缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理課件

1、第十章 缺血-再灌注損傷Ischemia-reperfusion injury缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理1第十章 缺血-再灌注損傷Ischemia-reperfu 概念損傷或恢復(fù)再灌注缺血損傷缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理2 概念損傷或恢復(fù)再灌注缺血損傷概念 有些情況下，缺血后再灌注反而使原 缺血器官的功能代謝障礙和結(jié)構(gòu)損傷加重，這種缺血后恢復(fù)血流使組織損傷進一步加重，甚至發(fā)生不可逆性損傷的現(xiàn)象, 稱為缺血-再灌注損傷 (ischemia-reperfusion injury)。認識最早、研究最多的是心臟。缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理3概念 有些情況下，缺血后再灌注反而使原認識最第一節(jié) 原因及條件一

2、. 原因 1.組織器官缺血后恢復(fù)血液供應(yīng)； 2.一些新的醫(yī)療技術(shù)應(yīng)用： 動脈搭橋、溶栓療法等； 3.體外循環(huán)下心臟手術(shù); 4.心、腦復(fù)蘇及其他缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理4第一節(jié) 原因及條件一. 原因缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理4 歸納 1、嚴重病理過程（綜合征） （1）缺血性疾?。盒慕g痛、腦梗等 （2）休克、ARDS、擠壓綜合征等 2、新醫(yī)療技術(shù)的應(yīng)用 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理5 歸納缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理5二. 影響因素1.缺血時間 過短或過長均不易發(fā)生 2.側(cè)枝循環(huán) 易形成者，不易發(fā)生3.需氧程度 需氧程度高的組織器官易發(fā)生4.再灌注條件 低壓、低溫（25）、低pH、 低鈉、低鈣液灌注

3、損傷， 反之亦然 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理6二. 影響因素1.缺血時間 過短或過長均不易發(fā)第二節(jié) 發(fā)生機制 自由基的作用 鈣超載 白細胞作用缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理7第二節(jié) 發(fā)生機制缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理7一.自由基的作用(一)自由基的概念、分類 指在外層軌道上有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。 （1）氧自由基（OFR）：O2-、OH 1O2、H2O2 （2）脂性自由基：L、LO、LOO 等 （3）其它：Cl、CH3、NO（ONOO- ）等 活性氧缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理8一.自由基的作用(一)自由基的概念、分類 （1）氧自由基Cl + Cl Cl2 CH3 + Cl CH

4、3CLCl + CH4 CH3 + HCl CH3 + Cl2 CH3Cl + ClCleavage of weak covalent bond Heterolitic Homolytic Capture of electionR:X R + X R+ + XR:X R XR :XO2+ e O2 FR 3步鏈式反應(yīng) Evocation Proliferation Termination缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理9Cl + Cl Cl2 Cl + CH4 （1） OFR產(chǎn)生 (二)自由基（OFR）的代謝缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理10 （1） OFR產(chǎn)生 (二)自由基（OFR）的代謝缺（1）OF

5、R產(chǎn)生 生理情況下，約有1%-2%的分子氧在線粒體呼吸鏈細胞色素氧化酶遞氫過程中，接受一個電子（單電子還原）生成超氧陰離子自由基（O2-）。 (二)自由基（OFR）的代謝缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理11（1）OFR產(chǎn)生 生理情況下，約有1%-2%的分子氧在 OH 是最活躍最強力的氧自由基O2-其他活性氧或氧自由基產(chǎn)生的基礎(chǔ)Fe2+ Cu2+，O2-與H2O2反應(yīng) OH，F(xiàn)enton反應(yīng) (二)自由基（OFR）的代謝（1）OFR產(chǎn)生缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理12 OH 是最活躍最強力的氧自由基O2-其他活性氧或氧自由（2）OFR清除 超氧化物歧化酶 (SOD) 谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)

6、過氧化氫酶 (CAT)、銅藍蛋白等酶性抗氧化劑:維生素E、維生素A(細胞脂質(zhì)內(nèi))維生素C、GSH、NADPH（細胞內(nèi)外液中）非酶性抗氧化劑: (二)自由基（OFR）的代謝缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理13（2）OFR清除 超氧化物歧化酶 (SOD)酶性抗 病理情況下，由于活性氧產(chǎn)生過多和（或）抗氧化酶活性下降，活性氧在體內(nèi)增多，引起細胞氧化損傷的病理過程，稱氧化應(yīng)激缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理14 病理情況下，由于活性氧產(chǎn)生過多和（或）抗氧化酶活性 1、黃嘌呤氧化酶(XO)形成增多ATPADPAMP 腺嘌呤核苷 黃嘌呤脫氫酶(XD) 次黃嘌呤核苷 黃嘌呤氧化酶（XO） 次黃嘌呤 黃嘌呤+ O2- +

7、 H2O2 缺血期 O2再灌注期O2XO尿酸+ O2- + H2O2 .Ca2+依賴性蛋白水解酶OH （三）氧自由基生成增多的機制 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理15缺 O2再O2XO尿酸+ O2- + H2O2 .Ca2（三）氧自由基生成增多的機制2、中性粒細胞聚集及激活（呼吸爆發(fā)) 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理16（三）氧自由基生成增多的機制2、中性粒細胞聚集及激活（呼吸爆MPO: Myeloperoxidase 髓過氧化物酶 呼吸 爆發(fā) OCl+ H2O21O2+Cl+H2O MPOH2O2 HOClCl殺滅病原微生物 多核白細胞 單核吞噬細胞 淋巴細胞NADPH NADPNADPH oxyd

8、aseO2 O2 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理17MPO: Myeloperoxidase 髓過氧化物酶 2、中性粒細胞聚集及激活（呼吸爆發(fā)) 膜磷脂分解 LTB4缺血組織氧自由基 趨化物質(zhì)聚集、激活 激活補體系統(tǒng) C3a 中性粒細胞 再灌注 血氧（細胞內(nèi)氧） 氧自由基 （ O2 、 H2O2、OH、1O2 ） NADPH氧化酶（三）氧自由基生成增多的機制呼吸爆發(fā)缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理182、中性粒細胞聚集及激活（呼吸爆發(fā)) NADPH氧化酶（3、線粒體功能受損 （三）氧自由基生成增多的機制缺血缺氧 ATP 線粒體Ca2+ 細胞色素氧化 酶系統(tǒng)功能再灌注細胞內(nèi)氧線粒體Ca2+（錳）SOD 清

9、除O2-經(jīng)單電子還原生成的OFR 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理193、線粒體功能受損 （三）氧自由基生成增多的機4、兒茶酚胺增加和氧化 應(yīng)激 CA 氧自由基 腎上腺素 香草扁桃酸 腎上腺 素紅 氧化MAOO2甲基轉(zhuǎn)位酶O2-（三）氧自由基生成增多的機制缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理204、兒茶酚胺增加和氧化 氧化MAOO2甲基轉(zhuǎn)O2(四) 自由基引起再灌注損傷機制1.膜脂質(zhì)過氧化增強1) 破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理21(四) 自由基引起再灌注損傷機制1.膜脂質(zhì)過氧化增強1) 膜磷脂多聚 脂性自由基 膜成分之間 不飽和脂肪酸 丙二醛 交聯(lián)、聚合 不飽和脂肪酸/蛋白質(zhì)比例失調(diào) 膜液態(tài)性

10、、流動性，通透性 細胞內(nèi)鈣OFR 泵活性（Ca2+泵、Na+泵） 鈉/鈣交換蛋白、信號轉(zhuǎn)導(dǎo) 等障礙+(四) 自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強1) 破壞膜的正常結(jié)構(gòu)：2) 間接抑制膜蛋白功能：缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理22 膜磷脂多聚 脂性自由基 膜成分之 細胞膜磷脂 磷脂酶C、D（+） AA（花生四烯酸） 環(huán)（加） 脂（加） 氧化酶 氧化酶 PGS、TXA2 OFR LTB4等 OFRCa2+(四) 自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過氧化增強線粒體膜脂質(zhì)過氧化所致 3) 促進自由基及其它生物活性物質(zhì)生成：4) ATP生成：缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理23 OFR(四) 自由基的損傷作用1.膜脂質(zhì)過

11、氧化增強線粒體蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-O二硫交聯(lián)脂質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)氨基酸 氧化2.蛋白質(zhì)功能抑制缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理24蛋白質(zhì)斷裂蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)交聯(lián)-S-S-CH3-S-O二硫交聯(lián)(四)自由基的損傷作用 2. 蛋白質(zhì)功能抑制 酶的巰基氧化二硫鍵或aa殘基被氧化蛋 白質(zhì)（酶）交聯(lián)、聚合 1）膜離子通道蛋白受抑 跨膜離子梯度異常 2）肌細胞：肌纖維蛋白巰基氧化 對Ca2+ 反應(yīng)性，肌漿網(wǎng)Ca2+轉(zhuǎn)運蛋白損傷缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理25(四)自由基的損傷作用 2. 蛋白質(zhì)功能抑制 1）膜離子(四)自由基的損傷作用3. 核酸及染色體破壞 OFR（80為OH） 核酸堿基羥

12、化 DNA交聯(lián)、斷裂，染色體畸變或細胞死亡缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理26(四)自由基的損傷作用3. 核酸及染色體破壞缺血再灌注人衛(wèi)7小結(jié)：OFR的損傷作用缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理27小結(jié)：OFR的損傷作用缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理27二. 鈣 超 載 概 念 是指各種原因引起的細胞內(nèi)Ca2+異常增多，并引起細胞結(jié)構(gòu)損傷和功能代謝障礙的現(xiàn)象，稱為鈣超載。嚴重時可導(dǎo)致細胞死亡。 細胞內(nèi)Ca2+常與細胞受損程度呈正相關(guān) 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理28二. 鈣 超 載 概 念缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理28缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理29缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理29（一）鈣超載的發(fā)生機制1、Na+/C

13、a2+交換異常 1） 細胞內(nèi)高Na+的直接激活 缺血Na-K泵胞內(nèi)Na再灌注時，Na+-Ca2+反向交換 2） 細胞內(nèi)高H+的間接激活 缺血缺氧細胞內(nèi)再灌注時，+-a+交 換細胞內(nèi)a+Na+-Ca2+交換胞外Ca2+大量內(nèi)流鈣超負荷 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理30（一）鈣超載的發(fā)生機制1、Na+/Ca2+交換異常缺血再灌注（一）鈣超載的發(fā)生機制 1、 Na+/Ca2+交換異常 3）蛋白激酶C（PKC）活化的間接激活 缺血-再灌注時1腎上腺素受體PLC信號通路磷脂酰肌醇分解IP3肌漿網(wǎng)釋放鈣 DG H+-Na+交換Na+-Ca2+ PKC再灌注腎上腺素受體鈣通道開放鈣內(nèi)流缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生

14、理31（一）鈣超載的發(fā)生機制 1、 Na+/Ca2+交換異常P缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理32缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理322、生物膜損傷（細胞膜、細胞器膜） 1）細胞膜損傷（一）鈣超載的發(fā)生機制缺血損傷細胞膜再灌注損傷時OFR細胞膜脂質(zhì)過氧化細胞內(nèi)鈣激活磷脂酶 膜磷脂降解細胞膜通透性增高大量鈣內(nèi)流缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理332、生物膜損傷（細胞膜、細胞器膜）（一）鈣超載的發(fā)生機制缺血（一）鈣超載的發(fā)生機制 自由基膜磷脂分解肌漿網(wǎng)膜損傷鈣泵 自由基線粒體膜損傷ATP 2、生物膜損傷 2）肌漿網(wǎng)及線粒體膜損傷胞內(nèi)鈣缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理34（一）鈣超載的發(fā)生機制 自由基膜磷脂分解肌漿網(wǎng)(二)

15、 鈣超載引起再灌注損傷的機制2、線粒體功能障礙 鈣超載線粒體大量攝取Ca2+形成磷酸鈣沉積線粒體鈣化ATP鈣超載1、促進氧自由基生成惡性循環(huán)(vicious cycle)缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理35(二) 鈣超載引起再灌注損傷的機制2、線粒體功能障礙1、促進(二) 鈣超載引起再灌注損傷的機制4、激活其他酶 如蛋白酶、核酶等3、破壞細胞（器）膜：Ga2+激活磷脂酶，膜磷 脂降解 其他：肌原纖維過度收縮、再灌注性 心律失常缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理36(二) 鈣超載引起再灌注損傷的機制4、激活其他酶3、破壞細胞缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理37缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理37三.白細胞作用白細胞激活介

16、導(dǎo)的微血管損傷 在缺血-再灌注損傷的發(fā)病中 起 重要作用缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理38三.白細胞作用白細胞激活介導(dǎo)的微血管損傷缺血再灌注人衛(wèi)7版病 1、黏附分子生成增多 粘附分子中性粒細胞與受損內(nèi)皮細胞間黏 附、聚集，進一步激活中性粒細胞 TNF、PAF、 LTB4、IL-1等 促使細胞表面黏附分子暴露，中 性粒細胞穿過血管壁趨化游走，浸潤加重。（一）再灌注時白細胞增多機制缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理39 1、黏附分子生成增多（一）再灌注時白細胞增多機制缺血再 2、趨化因子生成增多 （1）細胞膜磷脂降解趨化因子 （LTB4、PAF等） （2）激活的中性粒細胞IL-1等 炎性介質(zhì) （趨化作用）（一

17、）再灌注時白細胞增多機制 白細胞 聚集激活缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理40 2、趨化因子生成增多（一）再灌注時白細胞增多機制 白細胞聚集、激活內(nèi)皮釋放粘附分子(細胞間黏附分子等)白細胞釋放趨化介質(zhì)(LTB4、IL-1等）白細胞血管內(nèi)皮細胞缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理41 白細胞聚集、激活內(nèi)皮釋放粘附分子白細胞釋放趨化介質(zhì)1.微血管損傷(無復(fù)流現(xiàn)象，no-reflow phenomenon)微血管通透性自由基、白細胞粘附，間質(zhì)水腫，細胞損傷血液流變學(xué)改變白細胞粘附聚集，阻塞微血管，是主因微血管口徑的改變內(nèi)皮細胞腫脹縮血管物質(zhì)擴血管物質(zhì)（二）白細胞介導(dǎo)再灌注損傷機制缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理42微血管

18、通透性自由基、白細胞粘附，間質(zhì)水腫，細胞損傷血液流變 2、細胞損傷 激活的中性粒細胞和血管內(nèi)皮細胞 FR、蛋白酶、細胞因子等（二）白細胞介導(dǎo)再灌注損傷機制缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理43 2、細胞損傷（二）白細胞介導(dǎo)再灌注損傷機制缺第三節(jié) 機體的功能、代謝變化 心 臟 腦 其 它缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理44第三節(jié) 機體的功能、代謝變化 心 臟缺血再灌(一) 心功能變化 1、心肌舒縮功能 心肌頓抑：缺血心肌在恢復(fù)血液灌注后一段時間內(nèi)出現(xiàn)可逆性收縮功能降低的現(xiàn)象。此時心肌并未發(fā)生壞死。 直 接 影 響 預(yù) 后 主要與FR爆發(fā)性生成和Ca2+超載有關(guān)一. 心臟變化缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理45(一) 心功能變化直 接 影 響 預(yù) 后 缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理46缺血再灌注人衛(wèi)7版病理生理46一. 心臟變化(一) 心功能變化2、再灌注性心律失常 以室性心律失常（尤其是室性心動過速和室顫）最常見 機制：心肌電生理