齊魯醫(yī)學(xué)狂犬病防治和抗血清的應(yīng)用

1、 武漢生物制品研究所 北京瑞爾盟生物全體員工向廣西省、來(lái)賓市疾控系統(tǒng)的各位領(lǐng)導(dǎo)問(wèn)好！祝大家05身體健康！萬(wàn)事如意！2021/9/301精制抗狂犬病血清 （Purified Antirabies Serum）武漢生物制品研究所2004年12月2021/9/302 我國(guó)狂犬病防治形勢(shì)嚴(yán)峻 發(fā)病數(shù)位居世界第二位 健康報(bào)2004年5月在長(zhǎng)沙召開(kāi)的全國(guó)狂犬病控制對(duì)策研討會(huì)指出，我國(guó)當(dāng)前狂犬病防治形勢(shì)異常嚴(yán)峻，近幾年狂犬病發(fā)病數(shù)呈持續(xù)上升之勢(shì)，目前發(fā)病數(shù)已居世界第二位，僅次于印度。 2021/9/303狂犬病100%可防,但100%不可治亦不可消滅。近年來(lái)，部分地區(qū)疫情上升十分明顯，發(fā)病和 死亡人數(shù)不斷增

2、多。2004年月至11月，狂犬病發(fā)病人數(shù)達(dá)到2511人， 死亡數(shù)2002人，病死率居首位。全世界每年有6萬(wàn)多人死于狂犬病,其中90%在亞洲！ 現(xiàn) 狀2021/9/304中國(guó)狂犬病死亡數(shù)連續(xù)6年明顯回升2003年：2037例, 比2002年上升88.6%2021/9/305 近年來(lái)隨著人民狂犬病防治意識(shí)不斷增強(qiáng)，我國(guó)狂犬病疫苗用量在不斷增加的同時(shí)，狂犬病發(fā)病數(shù)卻逐年上升的原因2021/9/306 養(yǎng)犬?dāng)?shù)及寵物數(shù)量增加 咬傷后未及時(shí)、徹底清創(chuàng) 未按要求注射抗狂犬病血清或人狂犬病免疫球蛋白 使用了低效價(jià)人用狂犬病疫苗 未全程、足量、按時(shí)接種疫苗只要嚴(yán)格遵守世界衛(wèi)生組織的咬傷后處理原則, 狂犬病完全可

3、預(yù)防 我國(guó)狂犬病發(fā)病數(shù)回升的原因2021/9/307 世界衛(wèi)生組織狂犬病專(zhuān)家組顧問(wèn)布雷格博士認(rèn)為,只要嚴(yán)格遵守世界衛(wèi)生組織的咬傷后處理原則，狂犬病完全可預(yù)防?！熬植刻幚砜寡逡呙纭比荦R下的治療原則處理原則2021/9/308分類(lèi)III與動(dòng)物接觸類(lèi)型推薦治療方法觸摸或喂養(yǎng)動(dòng)物，舔及完整皮膚如果有可靠病史，無(wú)需處理無(wú)流血多輕度擦傷或抓傷立刻接種疫苗WHO推薦處理原則III一處或多處皮膚穿透性咬傷，唾液污染粘膜立刻使用抗狂犬病血清和接種疫苗2021/9/309暴露情況與暴露后處理 在廣西、貴州、江蘇三地178個(gè)病例中，128例 (72%)為 III 級(jí)暴露， 50例 (28%)為 II級(jí)暴露；受傷

4、在下肢的49例 (28%)、在上肢的 101例 (57%)、在胸部與背部的5例 (3%)、在頭頸部的 23例 (13%)。 118例（66）沒(méi)有進(jìn)行任何傷口處理，68例（34）用肥皂水沖洗。 129例（72%）沒(méi)有接種疫苗，在其余的49例中，分別有2、4、9、15、19例接種1、2、3、4、5（或更多）針次（按時(shí)接種的僅35例）。僅2例接種血清。 2021/9/3010單獨(dú)注射狂犬疫苗何以失效? 一般人認(rèn)為，一旦被狂犬咬傷，只要注射了狂犬疫苗就萬(wàn)事大吉了。其實(shí)，這種過(guò)度依賴(lài)狂犬疫苗保護(hù)作用的認(rèn)識(shí)和做法很不科學(xué)，而且是十分危險(xiǎn)的！有些被狂犬咬傷的病人雖然用過(guò)狂犬疫苗，但仍得了狂犬病，究其原因有如

5、下幾點(diǎn)：2021/9/3011傷口沒(méi)有及時(shí)處理。 狂犬病毒是由傷口侵入人體的，據(jù)研究，狂犬病毒在傷口處停留時(shí)間大約12小時(shí)左右，便可侵入機(jī)體組織。因此，被咬傷后及時(shí)對(duì)局部傷口進(jìn)行沖洗和消毒，把狂犬病毒在尚未侵入機(jī)體之前清除掉，對(duì)狂犬病的救治效果，有著十分重要的意義。有單位曾對(duì)被狂犬咬傷后用過(guò)狂犬疫苗仍然死亡的12例患者進(jìn)行調(diào)查,發(fā)現(xiàn)他們均未及時(shí)合理地處理傷口。2021/9/3012沒(méi)有及時(shí)合理用抗狂犬病血清或人狂犬病免 疫球蛋白。 狂犬病血清或人狂犬病免疫球蛋白是直接中和狂犬病 毒的，故抗狂犬病血清的應(yīng)用愈早效果愈好。如果被狂犬咬 傷后1周內(nèi)應(yīng)用，尚有一定意義，過(guò)遲就無(wú)效了。2021/9/30

6、13目前普遍存在的認(rèn)識(shí)誤區(qū)存在普遍的僥幸心理片面的擴(kuò)大狂犬病疫苗的作用，忽略了傷口處理和注射抗狂犬病被動(dòng)免疫制劑的作用片面的擴(kuò)大了異源性抗狂犬病血清的副作用，而縮小了其適應(yīng)癥。2021/9/3014抗狂犬病血清應(yīng)用的必要性貴州等各地近年來(lái)新發(fā)狂犬病案例的提示（附后）抗狂犬病血清的作用機(jī)理（附后）2021/9/3015患者編號(hào)性別年齡職業(yè)受傷程度潛伏期（天）病程（天）咬傷部位被傷性質(zhì)程度出血與否1男31農(nóng)民手部單淺痕無(wú)2942男15學(xué)生頭面部與胸多深度有1443女7學(xué)生頭面部單淺表有1334男18農(nóng)民手部多深度有1055男14學(xué)生手部單淺表有3036男30農(nóng)民手部單淺表有4867男34農(nóng)民頭面部

7、單淺痕無(wú)7348女42農(nóng)民右手拇指與右下肢多淺表有4639男54農(nóng)民下肢單淺表有11510女31農(nóng)民頭面部多淺表有12511女38農(nóng)民頭面部與下肢多淺表有52512男9學(xué)生頭面部與軀干部多深度有15413男35農(nóng)民手部多淺表有32514男6散童頭面部與手臂多深度有28215男7散童頭面部與下肢多淺表有69416男57農(nóng)民手臂多淺表有47517女53農(nóng)民手部單淺痕無(wú)59318男49農(nóng)民手部單淺痕無(wú)30219女27農(nóng)民下肢單深度有89520男60農(nóng)民手部單深度有30921男29農(nóng)民手部單淺表有303貴州安龍現(xiàn) 21例狂犬病的暴露與發(fā)病情況 2021/9/3016狂犬病致病機(jī)理被動(dòng)物咬傷而感染病毒病

8、毒在傷口周?chē)∪饧?xì)胞中復(fù)制通過(guò)肌肉周?chē)窠?jīng)末梢進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)在神經(jīng)系統(tǒng)中向心性移動(dòng)進(jìn)入大腦細(xì)胞引起全腦炎通過(guò)周?chē)窠?jīng)進(jìn)入分泌腺體：在唾液中分離到病毒每小時(shí)移動(dòng)1-3毫米2021/9/3017抗狂犬病血清的使用原理2021/9/3018狂犬病發(fā)病與抗體消長(zhǎng)趨勢(shì)疫苗注射0天7天14天180天360天自主抗體低水平期3天28天體內(nèi)自主抗體水平發(fā)病率43天103天體內(nèi)被動(dòng)免疫抗體水平被動(dòng)免疫2021/9/3019 注射抗狂犬血清或免疫球蛋白抗血清或免疫球蛋白的應(yīng)用對(duì)嚴(yán)重受傷者是絕對(duì)必要的。 國(guó)外有學(xué)者作過(guò)統(tǒng)計(jì)，被動(dòng)物咬傷嚴(yán)重且免疫失敗者中， 有80以上的人是由于沒(méi)有同時(shí)注射抗血清或免疫球蛋白。 的最新規(guī)

9、定是：“無(wú)論任何部位的破皮咬傷，都要立即（與狂犬病疫苗）合用抗血清?！?2021/9/3020 在1889年Babes和Lepp首先將巴斯德疫苗免疫犬后，采全血輸給兔證實(shí)能預(yù)防狂犬病。以后他們又用注射過(guò)巴斯德疫苗者的全血輸給12名被狂狼咬者，12人均存活。 20世紀(jì)50年代以后，各國(guó)學(xué)者均證明抗狂犬病血清與疫苗聯(lián)合使用比單獨(dú)使用疫苗更有效。 歷史2021/9/3021 有學(xué)者對(duì)被狂犬咬傷后曾用狂犬疫苗治療無(wú)效的22例患者調(diào)查，發(fā)現(xiàn)所有人均未同時(shí)用抗狂犬病血清或人狂犬病免疫球蛋白。流行病學(xué)調(diào)查2021/9/3022疫苗質(zhì)量不佳。 目前，世界衛(wèi)生組織（WHO）規(guī)定 狂犬疫苗的效價(jià)應(yīng)為2.5IUml

10、。疫苗效價(jià)越高，免疫 效果就越好。如果狂犬疫苗的安瓿出現(xiàn)裂紋，或形成搖 不散的塊狀物，或注射時(shí)沒(méi)有搖勻，只注射上清液，或 疫苗有效期已過(guò)，或疫苗貯藏溫度過(guò)高或過(guò)低，或液體 疫苗發(fā)生凍結(jié)，均會(huì)影響疫苗的質(zhì)量，使免疫失敗。疫苗接種方法不當(dāng)。 狂犬疫苗的使用方法，應(yīng)嚴(yán) 格按使用說(shuō)明書(shū)的規(guī)定方法進(jìn)行。有人隨意增減接種劑 量和注射時(shí)間，違反血清抗體轉(zhuǎn)化規(guī)律，必然影響免疫 效果。2021/9/3023其他因素的影響。有人報(bào)告，被狂犬咬傷者如有嗜煙、 酗酒或吸毒等不良嗜好，常發(fā)生狂犬疫苗免疫失敗。此外， 患有惡性腫瘤、肝硬化以及過(guò)度疲勞、情緒過(guò)于憂(yōu)慮或亢 奮 等均可使免疫應(yīng)答不良。據(jù)報(bào)道，被狂犬咬傷以后，只

11、 要正常處理傷口，及時(shí)使用人狂犬病免疫球蛋白 或抗狂犬 病血清和全程足量注射狂犬疫苗，也就是采取“三管齊下” 的辦法，99以上的被狂犬咬傷者會(huì)平安無(wú)事。 2021/9/3024規(guī)范的狂犬病防治操作方法2021/9/3025傷口處理 就地、及時(shí)（最好是在咬傷后幾分鐘內(nèi)）對(duì)傷口進(jìn) 行清洗消毒：-可用3%5%肥皂水或0.1%新潔爾滅或再用清水充分洗滌，-沖洗傷口的時(shí)間應(yīng)在分鐘，-較深傷口沖洗時(shí)，用注射器伸入傷口深部進(jìn)行灌注清洗， 做到全面徹底。-再用75%乙醇消毒，繼之用濃碘酊涂擦。 推薦的此類(lèi)局部處理傷口的方法是：“立即用肥皂水、消毒劑或單用清水反復(fù)清洗傷口是絕對(duì)必須的；這種措施適用于所有的咬傷，

12、包括可能與狂犬病毒感染無(wú)關(guān)的創(chuàng)傷?！?2021/9/3026局部傷口處理愈早愈好，即使延遲1天甚至3 4天也不應(yīng)忽視局部處理，此時(shí)如果傷口已結(jié)痂， 也應(yīng)將結(jié)痂去掉后按上法處理。傷口不止血、不包扎、不縫合，開(kāi)放性傷口應(yīng)盡可能 暴露。 如果傷口必須包扎縫合（如侵入大血管），則應(yīng)保證 傷口已徹底清洗消毒并已使用抗狂犬病血清或免疫球 蛋白對(duì)傷口“封閉”后再進(jìn)行 。2021/9/3027嚴(yán)重咬傷者傷口周?chē)暗撞啃枰⑸淇箍袢⊙澹?或使用狂犬病免疫球蛋白。如果經(jīng)濟(jì)條件允許，或嚴(yán) 重咬傷，建議聯(lián)合使用干擾素，以增強(qiáng)保護(hù)效果。必要時(shí)使用抗生素或精制破傷風(fēng)抗毒素。推薦的預(yù)防狂犬病的最佳方案是：局部傷口的及時(shí)

13、嚴(yán)格處理被動(dòng)免疫（注射抗血清或）自動(dòng)免疫（注射狂犬病疫苗）輔以干擾病毒藥物。 2021/9/3028抗狂犬病血清的使用方法及常見(jiàn)反應(yīng)的處理2021/9/3029適應(yīng)癥的最新規(guī)定是：“無(wú)論任何部位的破皮咬傷，都要立即（與狂犬病疫苗）合用抗血清?！?目前普遍存在縮小其適應(yīng)癥的問(wèn)題，據(jù)估計(jì)目前約80接受狂犬病疫苗者都為度咬傷，因?yàn)槎喾N原因都沒(méi)有接種抗狂犬病血清或免疫球蛋白。2021/9/3030注射前必須做過(guò)敏試驗(yàn) 劑量和部位-用氯化鈉注射液將抗血清稀釋10倍（0.1ml抗血清加0.9ml氯化鈉注射液），在前掌側(cè)皮內(nèi)注射0.05ml，觀(guān)察30分鐘。陽(yáng)性判定標(biāo)準(zhǔn)： 1、注射部位皮丘小于0.5cm，為陰

14、性，皮丘直徑小于1cm且無(wú)紅暈者為陰性 2、皮丘大于1cm且有紅暈、水腫、浸潤(rùn)，特別是形似偽足或用癢感者為陽(yáng)性 3、皮丘大于1.5cm且有紅暈或除局部反應(yīng)外，伴有全身癥狀（蕁麻疹、鼻咽癢感、噴嚏等）為強(qiáng)陽(yáng)性 皮試陰性者，也并非沒(méi)有無(wú)過(guò)敏史者或過(guò)敏反應(yīng)陰性者，也并非沒(méi)有發(fā)生過(guò)敏休克的可能。為慎重起見(jiàn)，可先注射小量于皮下進(jìn)行試驗(yàn)，觀(guān)察30分鐘，無(wú)異常反應(yīng)，再將全量注射于皮下或肌內(nèi)。 2021/9/3031脫敏注射法（1）-在一般情況下，用氯化鈉注射液將抗血清稀釋10倍；-小量數(shù)次作皮下注射，每次注射后觀(guān)察2030分鐘；-第1次可注射1ml，觀(guān)察無(wú)紫紺、氣喘或顯著呼吸短促、 脈搏加速時(shí)；-注射第2次

15、2ml；-如注射量達(dá)到4 ml仍無(wú)反應(yīng)，可緩慢地將全量注入。 注射過(guò)程中，如出現(xiàn)哮喘、呼吸困難或腹痛、脈搏細(xì)速、血壓下降等嚴(yán)重全身過(guò)敏癥狀，輕者注射腎上腺素、地塞米松，重者輸液輸氧，如反應(yīng)輕微等癥狀消退后，酌情將注射的次數(shù)增加，劑量減少，以達(dá)到順利注入所需的劑量 這種注射方法是傳統(tǒng)的注射方法，缺點(diǎn)是注射時(shí)間長(zhǎng)，操作麻煩，病人痛苦。2021/9/3032推薦的脫敏注射（2）實(shí)際操作上也可以在皮試5分鐘后如不發(fā)生超敏，直接按照如下操作方法進(jìn)行，如發(fā)生超敏立即搶救，這樣病人痛苦小，安全性大，護(hù)理操作抗狂犬病血清生理鹽水注射方法0.10.20.30.4余量0.90.80.70.6適量肌肉或皮下肌肉或皮

16、下肌肉或皮下肌肉或皮下肌肉或皮下2021/9/3033 注射時(shí)間越早越好，7日內(nèi)有效 抗狂犬病血清所含的中和抗體不但可以中和游離病毒，也可直接與宿主細(xì)胞上的病毒發(fā)生作用，使病毒從細(xì)胞上脫落；也可直接與宿主細(xì)胞發(fā)生作用，從而使敏感細(xì)胞為抗血清所封閉，阻止病毒吸附在宿主細(xì)胞上。但是病毒一旦與神經(jīng)細(xì)胞結(jié)合或進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，抗血清就無(wú)法發(fā)揮中和作用。2021/9/3034注射部位盡可能多的在受傷部位進(jìn)行浸潤(rùn)注射，余下的血清進(jìn)行肌肉注射。肌肉注射部位選擇的原則是盡可能近的接近傷口部位：（下肢咬傷注射于同側(cè)大腿前外測(cè)肌群，上體咬傷注射于上臂三角肌，頭部咬傷可注射于頸背部肌肉，禁止注射于臀部肌肉 嚴(yán)格按注射量

17、均按體重計(jì)算，每1kg體重注射40IU（特別嚴(yán)重可酌情增至80100IU）傷口面積大，血清不足的情況下稀釋使用狂犬病疫苗的注射應(yīng)在身體的其他部位，可能的話(huà)在咬傷側(cè)的對(duì)側(cè)，以減少與免疫球蛋白的相互作用。不應(yīng)在同一狂犬病疫苗注射器內(nèi)使用本血清。2021/9/3035局部浸潤(rùn)注射的具體操作方法在傷口周?chē)?5度角進(jìn)針，注射時(shí)先進(jìn)針到傷口基底部，邊注射藥液邊退針，并轉(zhuǎn)換注射方向頭面部傷口浸潤(rùn)注射時(shí)應(yīng)避開(kāi)神經(jīng)豐富的部位，實(shí)在難以注射的部位給予前層皮下注射和傷口表面的噴灑和沖洗，需要麻醉時(shí)可用麻醉劑2021/9/3036注射反應(yīng)的處理1.過(guò)敏休克：可在注射中或注射后數(shù)分鐘至數(shù)十分鐘內(nèi)突然發(fā)生?；颊咄蝗槐憩F(xiàn)沉

18、郁或煩躁、臉色蒼白或潮紅、胸悶或氣喘、出冷汗、惡心或腹痛、脈搏細(xì)速、血壓下降、重者神志昏迷虛脫，如不及時(shí)搶救可以迅速死亡。輕者注射腎上腺素后即可緩解；重者需輸液輸氧，使用升壓藥維持血壓，并使用抗過(guò)敏藥物及腎上皮質(zhì)腺素等進(jìn)行搶救。2.血清?。褐饕Y狀為蕁麻疹、發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、局部浮腫，偶有蛋白尿、嘔吐、關(guān)節(jié)痛，注射部位可出現(xiàn)紅斑、瘙癢及水腫。一般系在注射后714天發(fā)病，稱(chēng)為延緩型。亦有在注射后24天發(fā)病，稱(chēng)為加速型。對(duì)血清病應(yīng)對(duì)癥療法，可使用鈣劑或抗組織胺藥物，一般數(shù)日至十?dāng)?shù)日即可痊愈。2021/9/3037接種抗狂犬病血清后，工作、生活和飲食要注意那些問(wèn)題? 切忌飲酒、濃茶等刺激性食物及劇烈

19、運(yùn)動(dòng)等。 2021/9/3038【妊娠和哺乳】 鑒于同狂犬病相連的死亡危險(xiǎn)，妊娠不是暴露后抗狂犬病治療的禁忌癥。 【經(jīng)血傳播疾病的威脅】 由于本品不含任何人血成分，杜絕了經(jīng)人血傳播的疾病如：肝炎、艾滋病的發(fā)生，避免了其它潛在性危險(xiǎn)2021/9/3039門(mén)診病人注射抗血清后， 須觀(guān)察30分鐘始方可離開(kāi)。 特別注意2021/9/3040 注射狂犬疫苗使用高質(zhì)量的疫苗是關(guān)鍵，要求在暴露的第0、3、7、 14、28天各注射1支，共5支，應(yīng)在上臂三角肌注射，避免臀部肌肉注射。嚴(yán)重暴露者，疫苗劑量可高于正常23倍，在可能的 情況下，檢測(cè)患者血清抗狂犬病毒中和抗體，以調(diào)節(jié) 疫苗的劑量。 2021/9/30412021/9/3042 改進(jìn)后的制造工藝:狂犬病固定毒馬血漿免疫采漿胃酶消化硫酸銨鹽析法成品柱層析分裝提純2021/9/3043抗狂犬病血清（ERIG）蛋白結(jié)構(gòu)示意圖2021/9/3044馬抗狂犬病血清生產(chǎn)工藝流程圖2021/9/3045精制馬抗狂犬血清柱層析純化示意圖引起過(guò)敏反應(yīng)的血清成分具有中和活性的血清成分 注： F（ab）2片段2021/9/30462021/9/3047產(chǎn)品質(zhì)量指標(biāo)2021/9/3048我們的服務(wù)武漢生物制品研究所生物的精制抗狂犬病血清的市場(chǎng)推廣采用全新的營(yíng)銷(xiāo)模式：（附圖）我們將