥體外實(shí)驗(yàn)：支原體衣原體，結(jié)核分枝桿菌，鳥型分支桿菌有活性第四十三頁，共五十八頁。利奈唑胺全合成小分子抗菌藥物，避免濫用和不合理使用導(dǎo)致過快產(chǎn)生耐藥菌實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，敏感金葡菌在含有利(yul)奈唑胺的培養(yǎng)基中連續(xù)傳代，細(xì)菌對藥物的敏感性逐漸降低，最終成為高度耐藥菌上市不久就發(fā)現(xiàn)腸球菌屬，葡萄球菌屬耐藥菌株第四十四頁，共五十八頁。甘氨酰環(huán)素類替加環(huán)素是一種新型的四環(huán)素類與細(xì)菌核糖體30s亞基結(jié)合(jih)抑制蛋白質(zhì)合成廣譜抗菌對革蘭陽性，革蘭陰性，厭氧菌都具有抗菌活性第四十五頁，共五十八頁。替加環(huán)素苯唑西

15、林(x ln)耐藥或敏感的金葡菌，凝固酶陰性的葡萄球菌均有很好的抗菌活性糖肽類中介的金葡菌GISA和異質(zhì)性GISA（hGISA）很好的抗菌活性VRSA第四十六頁，共五十八頁。替加環(huán)素對洋蔥伯克霍爾德均活性差變形桿菌銅綠假單胞菌呈現(xiàn)(chngxin)耐藥對快速生長的分支桿菌有良好的抗菌活性第四十七頁，共五十八頁。替加環(huán)素主要被批準(zhǔn)(p zhn)用于復(fù)雜的皮膚軟組織感染及腹腔感染治療皮膚軟組織感染有效率與萬古霉素聯(lián)合氨曲南相當(dāng)在MRSA清除率上與萬古霉素接近第四十八頁，共五十八頁。鏈陽霉素類奎奴普丁-達(dá)福普丁對甲氧西林(x ln)敏感及耐藥的金葡菌，凝固酶陰性的葡萄球菌，鏈球菌屬有良好抗菌活性屎腸

16、球菌有活性，對糞腸球菌無活性對銅綠假單胞菌及其他假單胞菌，不動(dòng)桿菌屬無活性第四十九頁，共五十八頁。鏈陽霉素類適應(yīng)癥：耐萬古霉素的屎腸球菌感染皮膚軟組織感染醫(yī)院(yyun)獲得性肺炎第五十頁，共五十八頁。環(huán)脂肽類達(dá)托霉素13個(gè)氨基酸組成的環(huán)脂肽類藥物具有親水頭部和親脂尾部在Ca2+參與下，親脂尾部插入細(xì)菌細(xì)胞膜，數(shù)個(gè)藥物分子相聚形成(xngchng)孔道，導(dǎo)致細(xì)胞膜去極化，細(xì)胞內(nèi)重要物質(zhì)流出，細(xì)菌死亡與其他藥物無交叉耐藥第五十一頁，共五十八頁。達(dá)托霉素主要(zhyo)對革蘭陽性菌有效，MRSA，VRE，PRSP對所有細(xì)胞周期的細(xì)菌有效，包括靜止期細(xì)菌主要經(jīng)腎臟排泄藥物經(jīng)過肺臟是，受肺泡表面活性物

17、質(zhì)作用而失活，對肺部感染無效第五十二頁，共五十八頁。達(dá)托霉素適應(yīng)癥：復(fù)雜皮膚(p f)軟組織感染血流感染及右心心內(nèi)膜炎第五十三頁，共五十八頁。達(dá)托霉素 IDSA指南持續(xù)(chx)MRSA菌血癥及萬古霉素治療失敗MRSA骨關(guān)節(jié)感染MRSA菌血癥及感染性心內(nèi)膜炎第五十四頁，共五十八頁。頭孢菌素(tu bo jn s)頭孢吡普及頭孢洛林第五代-內(nèi)酰胺類抗生素可以與細(xì)菌細(xì)胞壁上的青霉素結(jié)合蛋白（PBPs）結(jié)合從而抑制細(xì)菌肽聚糖的合成。而肽聚糖是細(xì)菌細(xì)胞壁的結(jié)構(gòu)成分之一，缺少肽聚糖將會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)的異常，包括細(xì)胞壁延展，泄漏，喪失選擇通透性等，最終導(dǎo)致細(xì)菌死亡或者溶解。除此之外，頭孢洛林還可以有效的與PBP-2a結(jié)合，這種蛋白通常由MRSA產(chǎn)生(chnshng)而且不易與現(xiàn)在臨床廣泛使用的-內(nèi)酰胺類抗生素結(jié)合。第五十五頁，共五十八頁。托莫培南廣譜抗菌活性，對革蘭陽性及革蘭陰性菌均有抗菌活性，包括(boku)銅綠假單胞菌體外抗菌活性對MRSA優(yōu)于萬