內(nèi)酰胺酶抑制劑臨床應(yīng)用

1、關(guān)于內(nèi)酰胺酶抑制劑的臨床應(yīng)用第1頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四2第2頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四-內(nèi)酰胺酶抑制劑 病原菌質(zhì)粒傳遞產(chǎn)生-內(nèi)酰胺酶，致使一些藥物-內(nèi)酰胺環(huán)水解而失活，是病原菌對(duì)一些常見的-內(nèi)酰胺類抗生素（青霉素類、頭孢菌素類）耐藥的主要方式。-內(nèi)酰胺酶抑制劑是一類-內(nèi)酰胺類藥物，可與-內(nèi)酰胺酶發(fā)生牢固的結(jié)合而使酶失活，和其他抗生素聯(lián)用可增強(qiáng)其抗菌活性，減少其用量。第3頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四4219771990發(fā)展歷史及進(jìn)程19691克拉維酸是從鏈霉菌的培養(yǎng)液中分離得到，并于1977年完成了

2、全合成3哌拉西林他唑巴坦上市1980-內(nèi)酰胺酶抑制劑于1969年開始研制80年代日本大鵬公司合成了他唑巴坦第4頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四第5頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四型主要底物是頭孢菌素類由染色體突變介導(dǎo)目前分離合成的-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)它無效腸桿菌屬、不動(dòng)桿菌屬、假單孢菌屬、流感嗜血桿菌屬、枸櫞酸桿菌及脆弱擬桿菌產(chǎn)等。第6頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四型由染色體突變介導(dǎo)主要水解底物是青霉素類-內(nèi)酰胺酶抑制劑（如：克拉維酸、他唑巴坦等）對(duì)其有效，產(chǎn)酶菌為葡萄球菌屬、變形桿菌屬及假單孢菌屬等。第7頁，共33

3、頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四型由腸桿菌屬產(chǎn)生，屬質(zhì)粒介導(dǎo)。對(duì)-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感。水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。第8頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四型型由腸桿菌屬產(chǎn)生為染色體介導(dǎo)對(duì)-內(nèi)酰胺酶抑制劑敏感，主要水解底物是青霉素類，部分頭孢菌素。第9頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四型由腸桿菌屬產(chǎn)生，為質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶抑制劑對(duì)其有效，主要水解底物是異惡吐青霉素類。注：超廣譜酶是質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶。第10頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四按作用分為三類（1）可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，如鄰氯西林、雙氯西林等

4、； （2）不可逆的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，既與-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的活性部位，又與酶發(fā)生不可逆的化學(xué)反應(yīng)，使酶失去活性，如克拉維酸、舒巴坦、他唑巴坦等； （3）非競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，不與-內(nèi)酰胺競(jìng)爭(zhēng)酶的催化活性部位，而在遠(yuǎn)離此部位的適當(dāng)部位與酶結(jié)合，使酶變態(tài)而喪失作用，如甲氧西林等。第11頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四克拉維酸第12頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四克拉維酸克拉維酸是從鏈霉素的代謝產(chǎn)物中分離出的一種抗生素?？咕V廣，但活性很弱，其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多內(nèi)酰胺酶，是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的內(nèi)酰胺酶抑制劑。當(dāng)每一個(gè)酶分子被不可逆的鈍化，

5、約有115個(gè)克拉維酸分子作為底物被破壞，所以其抑制酶活性較低.第13頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四抑制金黃色葡萄球菌、肺炎鏈球菌和奇異變形桿菌所產(chǎn)生的酶。 3 其特點(diǎn)是能抑制革蘭氏陰性菌和葡萄球菌產(chǎn)生的許多-內(nèi)酰胺酶。本身僅有微弱的抗菌活性，能增強(qiáng)青霉素類及頭孢菌素類對(duì)許多產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶微生物的抗菌活性，減少這些藥物的劑量。對(duì)摩根桿菌、腸桿菌和銅綠假單胞菌作用差。第14頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四主要品種替卡西林克拉維酸（ 3:1）用于產(chǎn)酶腸桿科細(xì)菌、銅綠假單胞菌及厭氧菌等感染；阿莫西林克拉維酸鉀（2:1,4:1,5:1,7:1,10:1

6、,14:1）在胃酸中穩(wěn)定，主要分布在細(xì)胞外液，在尿中的藥物濃度較高，對(duì)耐氨芐西林和阿莫西林的產(chǎn)-內(nèi)酰胺酶菌株作用較強(qiáng)，主要用于產(chǎn)酶耐藥菌引起的輕中度感染。第15頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四舒巴坦第16頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四舒巴坦屬于青霉烷砜類的內(nèi)酰胺酶抑制劑，也是第一個(gè)人工合成的此類抑制劑。能與多種內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合使用，在較低濃度就可產(chǎn)生明顯的協(xié)同作用。不可逆的、競(jìng)爭(zhēng)性-內(nèi)酰胺酶抑制劑，通過競(jìng)爭(zhēng)-內(nèi)酰胺酶的活性部位而發(fā)揮抑酶作用。第17頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四由于舒巴坦抑酶作用隨時(shí)間延長而增強(qiáng)

7、，所以也被稱為進(jìn)行性抑制劑。舒巴坦自身具有一定的抗菌活性，常可單獨(dú)用于淋球菌和腦膜炎球菌的周圍感染。舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似，但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。是金葡菌和多數(shù)革蘭氏陰性桿菌的強(qiáng)抑制劑。第18頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四主要品種氨芐西林+舒巴坦（1:1,2:1）兩者協(xié)同作用使-內(nèi)酰胺酶鈍化，抗菌效力增強(qiáng)，常用于產(chǎn)酶金葡菌，流感桿菌、卡他莫拉菌、產(chǎn)酶腸桿菌、厭氧菌所致各種感染。阿莫西林+舒巴坦（2:1）抑制細(xì)菌轉(zhuǎn)肽酶，阻止細(xì)菌細(xì)胞壁合成過程中粘肽的交聯(lián)反應(yīng)，破壞細(xì)胞壁的完整性，同時(shí)促發(fā)細(xì)菌自溶系統(tǒng)，使菌體崩解第19頁，共33頁，2022年，5月20日，

8、10點(diǎn)20分，星期四主要品種哌拉西林+舒巴坦（4:1）血、尿及組織濃度高，適用于同時(shí)患有多發(fā)疾病預(yù)后不良的耐藥菌感染。美洛西林+舒巴坦（4:1）對(duì)嚴(yán)重耐藥菌感染的臨床療效與頭孢吡肟相當(dāng)，在治療胸腹腔感染、腦膜炎及泌尿生殖系統(tǒng)感染中顯示明顯優(yōu)勢(shì)。第20頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四主要品種頭孢哌酮+舒巴坦（1:1,4:1)能有效分解致病菌-內(nèi)酰胺酶，從而增強(qiáng)頭孢哌酮對(duì)葡萄球菌、假單胞菌、脆弱擬桿菌的活性。對(duì)呼吸道、皮膚軟組織及泌尿系統(tǒng)的中重度感染療效較好。第21頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四他唑巴坦第22頁，共33頁，2022年，5月20日

9、，10點(diǎn)20分，星期四他唑巴坦是從舒巴坦的衍生物中篩選出來的高效內(nèi)酰胺酶抑制劑。是目前臨床效果最佳的內(nèi)酰胺酶抑制劑。弱的抗菌活性，具有毒性低、抑酶活性強(qiáng)、穩(wěn)定性好、抑酶譜廣等優(yōu)點(diǎn)。能抑制革蘭陰性菌產(chǎn)生的各種質(zhì)粒介導(dǎo)的-內(nèi)酰胺酶，對(duì)染色體介導(dǎo)的型酶也有效。能增強(qiáng)對(duì)一般革蘭氏陰性桿菌的活性，但不能提高對(duì)綠膿桿菌的活性。第23頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四主要品種哌拉西林+他唑巴坦（4:1,8:1）他唑巴坦與哌拉西林有很好的藥動(dòng)學(xué)同步性，對(duì)產(chǎn)酶菌和厭氧菌其抗菌活性是哌拉西林的48倍，比第三代頭孢菌素活性更強(qiáng)。 5 下呼吸道、泌尿道、腹腔內(nèi)、皮膚軟組織感染第24頁，共33頁

10、，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四主要品種阿莫西林+他唑巴坦（2:1）改善抗生素產(chǎn)酶耐藥的情況，主要用于治療呼吸道感染、尿路感染、皮膚及軟組織感染、淋巴組織感染及關(guān)節(jié)感染。第25頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四最新進(jìn)展阿維巴坦與酶可逆性共價(jià)結(jié)合新型的-內(nèi)酰胺酶抑制劑，目前處于期臨床試驗(yàn)。對(duì)C類酶作用顯著，且不會(huì)誘導(dǎo)-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生。阿維巴坦能滲透到微生物體內(nèi)是聯(lián)用抗生素活性增強(qiáng)的關(guān)鍵因素。藥代動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定、無嚴(yán)重毒副作用、耐受性強(qiáng)。最常見不良反應(yīng)為頭痛、口干、發(fā)熱等。The -lactamase inhibitor NXL 104 does not induc

11、e ampC -lactamase expression in enterobacter cloacae第26頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四小結(jié)三種酶抑制劑的抑酶作用比較抑酶譜抑酶強(qiáng)度穩(wěn)定性誘導(dǎo)酶的產(chǎn)生作用他唑巴坦+克拉維酸+舒巴坦+舒巴坦與克拉維酸的抑酶譜相似（均能有效抑制細(xì)菌產(chǎn)生的、和型酶），但抑酶作用稍弱，抗菌活性略強(qiáng)。他唑巴坦，對(duì)染色體介導(dǎo)的型酶也有效，抑酶譜比克拉維酸和舒巴坦都要廣。注：他唑巴坦的抑酶強(qiáng)度、抑酶譜、對(duì)酶的穩(wěn)定性都強(qiáng)于克拉維酸和舒巴坦，因此是目前最好的-內(nèi)酰胺酶抑制劑。第27頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四克拉維酸、

12、舒巴坦和他唑巴坦抑酶作用的比較（IC50）-內(nèi)酰胺酶細(xì)菌克拉維酸舒巴坦他唑巴坦染色體型酶陰溝腸桿菌505.00.093染色體型酶 大腸桿菌507.62.9染色體型酶 銅綠假單胞菌502.90.97染色體型酶 脆弱擬桿菌0.0060.040.03質(zhì)粒酶TEM1大腸桿菌0.0551.70.028質(zhì)粒酶SHV1大腸桿菌0.03513.0 0.14染色體酶肺炎克雷白菌0.0113.80.047染色體酶產(chǎn)酸克雷白菌0.0474.50.038染色體酶金葡球菌0.0631.40.27第28頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四小結(jié)舒巴坦腎功能正常者每 6小時(shí)給藥一次，0.5g；腎小球?yàn)V過

13、率為每分鐘 1530ml、514ml和 5ml時(shí)，給藥次數(shù)分別為每日2次、每日1次及隔日1次。舒巴坦除了可以抑制鮑曼不動(dòng)桿菌所產(chǎn)的-內(nèi)酰胺酶的活性外，還可以與鮑曼不動(dòng)桿菌的PBPs 2a結(jié)合，從而體現(xiàn)其對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的獨(dú)特殺菌作用?？死S酸在腦脊液和腦組織中濃度甚微細(xì)菌性腦膜炎患者靜脈給舒巴坦1g，l4小時(shí)后腦脊液中舒巴坦為0.512g/ml。第29頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四參考文獻(xiàn)1戴亦暉，王小虹，趙丹.-內(nèi)酰胺酶抑制劑的應(yīng)用，遼寧藥物與臨床，2003,6（4），200-2012白國義，馬桂秋，侯曼玲等，-內(nèi)酰胺酶抑制劑的研究進(jìn)展。3 Asada K,Inab

14、a Y,Acta Biochim Pol, Evolution and resistance expression of MRSA. Evaluation of beta-lactam antibiotics against a set of isogenic strains with different types of phenotypic expression. 1995;42(4):517-24第30頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四參考文獻(xiàn)4張春輝，張曉根，-內(nèi)酰胺酶抑制劑他唑巴坦的研究進(jìn)展，中醫(yī)醫(yī)藥雜志，2008（4）5Jones RN,Pfaller MA

15、,Doer GV,et al.Antimicrobial activity and spectrum investigation of eight broad-spectrum -lactam drugs:a 1997 surveillance trial in 102 medical centers in the United States.Diagn Micobiol Infect Dis,1998,30:215.6沈婉瓊，他唑巴坦與舒巴坦的區(qū)別，中國血液凈化，2003,2（9），517-518第31頁，共33頁，2022年，5月20日，10點(diǎn)20分，星期四7Miossec C,Claudon M,Platel D,et al. The -lactamase inhibitor NXL