我國胃腸道間質(zhì)瘤診療治療專家共識病理解讀培訓(xùn)課件

1、目 錄010203040506GIST定義及標(biāo)本要求GIST的病理診斷和輔助檢測野生型GIST小GIST和微小GIST原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估規(guī)范GIST病理診斷報(bào)告目 錄010203040506GIST定義及標(biāo)本要求GIST01 GIST定義及標(biāo)本要求01 GIST定義及標(biāo)本要求GIST定義少數(shù)病例涉及其他分子改變，包括SDHx、BRAF、NF1、K/N-RAS和PIK3CA等基因突變 ，以及產(chǎn)生ETV6-NTRK3、FGFR1-HOOK3和FGFR1-TACC1等融合基因GIST定義少數(shù)病例涉及其他分子改變，包括SDHx、BRAF標(biāo)本要求手術(shù)后的標(biāo)本，應(yīng)在離體后30min內(nèi)，采用足

2、夠的3.7%中性緩沖甲醛液（至少3倍于標(biāo)本體積） 完全浸泡固定對于直徑2cm的腫瘤組織，必須每隔1cm予以切開，達(dá)到充分固定。固定時(shí)間：12-48h。以保證后續(xù)免疫組化和分子生物學(xué)檢測的可行性和準(zhǔn)確性有條件的單位，應(yīng)留取新鮮組織妥善凍存，以備日后基因檢測之用。標(biāo)本要求手術(shù)后的標(biāo)本，應(yīng)在離體后30min內(nèi)，采用足夠的3.02 GIST的病理診斷和輔助檢測02 GIST的病理診斷和輔助檢測GIST病理診斷和輔助檢測組織學(xué)上，依據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)分類：即使為同一亞型，GIST的形態(tài)在個(gè)例之間也可有很大的差異，包括瘤細(xì)胞密度、瘤細(xì)胞異型性、核分裂象計(jì)數(shù)和生長方式等。GIST的特殊形態(tài)：多形性細(xì)胞（上皮樣細(xì)

3、胞型GIST、梭形細(xì)胞型GIST）間質(zhì)可呈硬化性，可伴有鈣化（特別是小GIST，偶可呈黏液樣）嗜伊紅色的絲團(tuán)樣纖維小結(jié)（發(fā)生于小腸的GIST內(nèi)常可見）1、基本診斷GIST病理診斷和輔助檢測組織學(xué)上，依據(jù)瘤細(xì)胞的形態(tài)分類：即GIST病理診斷和輔助檢測2、靶向治療后的GIST部分病例中細(xì)胞密度明顯降低，瘤細(xì)胞成分稀疏，間質(zhì)伴有廣泛膠原化可伴有多少不等的炎性細(xì)胞浸潤和組織細(xì)胞反應(yīng)可發(fā)生壞死和/或囊性變GIST病理診斷和輔助檢測2、靶向治療后的GIST部分病例中GIST病理診斷和輔助檢測2、靶向治療后的GIST靶向治療后的GIST輕微效應(yīng)：0-10%根據(jù)靶向治療后所發(fā)生的壞死變性區(qū)域在腫瘤內(nèi)所占的比例

4、，推薦組織學(xué)效應(yīng)：低度效應(yīng)：11-50%中度效應(yīng)：51-90%高度效應(yīng)：90%部分經(jīng)靶向治療的GIST可失表達(dá)CD117、發(fā)生橫紋肌肉瘤分化或去分化等改變。GIST病理診斷和輔助檢測2、靶向治療后的GIST靶向治療后GIST病理診斷和輔助檢測CD117Ki-67DOG1CD34琥珀酸脫氫酶B(SDHB)3、GIST的免疫組織化學(xué),采用：疑為SDHA突變或BRAF突變時(shí)，可酌情增加SDHA或BRAF標(biāo)記Ki-67臨界值的設(shè)定與GIST危險(xiǎn)度或預(yù)后的相關(guān)性尚有待進(jìn)一步研究GIST病理診斷和輔助檢測CD117Ki-67DOG1CD3GIST病理診斷和輔助檢測4、GIST的分子檢測有助于一些疑難病例的

5、診斷、指導(dǎo)臨床治療和預(yù)測分子靶向治療藥物的療效。二代基因測序（NGS）與液體活檢在GIST 領(lǐng)域中報(bào)道較少，但有少數(shù)研究發(fā)現(xiàn)其可檢測到少見突變類型，并可能提早發(fā)現(xiàn)繼發(fā)基因突變，具有潛在的可應(yīng)用性。檢測方法：聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）擴(kuò)增直接測序GIST病理診斷和輔助檢測4、GIST的分子檢測有助于一些疑GIST病理診斷和輔助檢測（1）對疑難病例應(yīng)進(jìn)行C-KIT或PDGFRA突變分析，以明確GIST診斷。（2）術(shù)前擬用分子靶向治療者（3）所有初次診斷的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移性GIST，擬行分子靶向治療；（4）原發(fā)可切除GIST手術(shù)后，中高度復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，擬行分子靶向治療；（5）鑒別野生型GIST；（6）鑒別同時(shí)性和

6、異時(shí)性多原發(fā)GIST；（7）繼發(fā)性耐藥需要重新檢測。存在以下情況時(shí)，應(yīng)該進(jìn)行分子檢測：GIST病理診斷和輔助檢測（1）對疑難病例應(yīng)進(jìn)行C-KIT或GIST病理診斷和輔助檢測檢測基因突變的位點(diǎn)：C-KIT基因：9、11、13和17號外顯子PDGFRA基因：第12、14和18號外顯子繼發(fā)耐藥的患者，增加檢測C-KIT基因的第14和18號外顯子優(yōu)先檢測GIST病理診斷和輔助檢測檢測基因突變的位點(diǎn)：C-KIT基因GIST病理診斷和輔助檢測原發(fā)C-KIT基因第11號外顯子突變可表現(xiàn)為多種突變類型。其中缺失突變的生物學(xué)行為較點(diǎn)突變等非缺失突變更差，表現(xiàn)為自然預(yù)后差、甲磺酸伊馬替尼治療有效時(shí)間相對較短，其對

7、甲磺酸伊馬替尼耐藥的后續(xù)酪氨酸激酶抑制劑治療選擇具有一定價(jià)值。野生型GIST的發(fā)病率較低，多數(shù)單位尚不能開展相應(yīng)的分子檢測，可轉(zhuǎn)至有條件的單位進(jìn)行。GIST病理診斷和輔助檢測原發(fā)C-KIT基因第11號外顯子突GIST病理診斷和輔助檢測5、GIST的診斷思路和標(biāo)準(zhǔn)胃腸間葉源性腫瘤CD117、DOG1免疫組化檢測CD117+,DOG1-CD117-,DOG1+CD117+,DOG1+CD117-,DOG1-排除其他CD117+腫瘤KIT/PDGFRA突變檢測組織學(xué)上無法排除GIST非GISTGIST野生型GIST？SDHB-缺失型GISTSDHB免疫組化檢測NF1，KRAS，BRAF突變檢測(-)

8、(+)無突變有突變無突變GIST病理診斷和輔助檢測5、GIST的診斷思路和標(biāo)準(zhǔn)胃腸間03 野生型GIST03 野生型GIST野生型GIST野生型GIST特指病理診斷符合GIST但分子檢測無C-KITPDGFRA基因突變者。約85%的兒童GIST和10%-15%的成人GIST為野生型GIST。野生型GIST野生型GIST特指病理診斷符合GIST但分子檢野生型GIST（1）無綜合征相關(guān)的SDH缺陷性GIST：發(fā)生于兒童和青年人，女性多見。腫瘤發(fā)生于胃，鏡下常呈多結(jié)節(jié)性或呈叢狀生長方式，瘤細(xì)胞呈上皮樣，也可為混合型，約50%的病例于淋巴管內(nèi)可見瘤栓，10%左右的病例于區(qū)域淋巴結(jié)內(nèi)可見瘤轉(zhuǎn)移，免疫組織

9、化學(xué)標(biāo)記顯示瘤細(xì)胞可表達(dá)CD117和DOG1，但SDHB表達(dá)缺失。分子檢測顯示約半數(shù)病例SDH亞單位（SDHA、SDHB、SDHC 或SDHD）功能喪失性胚系突變，其中約30%為SDHA 突變（多為胚系突變）， 免疫組織化學(xué)SDHA失表達(dá)，20%為SDHB、SDHC 或SDHD突變。另半數(shù)病例SDHC促進(jìn)子高甲基化和SDH復(fù)合體表觀基因沉默，常過表達(dá)胰島素樣生長因子受體1R(IGF1R)。1、SDH缺陷型GIST（約占野生型GIST的半數(shù)）： 野生型GIST（1）無綜合征相關(guān)的SDH缺陷性GIST：1、野生型GIST（2）Carney 三聯(lián)征相關(guān)性GIST(Carneytriad) ：無家族性

10、，可伴發(fā)肺軟骨瘤（常為多灶性） 和腎上腺外副神經(jīng)節(jié)瘤。僅22%的病例同時(shí)合并三種腫瘤，53%同時(shí)有GIST和肺軟骨瘤，24%同時(shí)有GIST和副神經(jīng)節(jié)瘤。其他可伴發(fā)的腫瘤：嗜鉻細(xì)胞瘤、腎上腺腺瘤和食管平滑肌瘤。由SDHC甲基化所致，標(biāo)記SDHB為陰性， 標(biāo)記SDHA為陽性； （3）Carney-Stratakis綜合征相關(guān)性GIST：是一種遺傳學(xué)疾病，為常染色體顯性遺傳，不全外顯。由SDHB（10%）、SDHC（80%）和SDHD（10%）的胚系失活性突變所致，突變導(dǎo)致蛋白表達(dá)丟失，標(biāo)記SDHB為陰性。 野生型GIST（2）Carney 三聯(lián)征相關(guān)性GIST(Ca野生型GIST2、BRAF突變型

11、GIST：占野生型GIST 的3%-7%，好發(fā)于小腸（56%）其次為胃（22%）。組織形態(tài)上多為梭形細(xì)胞型，免疫組織化學(xué)標(biāo)記仍顯示CD117（+）、DOG1（+）。分子檢測顯示BRAF 基因第15號外顯子（ p.V600E ） 突變。少數(shù)情況下為甲磺酸伊馬替尼耐藥性二次突變。BRAF 免疫組織化學(xué)抗體VE1可幫助識別BRAF 突變型GIST。野生型GIST2、BRAF突變型GIST：占野生型GIST 野生型GIST3、NF1相關(guān)性GISTGIST 在NF1患者中的發(fā)生率為7%。NF1相關(guān)性GIST的患者年齡相對較輕，腫瘤多發(fā)生于空腸和回腸，常為多結(jié)節(jié)性，常伴有ICC的增生。分子檢測顯示NV1功

12、能丟失性胚系突變，但無熱點(diǎn)突變，可為插入/缺失或框內(nèi)移位突變、錯義突變。4、K/N-RAS突變型GIST原發(fā)耐藥GIST或KIT/PDGFRA突變型GIST可發(fā)生RAS突變。野生型GIST3、NF1相關(guān)性GISTGIST 在NF1患者野生型GIST5、四重野生型GIST無KIT/PDGFRA/SDHx/NAS-P（KRAS，BRAF，NF1） 信號通路異常，包括PIK3CA突變、ETV6-NTRK3、FGFR1-HOOK3和FGFR1-TACC1融合基因等，以及FGFR1突變、NF1綜合征以外的NF1 突變和MYC相關(guān)因子X（MAX）突變等。野生型GIST5、四重野生型GIST無KIT/PDG

13、FRA/04 小GIST和微小GIST04 小GIST和微小GIST小GIST和微小GIST 直徑1cm的GIST 微小GIST直徑2cm的GIST小GIST大多數(shù)小GIST或微小GIST病例在臨床上呈良性或惰性經(jīng)過，但確有極少數(shù)病例顯示侵襲性行為， 尤其是核分裂象計(jì)數(shù)5/50HPF或10/50HPF者小GIST和微小GIST 直徑1cm的GIST直徑05 原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估05 原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估GIST的危險(xiǎn)度評估適用于原發(fā)完全切除的GIST核分裂象計(jì)數(shù)（50HPF）腫瘤大小腫瘤原發(fā)部位腫瘤是否破裂評估參數(shù)原發(fā)完全切除GIST的危

14、險(xiǎn)度評估GIST的危險(xiǎn)度評估適用于原原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估不做危險(xiǎn)度評估的情形各類活檢標(biāo)本，包括細(xì)針穿刺活檢、芯針穿刺活檢和內(nèi)鏡活檢等已發(fā)生復(fù)發(fā)和/或轉(zhuǎn)移的GIST經(jīng)過靶向治療的GISTSDH缺陷型GIST原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估不做危險(xiǎn)度評估的情形各類活檢原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估原發(fā)可切除GIST術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評估系統(tǒng)包括：美國國立衛(wèi)生研究院（ NIH，2008改良版）WHO（2013 年版）美國武裝部隊(duì)病理研究所（AFIP）美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（ NCCN） 指南（ 2016年第2版）熱像圖和列線圖（諾模圖，Nomogram）鑒于便捷性與操作簡單性，CSCO胃腸間質(zhì)

15、瘤專家委員會推薦沿用NIH2008改良版。原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估原發(fā)可切除GIST術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估危險(xiǎn)度分級腫瘤大?。╟m）核分裂象數(shù)（/50HPF）腫瘤原發(fā)部位極低25任何部位低2.1-5.05任何部位中等2.1-5.06-10胃26-10任何部位5.1-10.05胃高任何任何腫瘤破裂10任何任何部位任何10任何部位55任何部位2.1-5.05非胃原發(fā)5.1-10.05非胃原發(fā)原發(fā)GIST切除術(shù)后危險(xiǎn)度分級（NIH 2008 改良版）原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估危險(xiǎn)度分級腫瘤大?。╟m）核原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估預(yù)后分組腫瘤參數(shù)疾病進(jìn)展（患者百

16、分?jǐn)?shù)）腫瘤大小（cm）核分裂象計(jì)數(shù)（/50HPF）胃GIST小腸GIST1250022且551.94.33a5且1053.6243b10512524250b50b52且5516736a5且10555856b1058690WHO 2013 年版注：a 給予AFIP1784例患者的研究；b 病例數(shù)較少；GIST：胃腸間質(zhì)瘤；AFIP：美國國防病理學(xué)研究所原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估預(yù)后分組腫瘤參數(shù)疾病進(jìn)展（患原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估核分裂象計(jì)數(shù)（/50HPF）大?。╟m）胃十二指腸空/回腸直腸52無（0%）無（0%）無（0%）無（0%）2-5極低度（1.9%）低度（4.3%）低度（8.

17、3%）低度（8.5%）5-10低度（3.6%）中度（24%）-10中度（10%）高度（52%）高度（34%）高度（57%）52-高度（57%）2-5中度（16%）高度（73%）高度（50%）高度（52%）5-10高度（55%）高度（85%）-10高度（86%）高度（90%）高度（86%）高度（71%）原發(fā)GIST 疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)表（AFIP 分類）注：GIST ：胃腸間質(zhì)瘤；* 基于腫瘤相關(guān)死亡和腫瘤轉(zhuǎn)移而定義；數(shù)據(jù)來自1055 例胃GIST，629 例小腸GIST，144 例十二指腸GIST和111 例直腸GIST ；- 這些組以及食管和胃腸道外GIST 的病例數(shù)少，不足以預(yù)測惡性潛能原發(fā)

18、完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估核分裂象計(jì)數(shù)（/50HPF）原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估腫瘤大小（cm）核分裂象計(jì)數(shù)（/50HPF）預(yù)測的生物學(xué)行為25轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率025轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率4%2且55轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率16%2且105轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率4%5且105轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率55%105轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率12%105轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率86%腫瘤大?。╟m）核分裂象計(jì)數(shù)（/50HPF）預(yù)測的生物學(xué)行為25轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率02且55轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率2%2且55轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率73%5且105轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率25%5且105轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率85%105轉(zhuǎn)移或腫瘤相關(guān)病死率50%-90%2016 年第2 版NCCN 指南中GIST 的生物學(xué)行為預(yù)測2016 年第2 版NCCN 指南中小腸GIST 的生物學(xué)行為預(yù)測原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估腫瘤大小核分裂象計(jì)數(shù)（/50原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估GIST危險(xiǎn)度評估熱點(diǎn)圖原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估GIST危險(xiǎn)度原發(fā)完全切除GIST的危險(xiǎn)度評估GIST 危險(xiǎn)度