qualitycontrol藥品質(zhì)量控制2015年

1、qualitycontrol藥品質(zhì)量控制2015年第一頁(yè)，共58頁(yè)。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理工程是指為了確保藥品質(zhì)量萬(wàn)無(wú)一失，綜合運(yùn)用藥學(xué)、工程學(xué)、管理學(xué)及相關(guān)的科學(xué)理論和技術(shù)手段，對(duì)生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的各種因素進(jìn)行具體的規(guī)范化控制的過(guò)程。2022/10/82第二頁(yè)，共58頁(yè)。 藥品的特殊性 藥品的專(zhuān)屬性對(duì)癥治療,患什么病用什么藥,較難互相替代藥品的復(fù)雜性要在種類(lèi)繁多的藥品中選擇對(duì)癥藥品非常復(fù)雜,稍有不慎就會(huì)造成嚴(yán)重后果藥品的兩重性防病治病不良反應(yīng)2022/10/83第三頁(yè)，共58頁(yè)。藥品的特殊性藥品質(zhì)量的隱蔽性藥品質(zhì)量的優(yōu)劣只能由專(zhuān)業(yè)人員采用專(zhuān)業(yè)的設(shè)備和方法進(jìn)行鑒別,一般人不具備鑒定能力藥品檢驗(yàn)的局

2、限性再完善的檢驗(yàn)方案也只是抽檢,無(wú)法完全代表整批藥品的質(zhì)量藥品的限時(shí)性及時(shí)提供過(guò)期報(bào)廢2022/10/84第四頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量管理體系藥品質(zhì)量管理是一個(gè)復(fù)雜的體系，是一個(gè)大的系統(tǒng)工程。至少包括五個(gè)子系統(tǒng)，從藥品的研究(GLP/GCP)開(kāi)始，經(jīng)過(guò)生產(chǎn)(GMP/GAP)、經(jīng)營(yíng)(GSP)、使用(GUP)、最后是藥品上市后的再評(píng)價(jià)(ADR)。只有這五個(gè)階段的質(zhì)量都得到可靠的保證，整個(gè)藥品的質(zhì)量才可萬(wàn)無(wú)一失。它們構(gòu)成了藥品質(zhì)量管理的完整鏈環(huán)。2022/10/85第五頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量管理體系臨床前階段： 化學(xué) 藥學(xué) 毒理學(xué)臨床階段：一期(確認(rèn)藥學(xué)作用和安全性)二期(劑量研究，50-100病例)

3、三期(對(duì)照試驗(yàn)，500-5000病例) 藥政審查(資料和工廠)生產(chǎn) / 四期臨床商業(yè)化生產(chǎn)經(jīng)銷(xiāo)商藥政檢查醫(yī)藥 / 消費(fèi)者 GLP 藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范 GCP藥物臨床試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范GMP / GCPGMP藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GAP中藥材生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范GSP藥品經(jīng)營(yíng)質(zhì)量管理規(guī)范GUP 醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑配制管理規(guī)范GPP 優(yōu)良藥房工作規(guī)范新藥證書(shū) 生產(chǎn)許可證批準(zhǔn)/轉(zhuǎn)正2022/10/86第六頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量管理概述2022/10/87第七頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量的定義與概念一組固有特性滿足要求的程度(ISO 9000:2000)。特性：可區(qū)分的特征，可以是固有的或賦予，可以是定 性或定量的。要求

4、：明示的、通常隱含的或必須履行的需求或期望。2022/10/88第八頁(yè)，共58頁(yè)。影響質(zhì)量的四個(gè)方面開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)過(guò)程質(zhì)量，該過(guò)程質(zhì)量是形成產(chǎn)品固有質(zhì)量的先行性和決定性因素。 制造過(guò)程質(zhì)量，該過(guò)程質(zhì)量是指形成的產(chǎn)品實(shí)體符合設(shè)計(jì)質(zhì)量要求的程度，其取決于制造過(guò)程中每一個(gè)環(huán)節(jié)、每一個(gè)步驟的質(zhì)量。服務(wù)過(guò)程質(zhì)量，提高服務(wù)過(guò)程質(zhì)量是使產(chǎn)品固有質(zhì)量得到有效發(fā)揮的重要環(huán)節(jié)。使用過(guò)程質(zhì)量，指產(chǎn)品在使用過(guò)程中，其使用價(jià)值得以充分發(fā)揮的程度。2022/10/89第九頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量管理的發(fā)展歷程質(zhì)量檢驗(yàn)階段 事后檢驗(yàn)(20世紀(jì)初至30年代末)統(tǒng)計(jì)質(zhì)量管理(SQC)階段 過(guò)程控制(20世紀(jì)40-50年代) 最終檢驗(yàn) 事前

5、預(yù)防全面質(zhì)量管理(TQM)階段 過(guò)程控制(20世紀(jì)60年代至今) 最終檢驗(yàn) 2022/10/810第十頁(yè)，共58頁(yè)。全面質(zhì)量管理(TQM)的特點(diǎn)1、全員性：各部門(mén)應(yīng)在責(zé)任范圍內(nèi)全面掌握質(zhì)量管理，變少數(shù)人檢驗(yàn)為全體職工參加。（1）領(lǐng)導(dǎo)確定方針、制定計(jì)劃、做出決策；（2）技術(shù)與管理人員應(yīng)立足本職當(dāng)好參謀；現(xiàn)場(chǎng)工人應(yīng)立足生產(chǎn)崗位，不為下工序添麻煩，開(kāi)展QC小組活動(dòng)。2、全過(guò)程：質(zhì)量環(huán)包括的各個(gè)環(huán)節(jié)都要涉及到。3、全面性：（1）用戶滿意的質(zhì)量，QCDS（Quality, cost, delivery, service）；（2）不僅包括產(chǎn)品質(zhì)量，也包括服務(wù)質(zhì)量和工作質(zhì)量，其中工作質(zhì)量更重要，它是產(chǎn)品質(zhì)量

6、的保證，外部質(zhì)量與內(nèi)部質(zhì)量（久米均提出）就是工作質(zhì)量的最好說(shuō)明。4、科學(xué)多樣的管理方法：（1）5W1H；（2）QC小組，質(zhì)量月；（3）各種統(tǒng)計(jì)方法。2022/10/811第十一頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制（QC）定義： 質(zhì)量管理的一部分，致力于滿足質(zhì)量要求。 ISO 9000:2000 質(zhì)量控制的目標(biāo)就是確保產(chǎn)品的質(zhì)量能滿足顧客、法律 法規(guī)等方面所提出的質(zhì)量要求（如適用性、可靠性、安 全性等）。2022/10/812第十二頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量控制職責(zé)（GMP）：制定和修訂物料、中間產(chǎn)品和成品的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)和檢驗(yàn)操作規(guī)程，制定取樣和留樣制度制定檢驗(yàn)用設(shè)備、儀器、試劑、試液

7、、標(biāo)準(zhǔn)品（或?qū)φ掌罚⒌味ㄒ?、培養(yǎng)基、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等管理辦法對(duì)物料、中間產(chǎn)品和成品進(jìn)行取樣、檢驗(yàn)、留樣，并出具檢驗(yàn)報(bào)告檢測(cè)潔凈區(qū)塵粒數(shù)和微生物數(shù)評(píng)價(jià)原料、中間產(chǎn)品和成品的質(zhì)量穩(wěn)定性，為確定藥物貯存期/藥品有效期提供數(shù)據(jù)2022/10/813第十三頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證（QA）定義： 質(zhì)量管理的一部分，致力于提高質(zhì)量要求會(huì)得到滿足的信任。 ISO 9000:2000 隨著技術(shù)的發(fā)展，許多產(chǎn)品的質(zhì)量性能已不能僅僅通過(guò)檢驗(yàn)來(lái)鑒定。企業(yè)必須通過(guò)各種質(zhì)量活動(dòng)，對(duì)產(chǎn)品設(shè)計(jì)、生產(chǎn)等各環(huán)節(jié)進(jìn)行管理，使客戶建立信心，相信提供的產(chǎn)品能達(dá)到所規(guī)定的質(zhì)量要求。2022/10/814第十四頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)

8、量控制與質(zhì)量保證質(zhì)量保證職責(zé)（GMP）：文件管理決定物料和中間產(chǎn)品的使用審核批生產(chǎn)記錄，決定成品的釋放適合不合格品處理程序?qū)徍?、校?duì)藥品標(biāo)簽、說(shuō)明書(shū)藥品質(zhì)量投訴處理供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)組織企業(yè)內(nèi)部質(zhì)量體系自檢2022/10/815第十五頁(yè)，共58頁(yè)。 目前，質(zhì)量管理中廣泛使用各種方法，統(tǒng)計(jì)方法是重要的組成部分。常用的質(zhì)量管理方法有所謂的老七種工具，具體包括因果圖、排列圖、直方圖、控制圖、散布圖、分層圖、調(diào)查表；還有新七種工具，具體包括：關(guān)聯(lián)圖法、KJ法、系統(tǒng)圖法、矩陣圖法、矩陣數(shù)據(jù)分析法、PDPC法、矢線圖法。 質(zhì)量管理方法2022/10/816第十六頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量管理方法除了以上方法外，還有很

9、多方法，尤其是一些新方法近年來(lái)得到了廣泛的關(guān)注，具體包括：質(zhì)量功能展開(kāi)(QFD)、田口方法、故障模式和影響分析(FMEA)、頭腦風(fēng)暴法(Brainstorming)、六西格瑪法(6)、水平對(duì)比法(Benchmarking)、業(yè)務(wù)流程再造(BPR)等。還有對(duì)分法；0.681法；t檢驗(yàn)；F檢驗(yàn)；正交試驗(yàn)等。日本的5S(6S)管理：“我們沒(méi)有第二次機(jī)會(huì)再建立第一印象”2022/10/817第十七頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量管理方法過(guò)程控制圖2022/10/818第十八頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量管理方法過(guò)程控制圖判斷工序異常的規(guī)則點(diǎn)子落在控制線之外連續(xù)有7個(gè)點(diǎn)落在中心線一側(cè)有7個(gè)點(diǎn)子連續(xù)上升或下降雖然點(diǎn)子都在控制界限內(nèi)

10、，但其排列有某種周期性的規(guī)律2022/10/819第十九頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量管理方法因果圖 在實(shí)際生產(chǎn)中，為了解決質(zhì)量問(wèn)題，需對(duì)影響工作結(jié)果的各種原因進(jìn)行分析，用箭頭表示其因果關(guān)系而作成的魚(yú)刺狀的圖，稱為“因果圖”，又稱“魚(yú)刺圖”。2022/10/820第二十頁(yè)，共58頁(yè)。沖頭防護(hù)圈漏油動(dòng)力中斷將剔除品放回產(chǎn)品中未執(zhí)行SOP公司政策變化空氣粉塵清潔PVC受污染供戶或工藝變更操作方法變更影響質(zhì)量的因素 ？機(jī)器物料人員環(huán)境方法其他2022/10/821第二十一頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán)（戴明環(huán)） P (Plan) 計(jì)劃分析現(xiàn)狀 P D原因分析確定主要問(wèn)題 A C 制定改進(jìn)計(jì)劃 D (Do

11、) - 實(shí)施 嚴(yán)格按計(jì)劃執(zhí)行 2022/10/822第二十二頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量管理方法PDCA循環(huán) C (Check) 檢查檢查執(zhí)行情況是否達(dá)到預(yù)期目標(biāo) A (Action) - 處理 總結(jié)確認(rèn)，將改進(jìn)的方法形成新的標(biāo)準(zhǔn)程序批準(zhǔn)執(zhí)行遺留問(wèn)題轉(zhuǎn)入下一個(gè)PDCA循環(huán) 每循環(huán)一次質(zhì)量管理就提高一步，反復(fù)循環(huán)，螺旋上升，持續(xù)改進(jìn)，永無(wú)止境 2022/10/823第二十三頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量管理方法2022/10/824第二十四頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量管理方法2022/10/825第二十五頁(yè)，共58頁(yè)。質(zhì)量管理體系(QMS)的持續(xù)改進(jìn) 顧客 要求 顧客 滿意 管理職責(zé)資源管理測(cè)量/分析/改進(jìn)產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品輸入輸出

12、 增值活動(dòng) 信息流2022/10/826第二十六頁(yè)，共58頁(yè)。工作開(kāi)展1：標(biāo)準(zhǔn)化工作 標(biāo)準(zhǔn)化工作是質(zhì)量管理的基礎(chǔ)工作之一，也是企業(yè)生產(chǎn)技術(shù)管理質(zhì)量管理的依據(jù)。 狹義的標(biāo)準(zhǔn)化是指技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)本身，而廣義的標(biāo)準(zhǔn)化則包括技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)；管理標(biāo)準(zhǔn)；工作標(biāo)準(zhǔn)。 企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)是法定體系中的一個(gè)重要組成部分，企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)既是法定標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，又是法定標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充，企業(yè)所有產(chǎn)品都要制訂高于法定標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并定期進(jìn)行修改。2022/10/827第二十七頁(yè)，共58頁(yè)。工作開(kāi)展2：計(jì)量工作 計(jì)量工作是統(tǒng)一國(guó)家計(jì)量制度和統(tǒng)一量值的科學(xué)技術(shù)工作，它同生產(chǎn)、建設(shè)、科研、國(guó)防和人民生活各方面都有密切的關(guān)系，計(jì)量工作是一項(xiàng)重要的基礎(chǔ)工作，沒(méi)有

13、計(jì)量工作，量值不能統(tǒng)一，產(chǎn)品質(zhì)量就無(wú)法保證，勞動(dòng)生產(chǎn)率就無(wú)法提高，各項(xiàng)經(jīng)濟(jì)指標(biāo)就無(wú)法核算，專(zhuān)業(yè)化協(xié)作生產(chǎn)就無(wú)法完成。 國(guó)家規(guī)定的檢定方式：入庫(kù)檢定； 入室檢定； 周期檢定； 返還檢定；2022/10/828第二十八頁(yè)，共58頁(yè)。工作開(kāi)展3：質(zhì)量情報(bào)工作 認(rèn)識(shí)來(lái)源實(shí)踐，搞好質(zhì)量管理工作，掌握質(zhì)量運(yùn)動(dòng)發(fā)展規(guī)律，必須深入實(shí)踐，認(rèn)真調(diào)查研究，取得第一性資料，這就要求抓好質(zhì)量情報(bào)工作。 質(zhì)量情報(bào)來(lái)源 a:生產(chǎn)過(guò)程中收集質(zhì)量情報(bào) b:使用過(guò)程中收集質(zhì)量情報(bào) c:留樣觀察工作 d:收集國(guó)內(nèi)外同類(lèi)產(chǎn)品的質(zhì)量情報(bào)2022/10/829第二十九頁(yè)，共58頁(yè)。工作開(kāi)展對(duì)質(zhì)量情報(bào)的要求 a:準(zhǔn)確性：它是質(zhì)量情報(bào)工作的

14、生命，如情報(bào)不準(zhǔn)，就會(huì)給 質(zhì)量管理帶來(lái)極大影響； b:及時(shí)性：由于影響產(chǎn)品質(zhì)量各方面的因素是不斷發(fā)展變化的，只有及時(shí)如實(shí)反映出來(lái)，便于及時(shí)采取措施； c:系統(tǒng)性：質(zhì)量情報(bào)工作必須做到全面系統(tǒng)，才能使我們切實(shí)掌握產(chǎn)品質(zhì)量運(yùn)動(dòng)發(fā)展的規(guī)律，積極進(jìn)行預(yù)防； d:質(zhì)量情報(bào)的管理：應(yīng)做好情報(bào)的收集、整理、分類(lèi)、歸納，并要建立檔案，實(shí)行科學(xué)管理。2022/10/830第三十頁(yè)，共58頁(yè)。工作開(kāi)展4：質(zhì)量責(zé)任制 建立健全質(zhì)量責(zé)任制是保證生產(chǎn)、保證產(chǎn)品質(zhì)量的重要手段。要對(duì)企業(yè)的每個(gè)人都明確地規(guī)定他在質(zhì)量工作上的具體任務(wù)、責(zé)任和權(quán)力，以便做到質(zhì)量工作事事有人管；人人有專(zhuān)責(zé)；辦事有標(biāo)準(zhǔn)工作有檢查。5：質(zhì)量教育工作

15、質(zhì)量教育工作是質(zhì)量管理工作又一項(xiàng)基礎(chǔ)工作，它一般包括兩個(gè)方面的內(nèi)容：一是技術(shù)培訓(xùn)；另一是理論培訓(xùn)。2022/10/831第三十一頁(yè)，共58頁(yè)。GMP與ISO9000的比較相同點(diǎn) 其目的都是保證產(chǎn)品質(zhì)量,確保產(chǎn)品質(zhì)量達(dá)到一定要求，兩者的指導(dǎo)思想是完全一致的；都是通過(guò)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響因素實(shí)施控制來(lái)達(dá)到確保產(chǎn)品質(zhì)量的目的;都強(qiáng)調(diào)從事后把關(guān)變?yōu)轭A(yù)防為主,實(shí)施工序控制,變管結(jié)果為管因素;都是對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量管理的基本要求,而且標(biāo)準(zhǔn)是隨著科學(xué)技術(shù)和生產(chǎn)的發(fā)展而不斷發(fā)展和完善的。2022/10/832第三十二頁(yè)，共58頁(yè)。GMP與ISO9000的比較不同點(diǎn)性質(zhì)不同。絕大多數(shù)國(guó)家和地區(qū)的GMP具有法律效力，而IS

16、O9000則是推薦性技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)。使用范圍不同。ISO9000使用于各行各業(yè)，而GMP只適用于藥品生產(chǎn)企業(yè)。側(cè)重點(diǎn)不同。ISO9000系統(tǒng)性思維管理較強(qiáng)，而GMP則具有較強(qiáng)的針對(duì)性和可操作性（專(zhuān)用性標(biāo)準(zhǔn)）。 2022/10/833第三十三頁(yè)，共58頁(yè)。GMP與TQM的中心內(nèi)容藥品質(zhì)量第一！實(shí)現(xiàn)這一目的，要求達(dá)到：（1）廠房、環(huán)境潔凈化（2）質(zhì)量管理嚴(yán)格化（3）制藥設(shè)備現(xiàn)代化（4）生產(chǎn)操作程序化（5）各種管理標(biāo)準(zhǔn)化（6）人員培訓(xùn)制度化（7）驗(yàn)證工作科學(xué)化（8）衛(wèi)生工作經(jīng)常化 2022/10/834第三十四頁(yè)，共58頁(yè)。GMP與TQMGMP是全面質(zhì)量管理（TQ）在藥品生產(chǎn)中的具體化。TQ是一切用數(shù)據(jù)說(shuō)

17、話，貴在一個(gè)“全“字，GMP則是要一切有據(jù)可查，貴在一個(gè)“嚴(yán)”字。因此可以說(shuō)，TQ是GMP的指導(dǎo)思想，GMP是TQ的實(shí)施方案。 TQ強(qiáng)調(diào)顧客滿意，是一種不斷前進(jìn)，積極的進(jìn)攻型質(zhì)量管理，而藥品是一種特殊的產(chǎn)品，它的顧客不能自己決定如何才能滿意，必須按照既定的標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)，它是一種預(yù)防出錯(cuò)的防守型的質(zhì)量管理2022/10/835第三十五頁(yè)，共58頁(yè)。與QA（quality assurance ）其主要工作是文件制訂、審查、監(jiān)督和成品審核簽發(fā)、原輔料包材取樣驗(yàn)收、供應(yīng)商審計(jì)、自檢、驗(yàn)證、現(xiàn)場(chǎng)監(jiān)管、偏差處理、監(jiān)控。文件執(zhí)行中的“警察”，部門(mén)間溝通的“橋梁” QC（quality contral ）利用微生

18、物、物理學(xué)和化學(xué)鑒定等方面，對(duì)質(zhì)量進(jìn)行控制。質(zhì)量“衛(wèi)士”2022/10/836第三十六頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體：藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)是藥品質(zhì)量控制的責(zé)任主體：1、生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提供科學(xué)、規(guī)范、可行的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書(shū)。2、各環(huán)節(jié)嚴(yán)格執(zhí)行相應(yīng)規(guī)范。藥品監(jiān)督管理部門(mén)依法監(jiān)督各責(zé)任主體落實(shí)其責(zé)任。2022/10/837第三十七頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制的要素：1、如何確保生產(chǎn)企業(yè)提供的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和說(shuō)明書(shū)的科學(xué)性、規(guī)范性和可行性事前控制。2、如何保證規(guī)范的落實(shí)監(jiān)督管理事后控制。2022/10/838第三十八頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量控制藥品質(zhì)量控制研究的內(nèi)

19、容（以化學(xué)藥為例） 原料藥的制備工藝研究 原料藥的結(jié)構(gòu)確證的研究 劑型的選擇和處方工藝的研究 質(zhì)量控制的方法學(xué)研究 穩(wěn)定性研究 包材的選擇研究 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立與修訂2022/10/839第三十九頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究是藥物研發(fā)的基礎(chǔ) 為藥物研發(fā)過(guò)程中藥理毒理研究、制劑研究、臨床研究等提供合格的原料藥。 為質(zhì)量研究提供詳細(xì)的信息支持。 提供符合工業(yè)化生產(chǎn)的制備工藝。2022/10/840第四十頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究 主要內(nèi)容： (1) 確定目標(biāo)化合物 (2) 設(shè)計(jì)合成路線 (3) 制備目標(biāo)化合物 (4) 結(jié)構(gòu)確證 (5) 工藝優(yōu)化 (6) 中試放大

20、研究、工業(yè)化生產(chǎn)2022/10/841第四十一頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究 核心內(nèi)容和要求主要有：（1）工藝路線的選擇（2）起始原料、試劑、有機(jī)溶劑的要求（3）中間體質(zhì)量控制的研究 （4）工藝的優(yōu)化與放大（5）工藝數(shù)據(jù)的積累和分析（6）雜質(zhì)分析（7）產(chǎn)品的精制（8）工藝的綜合分析（9）“三廢”處理方案2022/10/842第四十二頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量控制原料藥制備工藝的研究 評(píng)價(jià)要素： 確定的目標(biāo)化合物 工藝選擇的依據(jù) 不同規(guī)模的真實(shí)與完整的制備工藝 中間體的質(zhì)量控制 有機(jī)溶劑的使用情況 關(guān)鍵原料和試劑的來(lái)源及標(biāo)準(zhǔn) 可能的有機(jī)和無(wú)機(jī)雜質(zhì) 真實(shí)完整系統(tǒng)的數(shù)據(jù)積累2022/10

21、/843第四十三頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量控制質(zhì)量控制的方法學(xué)研究 目的： 制訂質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 指導(dǎo)生產(chǎn)工藝的完善 研究?jī)?nèi)容： 與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)的理化性質(zhì)研究 鑒別研究 檢查研究 含量（效價(jià)）測(cè)定研究2022/10/844第四十四頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂研制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的三要素：真?zhèn)?、純度、品質(zhì)。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂是在質(zhì)量控制方法學(xué)研究的基礎(chǔ)上，充分考慮藥品安全有效性的要求，以及生產(chǎn)、流通和使用環(huán)節(jié)的影響，確定控制藥品質(zhì)量的項(xiàng)目和限度，制定出合理、可行，并能反映藥品特征的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。 隨著藥物研發(fā)進(jìn)程的深入，方法學(xué)研究的完善和技術(shù)發(fā)展的要求，須對(duì)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行修訂。2022/10/8

22、45第四十五頁(yè)，共58頁(yè)。藥品質(zhì)量控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建立和修訂評(píng)價(jià)要素： 項(xiàng)目設(shè)定的針對(duì)性和全面性 檢測(cè)方法的科學(xué)和可行性 限度確定的依據(jù)及合理性 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的格式和用語(yǔ) 起草說(shuō)明的規(guī)范性等2022/10/846第四十六頁(yè)，共58頁(yè)。驗(yàn)證藥品生產(chǎn)驗(yàn)證的內(nèi)容應(yīng)包括廠房、設(shè)施驗(yàn)證、水系統(tǒng)驗(yàn)證、生產(chǎn)工藝驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證、清潔方法驗(yàn)證等。驗(yàn)證文件內(nèi)容驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、驗(yàn)證記錄及驗(yàn)證結(jié)果。制藥設(shè)備驗(yàn)證確認(rèn)的內(nèi)容（1）予確認(rèn)；（2）安裝確認(rèn)；（3）運(yùn)行確認(rèn)；（4）性能確認(rèn)。在完成以上確認(rèn)程序后，由廠GMP認(rèn)證委員會(huì)簽發(fā)準(zhǔn)予使用的證書(shū)。再驗(yàn)證指一項(xiàng)工藝、一個(gè)系統(tǒng)、一臺(tái)設(shè)備或材料、經(jīng)過(guò)驗(yàn)證合格后，準(zhǔn)予使用，在使用一

23、個(gè)階段后進(jìn)行的再次驗(yàn)證。其目的在于證實(shí)已驗(yàn)證狀態(tài)未發(fā)生變化。對(duì)關(guān)健工序，往往需要定期再驗(yàn)證。 2022/10/847第四十七頁(yè)，共58頁(yè)。驗(yàn)證廠房設(shè)施驗(yàn)證內(nèi)容（1）溫度；（2）相對(duì)濕度；（3）換氣次數(shù)；（4）過(guò)濾器等級(jí)；（5）照度；（6）噪聲；（7）不同潔凈級(jí)別區(qū)域的壓力差；（8）塵埃粒子數(shù)；（9）微生物數(shù)等。 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證在水系統(tǒng)、HVAC系統(tǒng)、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器、計(jì)量器具驗(yàn)證之后進(jìn)行。目的是對(duì)有可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵工序進(jìn)行驗(yàn)證以證明在規(guī)定的工藝條件下，能如終如生產(chǎn)出合格產(chǎn)品。（1）驗(yàn)證各關(guān)鍵工序工藝條件的可控性；（2）物料收率與消耗的穩(wěn)定性；（3）中間產(chǎn)品或成品的性能的符合必性。 2022/

24、10/848第四十八頁(yè)，共58頁(yè)。自檢為了保證企業(yè)的有效性，使藥品生產(chǎn)全過(guò)程能得到始終如一的控制，在GMP實(shí)施過(guò)程中，每隔一個(gè)周期，組織專(zhuān)人對(duì)本企業(yè)GMP實(shí)施情況，作一次全面自查，或?qū)ζ髽I(yè)的重大質(zhì)量問(wèn)題列出來(lái)，進(jìn)行整改，隨后進(jìn)行抽查或隨訪，并記錄其結(jié)果。在下一個(gè)周期自查時(shí)，先檢查上一次查出的問(wèn)題是否已經(jīng)整改，整改中有什么問(wèn)題，同時(shí)將本次查出的問(wèn)題一并列出來(lái)作為再次整改內(nèi)容。每次自查結(jié)果和整改方案，均要作詳細(xì)記錄。 2022/10/849第四十九頁(yè)，共58頁(yè)。產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察對(duì)象：經(jīng)正式批準(zhǔn)生產(chǎn)的成品 由經(jīng)授權(quán)的人員擔(dān)任此項(xiàng)工作 穩(wěn)定性試驗(yàn)方案：規(guī)格、標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、檢驗(yàn)周期、考察批次、每批數(shù)

25、量、考察頻次與時(shí)限，成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，取樣方法與數(shù)量，考察項(xiàng)目、考察方式等。方案經(jīng)批準(zhǔn)后執(zhí)行?？疾旆绞?：影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 室溫留樣考察 2022/10/850第五十頁(yè)，共58頁(yè)。產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性考察穩(wěn)定性考察、記錄與報(bào)告嚴(yán)格按穩(wěn)定性試驗(yàn)方案進(jìn)行試驗(yàn)并做好考察記錄。 每年做一次考察小結(jié) 總結(jié)：試驗(yàn)結(jié)束后，對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行分析（數(shù)理統(tǒng)計(jì)學(xué)處理）、評(píng)定、作出結(jié)論。 穩(wěn)定性試驗(yàn)報(bào)告。 所有資料歸檔保存。 2022/10/851第五十一頁(yè)，共58頁(yè)。產(chǎn)品質(zhì)量檔案凡正式生產(chǎn)的產(chǎn)品（包括試產(chǎn)品種在內(nèi)）都應(yīng)建立產(chǎn)品質(zhì)量檔案，產(chǎn)品質(zhì)量檔案主要內(nèi)容： 產(chǎn)品概況與特點(diǎn) 藥品的申請(qǐng)和審批文件 批準(zhǔn)文號(hào)及標(biāo)準(zhǔn)依據(jù) 物料質(zhì)量

26、標(biāo)準(zhǔn) 工藝路線和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的變革 檢驗(yàn)方法的改進(jìn) 質(zhì)量指標(biāo)完成情況及與國(guó)內(nèi)外先進(jìn)水平和實(shí)物質(zhì)量水平對(duì)比的差距 穩(wěn)定性考察結(jié)果和質(zhì)量惡性循環(huán)分析報(bào)告 重大質(zhì)量事故、返工退貨收回情況 用戶意見(jiàn)、用戶訪問(wèn)記錄 提高質(zhì)量的試驗(yàn)總結(jié)、創(chuàng)優(yōu)、創(chuàng)名牌資料 其他 2022/10/852第五十二頁(yè)，共58頁(yè)。生產(chǎn)過(guò)程監(jiān)控監(jiān)控主要內(nèi)容a生產(chǎn)指令與現(xiàn)場(chǎng)生產(chǎn)一致；b物料外觀、標(biāo)志、放置；c稱量復(fù)核（抽查）；d批號(hào)管理；e質(zhì)量監(jiān)控點(diǎn)的檢查和文件執(zhí)行情況；f物料平衡；g加工時(shí)間控制符合工藝規(guī)定；h生產(chǎn)衛(wèi)生（個(gè)人，環(huán)境，設(shè)備，工房，工藝衛(wèi)生）；i計(jì)量器具的校正，核對(duì)合格證；j狀態(tài)標(biāo)記正確；k水質(zhì)監(jiān)控（取樣點(diǎn)，時(shí)間間隔）；l生產(chǎn)條件（溫濕度、靜壓差，真空度，壓縮空氣等）；m重新加工；n偏差分析；o清場(chǎng)檢查； 2022/10/853第五十三頁(yè)，共58頁(yè)。偏差處理偏差處理范圍適用于生產(chǎn)過(guò)程中一切偏差。包括：物料平衡超出收率的合格范圍生產(chǎn)過(guò)程時(shí)間控制超出工藝規(guī)定范圍生產(chǎn)過(guò)程條件發(fā)生偏移、變化生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)備突然異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量 產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀、工序加工）發(fā)生偏移跑料標(biāo)簽實(shí)用數(shù)、剩數(shù)、殘損數(shù)之和與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額 生產(chǎn)中一切異常2022/10/854第五十