降糖藥物應(yīng)用課件

1、糖尿病的口服藥物劉頤軒目 錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2糖尿病理想的口服藥物減少胰島素抵抗改善細(xì)胞功能良好持久的血糖控制，不增加低血糖，不增加體重減少微血管和大血管并發(fā)癥可靈活用于單藥治療或聯(lián)合治療良好的安全性減緩或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)程指南對2型糖尿病治療路徑的建議或中國2型糖尿病防治指南.中華醫(yī)學(xué)會(huì).2010.目 錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2現(xiàn)有的降糖藥物作用靶點(diǎn)-糖苷酶抑制劑延緩碳水化合物在腸道的吸收噻唑烷二酮增加骨骼肌攝取葡萄糖，減少脂肪組織分解磺脲類刺激胰島細(xì)胞分泌胰島素增加雙胍類 (二甲雙胍)增加肌肉組織攝取葡萄糖，減少肝糖原分解和糖異生格列奈類刺激胰島細(xì)胞分泌

2、胰島素增加DPP-4抑制劑選擇性抑制DPP-4，可以升高內(nèi)源性GLP-1和GIP的水平噻唑烷二酮類雙胍類磺脲類格列奈類DPP-4抑制劑-糖苷酶抑制劑選擇的困惑：患者適合哪類降糖藥物？磺脲類降低空腹血糖為主，減輕胰島素抵抗降低餐后血糖為主病 例病例特點(diǎn)中年男性，肥胖，初發(fā)糖尿病，有家族史癥狀輕，無糖尿病酮癥酸中毒，肝腎功正常診斷：2型糖尿病患者究竟適合哪類降糖藥物？如何選擇？二甲雙胍適應(yīng)證二甲雙胍不增加體重，是肥胖或超重糖尿病患者的一線治療藥物二甲雙胍有助于血糖控制，減少糖尿病（1型或2型）患者的胰島素用量2型糖尿病藥物治療的首選藥物是二甲雙胍。如果沒有禁忌證，二甲雙胍應(yīng)一直保留在糖尿病的治療方

3、案中。二甲雙胍的作用特點(diǎn) 二甲雙胍的副作用胃腸道反應(yīng)金屬味、厭食、惡心、嘔吐、腹脹、腹瀉發(fā)生率為1%30%輕微、短暫、自限性減少胃腸道反應(yīng)的有效方法是從小劑量開始服用起始低劑量（500mg），Qd/Bid，餐時(shí)服用（早餐和/或晚餐）5-7天后，如果無胃腸道反應(yīng)，則增加劑量二甲雙胍禁忌證雙胍類藥物罕見的嚴(yán)重副作用是誘發(fā)乳酸性酸中毒，下列情況下要禁用1需要藥物治療的充血性心力衰竭患者2年齡80歲，除非肌酐清除率顯示其腎功能還允許使用3長期酗酒者4靜脈注射造影劑期間5乳酸性酸中毒（罕見）可發(fā)于老年人缺氧，心、肝、腎功能不全的患者尤要注意服用苯乙雙胍的患者相對多見2型糖尿病細(xì)胞功能進(jìn)行性下降代謝活性1

4、05051015202530胰島素抵抗胰島素水平細(xì)胞功能糖尿病病程中國糖尿病患者胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重-100-61-42-33-31100231285-150-100-50050100150正常組DM1DM2DM3DM4senig30HOMA-與正常對照組相比的百分比Sen-胰島素敏感性指數(shù)；ig30-胰島素初期分泌功能指數(shù)中國2型糖尿病患病特點(diǎn)與胰島素抵抗相比，胰島素分泌功能下降更為嚴(yán)重。中國DM患者細(xì)胞功能缺陷更明顯。以餐后血糖升高為主。適合應(yīng)用胰島素促泌劑的糖尿病患者超重或肥胖患者不宜首選無胰島素促泌劑使用禁忌有一定細(xì)胞功能主要作用是增加后期的胰島素分泌體重增加低血糖的發(fā)生率高缺陷

5、 脂肪組織橫紋肌肝臟葡萄糖攝取糖原合成蛋白合成糖原異生糖原合成脂肪生成胰島素葡萄糖攝取脂肪生成脂解作用化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)峰時(shí)間3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43清除途徑50%-尿60-70%-尿90%-尿90%-尿5%-尿50%-糞便20%-糞便10%-糞便10%-糞便95%-糞便代謝物代謝物有降代謝物抑制代謝物抑制糖作用血小板聚集血小板聚集降血脂降血脂常用磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué)第三代磺脲類藥物格列美脲對ATP-敏感的鉀通道的組織選擇性好，所結(jié)合的SU受體部位是65KD亞單位（不是140KD亞單位），結(jié)合快、解離快降糖作用顯

6、著、有效藥物劑量低刺激胰島素分泌作用輕，可延緩 細(xì)胞功能衰竭低血糖事件發(fā)生率低增加體重不明顯胰外降糖作用明顯，如可迅速提高脂肪、肌肉組織的GLUT4的數(shù)量用法：格列美脲1mg日一次起始，一般最大劑量4mg日一次疑 問磺脲類藥物促進(jìn)胰島素分泌，會(huì)使胰島細(xì)胞功能進(jìn)一步惡化嗎？副作用小的促泌劑：格列奈類藥物192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島素-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑40多年醫(yī)學(xué)界不斷研

7、究的結(jié)果格列奈類的特點(diǎn)口服后迅速吸收，15min起效，4550分鐘達(dá)峰值，半衰期1小時(shí)左右，34小時(shí)后作用基本消失。快速刺激胰島素分泌，尤早期相胰島素分泌，更好的模擬生理性胰島素分泌，有利于控制餐后血糖，在就餐時(shí)服用即可，不必在餐前半小時(shí)服用，發(fā)生空腹和餐后低血糖的風(fēng)險(xiǎn)減少。格列奈類與二代磺脲比較給藥方式服用腎功能不全劑量餐后血糖波動(dòng)低血糖血糖控制體重增加符合生理性促泌有禁忌2-320mg/d較多發(fā)生率較高不能改善早相部分降FPG為主，部分降PPG為主25kg第二代磺脲類藥物每日1-2次無忌癥0.5-4mg ac小嚴(yán)重低血糖罕見/比磺脲類低，且程度輕餐時(shí)服用，方便靈活改善早相全面不影響瑞格列奈

8、有禁忌60-120mg ac小極少發(fā)生嚴(yán)重低血糖，低于磺脲類餐時(shí)服用，方便靈活改善早相全面不影響那格列奈特點(diǎn)強(qiáng)效降糖發(fā)生低血糖風(fēng)險(xiǎn)低Inzucchi SE. JAMA 2002;287:36072.雙糖酶葡萄糖淀粉酶多糖單糖寡糖或雙糖阿卡波糖-伏格列波糖-糖苷酶抑制劑通過延緩碳水化合物的吸收降低餐后高血糖；阿卡波糖主要抑制-淀粉酶，作用于大分子多糖的消化過程；伏格列波糖和米格列醇選擇性地抑制雙糖水解酶(麥芽糖酶、蔗糖酶)，使雙糖分解為單糖的過程受阻。-葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理-葡萄糖苷酶抑制劑的使用阿卡波糖（拜糖蘋）、伏格列波糖（倍欣）、米格列醇（維奧）種類以降低餐后血糖為主，很少吸收入血，

9、單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖，不增加體重。隨第一口主食服用。特點(diǎn)基礎(chǔ)血糖正常，只有餐后血糖高者首選。用二甲雙胍或中、長效胰島素，胰島素類似物后基礎(chǔ)血糖已達(dá)標(biāo)，餐后血糖尚未達(dá)標(biāo)者可聯(lián)用。應(yīng)用-葡萄糖苷酶抑制劑使用注意事項(xiàng)中國人的飲食以碳水化合物為主，-糖苷酶抑制劑適用以碳水化合物為主的飲食(50%)，對于蛋白質(zhì)為主的飲食，效果欠佳。進(jìn)餐開始時(shí)與飯嚼碎同服，不進(jìn)食不服藥從小劑量開始，逐步增加，以減少胃腸道反應(yīng)單用不引起低血糖，與磺脲類、胰島素合用時(shí)發(fā)生低血糖，只能用葡萄糖口服或靜脈注射，口服其它糖類或淀粉無效。被指南定義為二線治療藥物不適合使用胰島素促分泌劑或-糖苷酶抑制劑者可選用TZDs或二肽基肽酶-4

10、（DPP-4）抑制劑。噻唑烷二酮類藥物和DPP-4抑制劑噻唑烷二酮肌肉 葡萄糖攝取和利用增加肝臟葡萄糖攝取增加VLDL膽固醇降低脂肪組織葡萄糖攝取和利用增加游離脂肪酸攝取增加其他脂肪細(xì)胞因子的改變 改善代謝失衡噻唑烷二酮類藥物激活PPARr羅格列酮潛在的心血管事件羅格列酮因心血管風(fēng)險(xiǎn)問題：歐洲退市，美國則嚴(yán)格限定其使用范圍因羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格的限制對于未使用過該藥的糖尿病患者，只有在無法使用其他降糖藥，或使用其他降糖藥無法控制血糖的情況下，才可考慮使用該藥。正在使用該藥的患者，應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后，方可繼續(xù)用藥為何噻唑烷二酮類為二線治療藥物

11、？體重增加和水腫：與胰島素聯(lián)合使用時(shí)表現(xiàn)更加明顯骨折和心衰風(fēng)險(xiǎn)增加，這類藥物的使用在患者選擇上受到一定的限制，禁止使用的患者：指南：羅格列酮的安全性問題尚存爭議，其使用在我國受到較嚴(yán)格的限制有心衰( 紐約心衰分級(jí)以上) 的患者有活動(dòng)性肝病或轉(zhuǎn)氨酶增高超過正常上限2.5倍的患者以及有嚴(yán)重骨質(zhì)疏松和骨折病史的患者未使用過的患者：只能在無法使用其他降糖藥或使用其他降糖藥無法達(dá)到血糖控制目標(biāo)的情況下，才可考慮使用羅格列酮及其復(fù)方制劑對于已經(jīng)使用的患者者：應(yīng)評估其心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，在權(quán)衡用藥利弊后決定是否繼續(xù)用藥新型口服降糖藥物：DPP-4抑制劑GLP-1在人體中作用促進(jìn)飽感降低食欲肝臟: 胰高糖素水平下

12、降減少肝糖輸出細(xì)胞:減少餐后胰高糖素分泌進(jìn)食促進(jìn)GLP-1分泌降低細(xì)胞負(fù)荷增加細(xì)胞反應(yīng)注 GLP-1：胰高血糖素樣肽1腸促胰素調(diào)節(jié)胰島素和胰高血糖素胰腺腸營養(yǎng)物質(zhì)信號(hào) 葡萄糖激素信號(hào) GLP-1 GIP胰高血糖素（GLP-1） 胰島素 （GLP-1,GIP）神經(jīng)信號(hào)細(xì)胞細(xì)胞GLP-1：胰高血糖素樣肽1GIP：葡萄糖依賴性促胰島素多肽胰島素和胰高糖素分泌異常導(dǎo)致T2DM腸促胰島激素的作用機(jī)制腸道GLP-1釋放無活性GLP-1 (9-36)進(jìn)餐活性GLP-1 (7-36)DPP-4酶抑制劑DPP-4 酶 GLP-1 類似物DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV：二肽基肽酶IV

13、DPP-4抑制劑與GLP-1類似物的差異DPP-4 酶抑制劑（西格列?。〨LP-1類似物作用機(jī)制抑制內(nèi)源性腸促胰島激素降解以增加其水平合成肽， 有類似腸促胰島激素的作用促進(jìn)胰島素分泌+降低胰高血糖素+惡心/ 嘔吐-+體重減輕-+給藥途徑口服注射為何DPP-4抑制劑為二線治療藥物？因上市時(shí)間較短，缺乏足夠循證醫(yī)學(xué)證據(jù)費(fèi)用因素：價(jià)格較高缺乏長期臨床研究證據(jù)缺乏對心血管疾病影響的研究抑制劑的多種效應(yīng)可能是一個(gè)問題減肥作用在短期內(nèi)效果很好，但長期效果未知192119292010200419981997199619951980197919661955發(fā)現(xiàn)胰島素雙胍類磺脲類格列本脲DNA技術(shù)生物合成人胰島

14、素-糖苷酶抑制劑格列美脲胰島素類似物餐時(shí)血糖調(diào)節(jié)劑：格列奈類噻唑烷二酮類GLP-1受體激動(dòng)劑、DPP-4抑制劑SGLT-2抑制劑目 錄藥物聯(lián)用3糖尿病的藥物治療1口服降糖藥物2糖尿病患者診斷時(shí)處于不同階段平均血糖 (mmol/L)5.47.08.610.211.813.414.916.55%6%7%8%9%10%11%12%HbA1c (%)5.7%6.5%糖尿病高危階段糖尿病階段糖代謝正常7.5%9%指南共識(shí)：早期聯(lián)合、個(gè)體化方案 HbA1c6.5%-7.5%單口服藥治療HbA1c 9%聯(lián)合治療/胰島素0 1 2 3 4 5 6 7 8 9診斷后的月份HbA1c 7.6%-9%2種口服藥物聯(lián)

15、合生 活 方 式 干 預(yù)2-3個(gè)月以后HbA1c 6.5%3種口服藥物聯(lián)合2-3個(gè)月以后HbA1c 6.5%2種口服藥物聯(lián)合2-3個(gè)月以后HbA1c 6.5%改用或加用胰島素2-3個(gè)月以后HbA1c 6.5%3種口服藥物聯(lián)合2-3個(gè)月以后HbA1c 6.5%改用或加用胰島素盡早達(dá)標(biāo)HbA1c 6.5%聯(lián)合治療應(yīng)該考慮藥物的協(xié)同作用及藥物間相互作用通常具有不同機(jī)制的藥物往往能提供最大的協(xié)同優(yōu)勢AACE/ACE 2009指南推薦:Agent BAgent A理想的聯(lián)合治療是什么樣？指南對藥物聯(lián)合治療的建議不適合二甲雙胍者可采用其他口服藥間的聯(lián)合治療。兩種口服藥聯(lián)合治療而血糖仍不達(dá)標(biāo)者，可加用胰島素

16、治療（每日1次基礎(chǔ)胰島素或每日12次預(yù)混胰島素）或采用3種口服藥間的聯(lián)合治療。雙胍類噻唑烷二酮類 胰島素促分泌劑（磺脲類、格列奈類） -糖苷酶抑制劑口服藥物的聯(lián)合應(yīng)用聯(lián)合禁忌：胰島素、胰島素促泌劑病 例治療方案：糖尿病飲食，適當(dāng)運(yùn)動(dòng)二甲雙胍0.5g日二次+瑞格列奈1mg日三次病例特點(diǎn)中年男性，肥胖，初發(fā)糖尿病，有家族史癥狀較輕，無酮癥酸中毒，空腹、餐后血糖均偏高肝腎功能正常降低空腹血糖為主：二甲雙胍 降低餐后血糖為主：磺脲類、格列奈類、 -葡萄糖苷酶抑制劑、DPP-4抑制劑 二甲雙胍+瑞格列奈（日三次） 0.5或者1mg起始 二甲雙胍+格列美脲（日一次）1mg起始 二甲雙胍+那格列奈（日三次）

17、 二甲雙胍+西格列?。ㄈ找淮危?二甲雙胍+阿卡波糖/伏格列波糖/米格列醇 降低空腹血糖（基礎(chǔ)胰島素）精蛋白鋅胰島素、甘精胰島素病例1男性，70歲，T2DM病史10余年，平素口服格列本脲，血糖控制可，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，但時(shí)有低血糖發(fā)生入院后停用格列本脲，監(jiān)測血糖空腹9mmol/L，餐后14mmol/L左右改為格列美脲2mg日一次，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，血糖達(dá)標(biāo)病例2男性，65歲，T2DM病史15年，平素服用中藥降糖，空腹7mmol/L，餐后10mmol/L左右，血糖控制可。入院查糖化血紅蛋白6.6%入院后改為格列美脲1mg日一次空腹10mmol/L，餐后14mmol/L格列美脲加量至3mg日一次，加用二甲雙胍