禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理培訓(xùn)課件

1、禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理提綱呼吸道病毒疾病禽流感SARSHIU的研究成果2禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理提綱呼吸道病毒疾病2禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理呼吸道病毒疾病 普通的，比如感冒，在成人和兒童中均可出現(xiàn)在全部急性呼吸系統(tǒng)感染中的比例超過(guò)90%大多數(shù)都比較輕微，呈自限性并且只局限在上呼吸道（URT）。但是在嬰兒和兒童中，上呼吸道感染可能會(huì)傳染到下呼吸道（LRT)，并且造成更為嚴(yán)重的感染，甚至死亡。病毒能夠通過(guò)相對(duì)密切的接觸，以鼻和嘴呼吸道小滴的形式傳播。在流行期（通常是季節(jié)性的），病毒具有較強(qiáng)的傳染性，別并且能夠在整個(gè)社會(huì)中傳播3禽流感

2、和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理呼吸道病毒疾病 普通的，比如感冒，在成人和兒童中均可出現(xiàn)3禽呼吸道病毒疾病流感冠狀病毒（SARS)腺病毒副流感病毒呼吸道合孢病毒鼻病毒其他（柯薩奇病毒，型皰疹，EBV,CMV）4禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理呼吸道病毒疾病流感4禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理流感病毒有8個(gè)RNA節(jié)段A、B、C三型：NP、M1蛋白亞型：HA或NA蛋白5禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理流感病毒有8個(gè)RNA節(jié)段A、B、C三型：NP、M1蛋白5禽流A型流感病毒亞型根據(jù)表面糖蛋白（HA、NA）對(duì)流感病毒進(jìn)行分型6禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理A型流感病毒亞型根據(jù)表面糖蛋白（HA、

3、NA）對(duì)流感病毒進(jìn)行分流感病毒在自然界的循環(huán)7禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理流感病毒在自然界的循環(huán)7禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理流感病毒的抗原性變異抗原漂移 病毒長(zhǎng)時(shí)間微小改變的積累會(huì)導(dǎo)致不能被人體免疫系統(tǒng)識(shí)別的新毒株出現(xiàn)。這就是為什么我們每年都要開(kāi)展新的研究以緊跟流感病毒循環(huán)毒株的改變?？乖D(zhuǎn)換 A性流感病毒突然出現(xiàn)大的改變導(dǎo)致能感染人類的新HA蛋白和（或）新的HA和NA蛋白出現(xiàn)，即一種新亞型的出現(xiàn)。當(dāng)抗原轉(zhuǎn)換發(fā)生的時(shí)候，大多數(shù)人對(duì)新毒株都只有較少的或者完全沒(méi)有免疫力?？乖D(zhuǎn)換發(fā)生幾率較小。8禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理流感病毒的抗原性變異抗原漂移8禽流感和SARS免疫應(yīng)答和

4、致病A型流感病毒在人類中的傳播9禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理A型流感病毒在人類中的傳播9禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)H5N1是A性流感病毒的一種亞型，能導(dǎo)致乃哦雷出現(xiàn)呼吸道疾病和全身疾病高致病性H5N1也能夠感染人類和哺乳動(dòng)物人類感染H5N1的死亡率很高（60%）與被感染的禽類接觸是一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素傳播途徑（吸入、口腔、環(huán)境）目前還不是很清楚潛在大流行10禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理H5N1是A性流感病毒的一種亞型，能導(dǎo)致乃哦雷出現(xiàn)呼吸道疾病H5N1臨床特點(diǎn)潛伏期：從起病開(kāi)始14天傳染期：從起病開(kāi)始13天癥狀：發(fā)燒、下呼吸道疾病、淋巴細(xì)胞減少、肺炎以及進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合癥

5、（ARDS)其他并發(fā)癥包括腹瀉、腎病和心臟衰竭11禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理H5N1臨床特點(diǎn)潛伏期：從起病開(kāi)始14天11禽流感和SARH5N1感染中的病毒載量12禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理H5N1感染中的病毒載量12禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)H5N1流行病學(xué)季節(jié)性趨勢(shì)（冬季到春季）發(fā)生：散發(fā)H5N1侵襲年輕的人群年齡的中位數(shù)：20歲（3個(gè)月到70歲）男性：女性（0.9）13禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理H5N1流行病學(xué)季節(jié)性趨勢(shì)（冬季到春季）13禽流感和SARSH5N1流行病學(xué)死亡率：56%高危組：年輕人群從騎兵到死亡的時(shí)間：平均為9天危險(xiǎn)因素：暴露于禽類 WHO W

6、ER 200614禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理H5N1流行病學(xué)死亡率：56%14禽流感和SARS免疫應(yīng)答和H5N1的實(shí)驗(yàn)室診斷病毒分離（MDCK細(xì)胞，雞胚）抗原檢測(cè)：血凝反應(yīng)（HA）抗體檢測(cè)：血凝抑制實(shí)驗(yàn)（HI)、ELISA、免疫熒光法、微量中和實(shí)驗(yàn)核酸檢測(cè)：RT-PCR real-time PCR核苷酸測(cè)序15禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理H5N1的實(shí)驗(yàn)室診斷病毒分離（MDCK細(xì)胞，雞胚）15禽流感診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO指導(dǎo)意見(jiàn)）符合一是病理和可能病例標(biāo)準(zhǔn)以及在一個(gè)H5N1實(shí)驗(yàn)結(jié)果能夠被WHO承認(rèn)的國(guó)家、地區(qū)或全球流感實(shí)驗(yàn)室得到下列陽(yáng)性結(jié)果之一A.分離到H5N1病毒；B.使用兩種不同的P

7、CR引物（例如甲型流感病毒通用引物和H5特意的引物）檢測(cè)，均得到H5的陽(yáng)性結(jié)果；C.病例恢復(fù)期血清較急性期血清（發(fā)病后7天或7天內(nèi)）H5N1中和抗體滴度呈4倍或以上增高，同事恢復(fù)期中和抗體滴度必須為1:80或以上；D.在發(fā)病后14天或以后采集的單份血清，MN實(shí)驗(yàn)檢測(cè)H5N1中和抗體滴度為1:80或以上，同事使用不同的血清學(xué)檢測(cè)方法也出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果，例如馬血球HI實(shí)驗(yàn)抗體滴度為1:160或以上，或者H5特異性蛋白印跡實(shí)驗(yàn)陽(yáng)性。16禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理診斷標(biāo)準(zhǔn)（WHO指導(dǎo)意見(jiàn)）符合一是病理和可能病例標(biāo)準(zhǔn)以及在一免疫特性和發(fā)病機(jī)理病毒復(fù)制增高，時(shí)間延長(zhǎng)細(xì)胞激素風(fēng)暴（1997：IL6、TN

8、F-、IFN-、soluble IL-2R；2004-6：IP-10、MIG、MCP-1、IL-6、IL-8)抗體應(yīng)答：在幸存者起病10 14天后檢測(cè)到中和抗體T細(xì)胞：還不清楚17禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理免疫特性和發(fā)病機(jī)理病毒復(fù)制增高，時(shí)間延長(zhǎng)17禽流感和SARS18禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理18禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理H5N1病毒HA蛋白的結(jié)構(gòu)19禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理H5N1病毒HA蛋白的結(jié)構(gòu)19禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病流感大流行出現(xiàn)新HA或者NA人群中缺乏基礎(chǔ)免疫有效的人傳人傳播機(jī)制20禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理流感大流行出現(xiàn)新HA或

9、者NA20禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致預(yù)防和控制控制禽類中的H5N1傳染源健康教育、個(gè)人衛(wèi)生習(xí)慣隔離和檢疫大流行準(zhǔn)備（WHO指導(dǎo)意見(jiàn)）H5N1疫苗治療措施：奧司他韋（達(dá)菲）（起病后48小時(shí)以內(nèi)）21禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理預(yù)防和控制控制禽類中的H5N1傳染源21禽流感和SARS免疫禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理培訓(xùn)課件H5N1疫苗試驗(yàn)滅活疫苗（rgA/VN/1203/2004xA/PR8/34)2劑次90 g能被接受并且可以在50%的接種者（n=450，Age：18-64）中導(dǎo)致Nab（1:40)(Treaner et al.、NEJM、2006）.加氫氧化鋁佐劑的滅活疫苗（rg

10、A/VN/1194/2004xA/PR8/34)2劑次10g能被接受并且可以在78%的接種者（n=120、Age：18-60）中導(dǎo)致Nab（1:40）(Lin et al.、Lancet、2006）.加氫氧化鋁佐劑的滅活疫苗（rgA/VN/1194/2004xA/PR8/34)2劑次30g能被接受并且可以在68%的接種者（n=300、Age：18-40）出現(xiàn)HI血清轉(zhuǎn)化現(xiàn)象 (Bressan et al.、Lancet、2006）.如果劑量較小，佐劑不會(huì)改善免疫應(yīng)答。氫氧化鋁是長(zhǎng)期使用的一種佐劑，通過(guò)強(qiáng)化刺激Th2型免疫反應(yīng)從而加強(qiáng)免疫應(yīng)答。(Concern over macorphagic

11、myofasciitis.Lancet、2006)23禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理H5N1疫苗試驗(yàn)滅活疫苗（rgA/VN/1203/2004xSARS嚴(yán)重急性呼吸道綜合征新發(fā)現(xiàn)的一種由冠狀病毒（SARS-CoV)導(dǎo)致的傳染性疾病癥狀：類似于流感、38的發(fā)熱、呼吸急促、肺炎、非增殖性感染、咳嗽、腹瀉、進(jìn)展為ARDS.在2002/2003出現(xiàn)爆發(fā)，波及29個(gè)國(guó)家，病例數(shù)8000，死亡率為10%潛伏期：210天傳染期：起病后7天通過(guò)人和人的密切接觸和呼吸道小滴傳播。傳播效率與情況嚴(yán)重和病情快速惡化的病人相關(guān)24禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理SARS嚴(yán)重急性呼吸道綜合征24禽流感和SARS免

12、疫應(yīng)答和致微生物形態(tài)25禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理微生物形態(tài)25禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理SARS感染的結(jié)局暴露于SARS病毒發(fā)燒、肺實(shí)變反復(fù)發(fā)燒出現(xiàn)腹瀉血氧飽和度下降肺部陰影增加對(duì)治療措施的反應(yīng)ARDS第1階段(第1周）第2階段（第2周）第3階段(第3周）沒(méi)有證據(jù)顯示存在無(wú)癥狀的感染26禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理SARS感染的結(jié)局暴露于SARS病毒發(fā)燒、肺實(shí)變反復(fù)發(fā)燒對(duì)治快速診斷重要性：潛伏期（平均為56天）不具有傳染性。再被感染的早期（潛伏期）進(jìn)行診斷能夠有效的防止繼發(fā)傳染方法：病毒檢測(cè)：PT-PCR和Real-time PCR病毒分離(Vero E6或者FRhk-

13、4細(xì)胞）抗體檢測(cè)：在第10天出現(xiàn)血清轉(zhuǎn)化現(xiàn)象。間接的免疫熒光法和病毒中和實(shí)驗(yàn)。27禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理快速診斷重要性：潛伏期（平均為56天）不具有傳染性。再被感SARA診斷起病后天數(shù)目標(biāo)方法標(biāo)本早期5天到10天抗原、IgM、IgG、Nab、病毒核酸PCR、ELISA、IFA、NT血清、鼻咽分泌物、糞便28禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理SARA診斷起病后天數(shù)目標(biāo)方法標(biāo)本早期抗原、病毒核酸ELIS中國(guó)SARS病歷的分布29禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理中國(guó)SARS病歷的分布29禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理SARS的流行病學(xué)全球流行（2002年11月2003年6月）26個(gè)

14、國(guó)家向WHO報(bào)告了8096例可能病例53%為女性，21%為醫(yī)務(wù)人員被感染的年齡組（0 100歲，年齡的中位數(shù)為42歲）病死率為9.6%（根據(jù)年齡組和地區(qū)的不同，變化范圍為0 50%）SARS相關(guān)死亡率提示器危險(xiǎn)因素可能包括：年齡60歲、乳酸脫氫酶活力增高、患有糖尿病或者心臟病30禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理SARS的流行病學(xué)全球流行（2002年11月2003年6月2003年SARS在中國(guó)的爆發(fā)廣州BJ01、BJ02、BJO3、BJ04北京初始爆發(fā)繼發(fā)爆發(fā)GZ50、ZSA、ZSB、ZSCG21、HKU-43849FebMarAprilMay200331禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理20

15、03年SARS在中國(guó)的爆發(fā)廣州BJ01、BJ02、BJO病理學(xué)彌漫性肺泡損傷（DAD）： 肺泡出血炎性細(xì)胞滲透、水腫、透明膜形成32禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理病理學(xué)彌漫性肺泡損傷（DAD）： SARS感染后的免疫應(yīng)答先天免疫病人中出現(xiàn)趨化激素（IL-B、MVP-1和IP-10）和炎性細(xì)胞因子（IL-1、IL-6和IL-12）增高感染后最初10天病毒載量逐漸降低提示先天免疫的逃避。這一點(diǎn)也被1型干擾素的低水平所證實(shí)（Cheung et al.JV 05）適應(yīng)性免疫在SARS急性感染中，隨著CD4和CD8 T細(xì)胞的急劇減少出現(xiàn)的淋巴細(xì)胞減少是很常見(jiàn)的，并且與“不良結(jié)局”相關(guān)。對(duì)于恢復(fù)期的患

16、者，能觀察到T細(xì)胞的快速修復(fù)（Wong et al.BMJ 03;Li et al.JID 04)用spike蛋白和核殼體蛋白作為抗原中和抗體33禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理SARS感染后的免疫應(yīng)答先天免疫33禽流感和SARS免疫應(yīng)答免疫病理學(xué)：我們的經(jīng)驗(yàn)34禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理免疫病理學(xué)：我們的經(jīng)驗(yàn)34禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理SARS疫苗研究進(jìn)展抗原基因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中和抗體CTL減少保護(hù)作用文獻(xiàn)滅活SARS-CoV小鼠/兔子YESTang et al(04).He et al(04)DNA小鼠YESYESYESHe et al(04)DNA小鼠YESYESYESWa

17、ng et al(04)重組細(xì)胞（MVA）小鼠YESYESYESBisht et al (04)重組細(xì)胞（MVA）小鼠/兔子YESYESChen et al(04)副流感病毒倉(cāng)鼠YESYESBchoholz et al(04)副流感病毒猴子YESYESBchoholz et al(04)腺病毒大鼠YESLiu et al(05)腺病毒小鼠YESYESYESZakhartchouk et al(05)35禽流感和SARS免疫應(yīng)答和致病機(jī)理SARS疫苗研究進(jìn)展抗原基因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物中和抗體CTL減少保護(hù)作SARS疫苗的安全性接種表達(dá)spike蛋白全長(zhǎng)的重組細(xì)胞（MVA）的受感染雪貂，其肝臟損傷加重（Weingartl et al.J.Virol.04);2. 對(duì)一種