胰島素抵抗與代謝綜合征(講稿)

1、PAGE PAGE 19胰島素抵抗與代謝綜合征（講稿）胰島素抵抗（IR）與許多代謝異常相關(guān)，包括高胰島素血癥、中心性肥胖，血壓升高以及血脂異常。大量以群體為基礎(chǔ)的研究表明，人群中大約有25%的個(gè)體患有胰島素抵抗。2型糖尿病患者胰島素抵抗大約發(fā)病率超過(guò)80%，胰島素抵抗被認(rèn)為是引發(fā)2型糖尿病的始動(dòng)因素。代謝綜合征（MS）是一組復(fù)雜的代謝紊亂，都是一些導(dǎo)致DM、心腦血管疾病(CVD)的危險(xiǎn)因子，可能與IR有關(guān)。Framingham研究：高血壓、血脂異常、肥胖、糖耐量異常、吸煙都是CVD的危險(xiǎn)因子，經(jīng)常合并存在。IR與MS的關(guān)系一直是人們關(guān)注的熱點(diǎn)，二者是因果關(guān)系呢，還是獨(dú)立的，還是彼此互相交叉，這

2、些年來(lái)，有許多說(shuō)法，近年來(lái)的深入研究，又有了新的認(rèn)識(shí)。胰島素不能能使血液液中的葡葡萄糖進(jìn)進(jìn)入細(xì)胞胞，不能能正常降降低血糖糖，胰島島素敏感感度降低低，叫做做胰島素素抵抗。胰胰島素抵抵抗是22型糖尿尿病的根根本原因因。胰島島素抵抗抗是如何何擾亂人人體血糖糖代謝的的呢？ 食物被被胃和小小腸消化化后，大大部分轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為葡葡萄糖。葡葡萄糖在在小腸內(nèi)內(nèi)被吸收收，并隨隨血液循循環(huán)到心心臟、大大腦、肝肝臟、肌肌肉組織織。在正正常的機(jī)機(jī)體中，胰胰腺細(xì)胞分分泌的胰胰島素使使血液中中的葡萄萄糖順利利進(jìn)入人人體數(shù)百百萬(wàn)個(gè)細(xì)細(xì)胞中。細(xì)細(xì)胞將葡葡萄糖轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)化為“燃料”，供給給身體作作為日常?；顒?dòng)所所需的能能量。胰胰島素是是通

3、過(guò)胰胰島素受受體而發(fā)發(fā)揮作用用，當(dāng)胰胰島素受受體及其其結(jié)合力力缺陷時(shí)時(shí)，即使使胰島素素的濃度度升高，也也仍然不不能充分分發(fā)揮其其正常的的生理功功能。一一旦胰島島素抵抗抗發(fā)生，血血液中的的葡萄糖糖就不能能充分地地被細(xì)胞胞吸收。當(dāng)當(dāng)大多數(shù)數(shù)的葡萄萄糖滯留留血液中中，血糖糖就升高高，血液液中過(guò)剩剩葡萄糖糖只能經(jīng)經(jīng)腎臟隨隨尿液排排出體外外，糖尿尿病就是是這樣發(fā)發(fā)生的。由由于細(xì)胞胞內(nèi)得不不到充分分的葡萄萄糖供給給身體作作為能量量，所以以糖尿病病人總是是感到饑饑渴和疲疲乏。 胰島素素抵抗使使機(jī)體血血糖代謝謝不再自自然循環(huán)環(huán)，繼而而進(jìn)入到到惡性循循環(huán)中。由由于胰島島素抵抗抗，胰腺腺細(xì)胞不不得不分分泌更多多的

4、胰島島素進(jìn)行行工作，出出現(xiàn)高胰胰島素。血血液中的的高胰島島素反過(guò)過(guò)來(lái)進(jìn)一一步加重重胰島素素抵抗。這這樣的惡惡性循環(huán)環(huán)最終使使胰腺細(xì)胞衰衰竭，再再也分泌泌不出更更多的胰胰島素來(lái)來(lái)，血糖糖也只能能“居高不不下”了。病病人不得得不最終終依靠注注射人工工胰島素素維持生生命。造造成胰島島素抵抗抗的原因因既有先先天遺傳傳也有后后天因素素。高齡齡、缺乏乏運(yùn)動(dòng)、肥肥胖、家家庭遺傳傳都是22型糖尿尿病的“危危險(xiǎn)信號(hào)號(hào)”。尤尤其是年年齡，995的的2型糖糖尿病發(fā)發(fā)生于中中老年人人。 胰胰島素抵抵抗破壞壞人體血血糖自然然循環(huán)，所所以消除除或改善善造成胰胰島素抵抵抗是治治療糖尿尿病的關(guān)關(guān)鍵。造造成胰島島素抵抗抗的問(wèn)題

5、題一旦解解決，不不但血糖糖得到控控制，分分泌胰島島素的胰胰腺細(xì)胞也也能得到到長(zhǎng)久保保護(hù)。目目前，醫(yī)醫(yī)學(xué)界解解決胰島島素抵抗抗主要使使用胰島島素增敏敏劑。另另外，控控制飲食食，適量量運(yùn)動(dòng)也也能避免免肥胖，改改善胰島島素抵抗抗的非藥藥物方法法。2型糖尿病病其發(fā)病病機(jī)制有有兩個(gè)基基本環(huán)節(jié)節(jié)：胰島島素抵抗抗和細(xì)細(xì)胞胰島島素分泌泌缺陷，不不同患者者該兩個(gè)個(gè)環(huán)節(jié)出出現(xiàn)的先先后及程程度各異異。 糖糖調(diào)節(jié)受受損又分分為空腹腹血糖受受損和餐餐后血糖糖受表?yè)p損的糖耐耐量異常常兩類。這這都與胰胰島素抵抵抗密切切相關(guān)。 細(xì)胞功能逐漸減退，主要原因：第一，高血糖。高血糖本身就會(huì)損害胰島細(xì)胞，即所謂“糖毒性”作用。第二，

6、脂肪的異常。高游離脂肪酸(FAA)對(duì)細(xì)胞的“脂毒性”作用。近來(lái)發(fā)現(xiàn)，血血漿游離離脂肪酸酸（FFFA）濃濃度增加加，通過(guò)過(guò)阻斷擊擊倒速信信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)導(dǎo)的特異異作用在在胰島素素抵抗的的發(fā)病機(jī)機(jī)制中起起到關(guān)鍵鍵性作用用。正常常人血漿漿FFAA濃度升升高至肥肥胖者的的水平，除除了引起起胰島素素抵抗外外，亦可可能造成成氧化應(yīng)應(yīng)激，炎炎癥，血血管反應(yīng)應(yīng)性達(dá)不不到正常常水平。由由于胰島島素抵抗抗還可能能造成脂脂肪細(xì)胞胞的激素素敏感感脂酶相相對(duì)的不不抑制，進(jìn)進(jìn)一步促促進(jìn)脂溶溶和FFFA濃度度升高，這這樣，出出現(xiàn)了溶溶脂，F(xiàn)FFA增增高，胰胰島素抵抵抗和炎炎癥的良良性循環(huán)環(huán)。還認(rèn)認(rèn)識(shí)到胰胰島素的的非代謝謝性新作作用

7、，胰胰島素是是種抗炎炎激素，抑抑制多種種促炎轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)錄因子子，因胰胰島素抵抵抗胰島島素作用用不正常常，激活活這些促促炎轉(zhuǎn)錄錄因子，增增加相應(yīng)應(yīng)基因的的表達(dá)，促促成炎癥癥發(fā)生；反過(guò)來(lái)來(lái)炎癥干干預(yù)胰島島素信號(hào)號(hào)的傳導(dǎo)導(dǎo)和促進(jìn)進(jìn)胰島素素抵抗形形成。促促炎細(xì)胞胞因子TTNF-是胰島島素抗性性的介質(zhì)質(zhì)。TNNF-引起IIRS-1轉(zhuǎn)氨氨酸的磷磷酸化，后后者又引引起胰島島素受體體的轉(zhuǎn)氨氨酸的磷磷酸化，阻阻礙了胰胰島素受受體的酪酪氨酸正正常磷酸酸化，干干擾胰島島素信號(hào)號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。是代謝綜合征還是胰島素抵抗綜合征？不同的名詞、不同的概念和不同的治療目標(biāo) 人類對(duì)胰島素介導(dǎo)的糖耐量的敏感性變化很大。當(dāng)胰島素抵抗的個(gè)體不能保

8、持因胰島素抵抗所需的高胰島素血癥時(shí)，就會(huì)發(fā)展成為糖尿病。多數(shù)個(gè)體能夠維持代償性高胰島素血癥，以保持正常的或近似正常的糖耐量。但是這種部分胰島-b細(xì)胞的代償性作用卻是利弊兼有。雖然這種代償性的高胰島素血癥阻止了胰島素抵抗/高胰島素血癥的個(gè)體發(fā)展為明顯的高血糖癥，但使其患糖耐量低減、血漿高甘油三酯，和低水平高密度脂蛋白膽固醇、原發(fā)性高血壓的危險(xiǎn)性大大增加了。1988年提出一個(gè)觀點(diǎn)，這類簇集的代謝異常被冠名為“syndrome X”。自從引入syndrome X概念后，從而引起針對(duì)胰島素抵抗的臨床意義及其結(jié)果的兩種不同的觀點(diǎn)。一種觀點(diǎn)認(rèn)為與胰島素抵抗相關(guān)的異常范圍應(yīng)該擴(kuò)大到除了2型糖尿病和CVD之外

9、還導(dǎo)致其他臨床疾病。因?yàn)镃VD被認(rèn)為是與胰島素抵抗相關(guān)的多種臨床病癥中的一種，似乎應(yīng)該用一種更為合適的的名詞來(lái)代替syndrome X?；谶@一點(diǎn)，胰島素抵抗綜合征(IRS)似乎更合乎邏輯，為胰島素抵抗個(gè)體更常見(jiàn)的不同臨床綜合征形成一類病理生理指標(biāo)。與此相對(duì)應(yīng)的，另一種觀點(diǎn)認(rèn)為，當(dāng)胰島素抵抗相關(guān)代謝異常的癥狀日益擴(kuò)展時(shí)，心臟病學(xué)界認(rèn)識(shí)到這種胰島素功能缺陷對(duì)于增加CVD危險(xiǎn)性的重要作用。ATPIII(全國(guó)膽固醇宣教計(jì)劃的成人治療指南 III)中認(rèn)識(shí)到一串代謝起源的脂質(zhì)和非脂質(zhì)危險(xiǎn)因素是CVD的重要危險(xiǎn)因素，稱這一串的代謝危險(xiǎn)因子為代謝綜合征，并說(shuō)明：“這種代謝綜合征與胰島素抵抗緊密相關(guān)”。方框1

10、列舉了ATPIII確認(rèn)了代謝綜合征者的5項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)（如肥胖、血壓升高、空腹血糖異常（升高）、高甘油三酯和低HDL-C），它反映了胰島素抵抗是上述問(wèn)題的根本原因這一觀點(diǎn)。ATPIII建立代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)主要目標(biāo)是明確CVD危險(xiǎn)因素增加的個(gè)體，并著手通過(guò)改變生活方式來(lái)降低這種危險(xiǎn)因素?；谏鲜隹紤]，雖然IRS的概念與代謝綜合征有不同之點(diǎn)?，F(xiàn)在復(fù)習(xí)有關(guān)資料了解胰島素抵抗在人類疾病中的作用來(lái)揭示這兩種不同的觀念。方框1 診斷代謝綜合征的ATPIII標(biāo)準(zhǔn)腹部肥胖男性：腰圍40英寸女性：腰圍35英寸空腹血糖110130/80mmHg甘油三酯150mg/dl （1.7mmol/L）HDL-C男性40mg/dl

11、女性50mg/dl符合三種或三種以上標(biāo)準(zhǔn)就存在著代謝綜合征。胰島素抵抗綜合征（IRS）概述與代謝綜合征相區(qū)別，胰島素抵抗（IRS）的定義是胰島素抵抗/高胰島素血癥個(gè)體通常具有的一串代謝異常及相關(guān)的臨床預(yù)后。IRS并不能明確一種特異性的臨床本質(zhì)，也并非一種特異性的臨床診斷，它比代謝綜合征具有更為廣泛的含義。IRS本身不是一種疾病，而代表一種生理異?，F(xiàn)象，可能會(huì)導(dǎo)致一種或多種的異常（見(jiàn)方框2）。因?yàn)榉娇?中的異常情況在胰島素抵抗的個(gè)體中常有發(fā)生，它們?cè)黾恿四承┡R床綜合征發(fā)生的危險(xiǎn)性（見(jiàn)方框3）。胰島素抵抗與方框2、3所示的生理變化之間的關(guān)系是復(fù)雜的，但這些異?；蚺R床癥狀在非胰島素抵抗的個(gè)體中也可能

12、發(fā)生。胰島素抵抗的個(gè)體也可能并不會(huì)發(fā)生方框3所示的臨床綜合征。方框2 與胰島素抵抗/代償性高胰島素血癥相關(guān)的異常情況血糖耐受異常 空腹血糖異常（升高）糖耐量減低血脂異常 甘油三酯HDL-CLDL顆粒直徑 (小而密的LDL)餐后富含甘油三酯的脂蛋白聚集內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂 單核細(xì)胞黏附血漿細(xì)胞黏附分子濃度血漿不對(duì)稱二甲基精氨酸濃度（）內(nèi)皮依賴性血管擴(kuò)張促凝血因素 血纖維蛋白溶酶原激活劑抑制劑- I血液動(dòng)力學(xué)變化 交感神經(jīng)系統(tǒng)活性腎臟鈉潴留炎性標(biāo)志物 CRP，白細(xì)胞等尿酸代謝異常 血漿尿酸濃度睪丸酮的分泌增加（來(lái)自卵巢）睡眠呼吸紊亂方框3 與胰島素抵抗相關(guān)的臨床綜合征2型糖尿病心血管疾病原發(fā)性高血壓多

13、囊性卵巢綜合征非酒精性脂肪肝某些種類的癌癥睡眠呼吸暫停在討論胰島素抵抗與方框2所示生理異常及方框3所示臨床綜合征之間的相互關(guān)系之前，有必要弄清楚胰島素抵抗和代償性高胰島素血癥所擔(dān)當(dāng)?shù)牟煌巧?。?duì)于沒(méi)有糖尿病的健康人糖耐量的波動(dòng)可達(dá)6-8倍。盡管存在個(gè)體差異，這些個(gè)體能夠分泌足夠的胰島素來(lái)防止糖穩(wěn)態(tài)代謝失調(diào)。并非所有的組織都會(huì)受到胰島素缺損的影響，而是為了糾正主要發(fā)生在肌肉和脂肪組織的胰島素抵抗，人體需要分泌大量的胰島素，這種胰島素分泌的代價(jià)是使胰島素敏感性正常的組織處于高胰島素血癥中。了解對(duì)胰島素敏感性存在著差異，這對(duì)理解與胰島素抵抗進(jìn)程相關(guān)的代謝異常和臨床癥狀是很必要的。與胰島素抵抗相關(guān)的臨

14、床綜合征2型糖尿病雖然多數(shù)胰島素抵抗/高胰島素血癥的個(gè)體并不出現(xiàn)明顯的高糖血癥，但他們患2型糖尿病的危險(xiǎn)因素增加了。2型糖尿病患者的一個(gè)特征是胰島素抵抗，這說(shuō)明胰島素抵抗對(duì)于疾病的進(jìn)程起了重要的作用。這一觀察經(jīng)多方證實(shí)，表明胰島素抵抗（或以高胰島素血癥的標(biāo)志）是2型糖尿病的有力和獨(dú)立的預(yù)測(cè)指標(biāo)。多數(shù)胰島素抵抗的個(gè)體糖耐量正常或接近正常，這是靠通過(guò)分泌大量的胰島素來(lái)阻止血糖和游離脂肪酸的濃度增加，而2型糖尿病患者血漿中血糖和游離脂肪酸的濃度是增加的。只有當(dāng)胰島素抵抗的個(gè)體不能維持確保正常糖穩(wěn)態(tài)所需的代償性高胰島素血癥時(shí)，2型糖尿病就發(fā)生了。一旦出現(xiàn)高血糖，胰島素抵抗的個(gè)體的2型糖尿病特異性的小血

15、管病變的危險(xiǎn)因素增加。糖尿病視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病是高血糖本身的后果，而不是胰島素抵抗的結(jié)果。心血管疾病幾項(xiàng)人群研究揭示出高胰島素血癥，包括空腹和餐后的異常，預(yù)示無(wú)糖尿病的個(gè)體CVD的發(fā)展情況。近來(lái)，研究表明胰島素抵抗的定量也可以預(yù)測(cè)CVD危險(xiǎn)性的增加，這種危險(xiǎn)性在大約1/3的表面健康卻表現(xiàn)出最大程度的糖耐量受損的人群中存在。由于在無(wú)糖尿病的個(gè)體中而這些個(gè)體是胰島素抗抵和高胰島素血癥，其CVD危險(xiǎn)因素的增加，這些個(gè)體是胰島素抵抗和高胰島素血癥，有發(fā)生與胰島素抵抗/高胰島素血癥相關(guān)的全部代謝異常的危險(xiǎn)性（見(jiàn)方框2）， IRS個(gè)體胰島素在肌肉中的效應(yīng)減弱。肌肉和脂肪組織胰島素抵抗導(dǎo)致進(jìn)一步全

16、天性的周圍組織胰島素和游離脂肪酸的濃度升高，二者又刺激肝臟甘油三酯的分泌，導(dǎo)致胰島素抵抗個(gè)體血漿中甘油三酯濃度增高。胰島素抵抗個(gè)體血液中胰島素水平越高，使對(duì)胰島素敏感性正常的肝臟將流入的游離脂肪酸轉(zhuǎn)變?yōu)楦视腿サ乃俾试娇臁Ｔ陂T靜脈中游離脂肪酸的濃度越高，肝臟分泌甘油三酯和血漿甘油三酯濃度就越高。高甘油三酯血癥是胰島素抵抗/高胰島素血癥患者脂蛋白代謝的唯一改變，這種變化增加CVD的危險(xiǎn)性（見(jiàn)方框2）。胰島素抵抗/高胰島素血癥患者CVD的危險(xiǎn)因素不局限于低HDL-C、小而密LDL顆粒和餐后殘留脂蛋白顆粒的堆積等與動(dòng)脈粥樣硬化形成相關(guān)因素。它們也包括多種內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂、促凝血狀態(tài)和血管壁的炎性表現(xiàn)

17、。原發(fā)性高血壓目前認(rèn)為， IR和高胰島素血癥引起血壓增高的機(jī)制主要有下列幾個(gè)方面：增加腎臟對(duì)鈉的重吸收，使血容量增加；使交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加，去甲腎上腺素分泌增多；刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化（AS）；抑制體內(nèi)前列腺素的合成，使血管對(duì)加壓素的反應(yīng)增加；使血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)的游離鈣增加，血管收縮；激活內(nèi)皮細(xì)胞中的蛋白激酶C，增加內(nèi)皮細(xì)胞合成內(nèi)皮素、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶等縮血管物質(zhì)。 胰島素抵抗和原發(fā)性高血壓的相互關(guān)系是一個(gè)復(fù)雜的問(wèn)題。簡(jiǎn)言之，有證據(jù)表明原發(fā)性高血壓患者作為一個(gè)人群是有胰島素抵抗和高胰島素血癥的；原發(fā)性高血壓的血壓正常的直系親屬與無(wú)高血壓家族史的對(duì)照組比較，其更容易發(fā)生胰島

18、素抵抗和高胰島素血癥；高胰島素血癥，作為一種胰島素抵抗的替代指標(biāo)，基于人群的研究，它被證實(shí)可以作為兒童、青年和成年人原發(fā)性高血壓最終發(fā)生的預(yù)測(cè)指標(biāo)。這些發(fā)現(xiàn)可能支持胰島素抵抗/高胰島素血癥在原發(fā)性高血壓的病理過(guò)程中起了一定作用，但必須強(qiáng)調(diào)的是不超過(guò)50%的原發(fā)性高血壓的患者可能為胰島素抵抗。就象胰島素抵抗的個(gè)體并不一定發(fā)展為原發(fā)性高血壓一樣，并非所有的原發(fā)性高血壓的患者伴有胰島素抵抗這些發(fā)現(xiàn)卻是基于腎臟在胰島素作用下對(duì)鈉貯留反應(yīng)正常的基礎(chǔ)上。胰島素可以同樣地激活胰島素抵抗個(gè)體的交感神經(jīng)系統(tǒng)，導(dǎo)致各種生理變化以增加原發(fā)性高血壓的發(fā)生。多囊性卵巢綜合征多囊性卵巢綜合征（PCOS）是絕經(jīng)前婦女最常見(jiàn)

19、的內(nèi)分泌疾病，有明顯的證據(jù)表明這類患者胰島素抵抗/高胰島素血癥的發(fā)生率明顯增高。PCOS是一個(gè)例子，再次說(shuō)明肌肉和脂肪組織胰島素抵抗的不良結(jié)果是由于高胰島素血癥對(duì)胰島素敏感性正常的組織作用所致。在這個(gè)例子中，PCOS的臨床表征，看來(lái)是由于卵巢分泌的睪丸酮增加所致。其分泌增加至少是對(duì)胰島素有正常的敏感性，繼發(fā)于這些病人的高循環(huán)胰島素濃度?！狈蔷凭灾靖渭∪夂椭窘M織水平的胰島素抵抗使血漿胰島素和游離脂肪酸濃度全天性升高，會(huì)導(dǎo)致肝臟甘油三酯合成增加。如果肝臟能把這樣合成的速率的新合成的甘油三酯結(jié)合到到極低密度脂蛋白中，并且滯后于肝臟甘油三酯的合成，將其以極低密度脂蛋白-甘油三酯的形式分泌，這樣的

20、結(jié)果致使肝臟脂肪含量增加。大量證據(jù)表明非酒精性脂肪肝的患者是胰島素抵抗和高胰島素血癥者，患者肝臟脂肪的含量增加既不是酒精所致也不是病毒性感染。關(guān)注肥胖和胰島素抵抗的相互關(guān)系，使人們認(rèn)識(shí)到過(guò)度肥胖在非酒精性脂肪肝疾病發(fā)生中的主角地位。Seppala-Lindros等用質(zhì)譜的方法研究正常體重和輕度超重的測(cè)試對(duì)象的肝臟脂肪含量，結(jié)果表明肝臟脂肪含量與體重指數(shù)和內(nèi)臟或皮下脂肪不相關(guān)。相反，肝臟脂肪含量與空腹胰島素水平(r=0.64)和甘油三酯濃度(r=0.60)明顯相關(guān)。得出結(jié)論肥胖似乎可以增加個(gè)體胰島素抵抗的發(fā)生，而胰島素抵抗/高胰島素血癥可以增加肝臟的脂肪含量。癌癥過(guò)去的幾年中經(jīng)驗(yàn)的積累，提示幾種

21、類型的癌癥的發(fā)生與發(fā)展可能與胰島素抵抗/高胰島素血癥有關(guān)。一項(xiàng)前瞻性的研究中，癌癥的發(fā)生率與胰島素抵抗明顯相關(guān)，正似后者與腦卒中和CVD的發(fā)生明顯相關(guān)一樣?；蛟S乳腺癌的研究提供了關(guān)于胰島素抵抗和腫瘤疾病相互關(guān)聯(lián)的最有力的證據(jù)。研究結(jié)果表明患有乳腺癌的絕經(jīng)前、后婦女血漿C肽雖然證據(jù)還缺乏說(shuō)服力，但發(fā)表的論文揭示胰島素抵抗/高胰島素血癥與前列腺癌和結(jié)直腸癌的關(guān)系。與乳腺癌一樣，研究結(jié)果提示兩種癌癥在超重或2型糖尿病的個(gè)體中似乎更容易發(fā)生，及患有結(jié)直腸癌或前列腺癌的病人胰島素水平升高。近來(lái)有文章進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，提示肝癌在高胰島素血癥的個(gè)體中更容易發(fā)生，可能與這些個(gè)體中非酒精性脂肪肝和肝硬化的發(fā)生增

22、加有關(guān)。阻塞性睡眠呼吸暫停大量的證據(jù)表明肥胖者阻塞性睡眠呼吸暫停發(fā)生率增加，正像超重越多，發(fā)生胰島素抵抗的可能性越大一樣。但不是所有的肥胖者都是胰島素抵抗，也不是所有阻塞性睡眠呼吸暫停的病人都肥胖。雖然阻塞性睡眠呼吸暫停通常被認(rèn)為是一種呼吸道的局部異常，但一系列的證據(jù)表明它可能是一種與胰島素抵抗相關(guān)的全身性疾病。Ygontzas等最近發(fā)表文章詳細(xì)綜述了支持這種觀點(diǎn)的證據(jù)。有阻塞性睡眠呼吸暫停的肥胖病人與同樣肥胖但無(wú)呼吸異常的人比較更易患胰島素抵抗或高胰島素血癥，并在有阻塞性睡眠呼吸暫停的非肥胖者中證實(shí)有實(shí)有實(shí)有胰島素抵抗者。有與胰島素抵抗相關(guān)疾病的患者似乎發(fā)生睡眠呼吸異常的危險(xiǎn)性更大，2型糖尿

23、病患者和更多PCOS病人中都有睡眠呼吸障礙的發(fā)生率增加。這項(xiàng)臨床調(diào)查僅僅開(kāi)始，還不能肯定是否阻塞性睡眠呼吸暫停僅因機(jī)械的原因更易發(fā)生于肥胖個(gè)體和胰島素抵抗者而代表一種偶發(fā)癥狀；或胰島素抵抗/高胰島素血癥可能在睡眠呼吸障礙發(fā)生中起了有因果關(guān)系的作用。代謝綜合征概述代謝綜合征的目標(biāo)是提供需要的工具去識(shí)別胰島素抵抗的個(gè)體可能發(fā)生CVD的危險(xiǎn)性。與IRS概念所不同的是，它并沒(méi)有著眼于提供一種生理變化的因果關(guān)系，即胰島素抵抗個(gè)體較易發(fā)生一些臨床癥狀。相反，它所提供的是一種診斷工具，其價(jià)值用于臨床上診斷代謝綜合征，只要符合方框1中5條標(biāo)準(zhǔn)中的3條即可診斷為代謝綜合征。方框1中所列的各種參數(shù)似乎是經(jīng)過(guò)篩選的

24、，因?yàn)樗鼈冓呌诖?lián)出現(xiàn)，并在胰島素抵抗個(gè)體中常見(jiàn)。雖然5項(xiàng)成分中每一個(gè)的數(shù)值并不是基于結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的，它們表現(xiàn)出的異常與CVD的危險(xiǎn)性增加相關(guān)。其中每一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)都是按照其與胰島素抵抗和增加CVD危險(xiǎn)性的關(guān)系來(lái)確定的。ATPIII診斷標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估腰圍肥胖是一種生活方式參數(shù)，與體力活動(dòng)相關(guān)，對(duì)血糖的調(diào)節(jié)有副作用，使得與胰島素抵抗/代償性高胰島素血癥相關(guān)的異常和臨床綜合征加重。認(rèn)為肥胖是生活方式參數(shù)主要基于以下幾點(diǎn)考慮。肥胖不是胰島素抵抗/高胰島素血癥的結(jié)果，而是一種能降低糖耐量的生理參數(shù)。不是所有胰島素抵抗個(gè)體都超重/肥胖，也不是所有超重/肥胖個(gè)體都發(fā)生胰島素抵抗。為了認(rèn)識(shí)代謝綜合征是如何發(fā)展的，有必要認(rèn)識(shí)

25、肥胖是影響胰島素抵抗/高胰島素血癥的因素，而不是胰島素功能缺陷的結(jié)果。這種區(qū)別并不意味著降低當(dāng)前肥胖的流行在代謝綜合征發(fā)生率日益增加所起的重要作用，正如ATP III把肥胖作為診斷標(biāo)準(zhǔn)之一，主要是用來(lái)強(qiáng)調(diào)肥胖似乎可以增加胰島素抵抗和高胰島素血癥的發(fā)生。胰島素抵抗/高胰島素血癥似乎不會(huì)造成肥胖。雖然腰圍與一般常用于評(píng)價(jià)肥胖的指標(biāo)BMI相比，可能與胰島素抵抗的關(guān)系更為緊密一些，但是其作為臨床指標(biāo)的優(yōu)越性值得懷疑。最簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，最近一項(xiàng)約20000人參與的1988-1994年和1999-2000年的健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究的數(shù)據(jù)分析顯示，兩個(gè)指標(biāo)的相關(guān)性很好。每一組分析的r值都超過(guò)0.9，不論性別、年齡和種

26、族的差異，數(shù)值基本是相同的。在大多數(shù)健康中心身高和體重是常規(guī)檢查項(xiàng)目，操作簡(jiǎn)便易行，有了身高、體重值，體重指數(shù)（BMI）可以通過(guò)簡(jiǎn)單的公式計(jì)算而得。他們報(bào)道用腰臀比作為肥胖指標(biāo)來(lái)替代BMI時(shí)，胰島素抵抗和肥胖的相關(guān)程度并沒(méi)有增加。總之，BMI和腰圍似乎是密切相關(guān)的，考慮到臨床實(shí)際應(yīng)用中腰圍測(cè)定的準(zhǔn)確性存在一定難度，不如身高、體重精確。因此探討胰島素抵抗和肥胖的關(guān)系時(shí)用BMI作為評(píng)價(jià)指標(biāo)，不再考慮用腰圍指標(biāo)。如果ATP III需要找到一種測(cè)量肥胖的指標(biāo)來(lái)幫助識(shí)別胰島素抵抗的個(gè)體發(fā)生CVD的危險(xiǎn)性，那么BMI是完成此任的簡(jiǎn)單而有效的指標(biāo),現(xiàn)在認(rèn)為肥胖是促炎狀態(tài)?？崭寡菨舛让绹?guó)糖尿病協(xié)會(huì)提出“空腹

27、血糖受損”的概念是指空腹血糖濃度為110-126mg/dL，屬于糖尿病前狀態(tài)。因?yàn)榇笥?26mg/dL的空腹血糖表明糖尿病發(fā)生，糖尿病毫無(wú)疑問(wèn)增加CVD的危險(xiǎn)性，ATP III選擇空腹血糖受損作為輔助診斷代謝綜合征的指標(biāo)。雖然有流行病學(xué)證據(jù)表明隨著血糖濃度的升高，患糖尿病的可能性增加，目前還不明確空腹血糖受損所提供的特異有效的手段是識(shí)別胰島素抵抗還是預(yù)測(cè)CVD的危險(xiǎn)性。非糖尿病人群血糖控制水平呈連續(xù)性分布，按照兩項(xiàng)前瞻性研究結(jié)果將人群依胰島素抵抗及臨床預(yù)后分成3檔。當(dāng)用490明顯健康人為分析對(duì)象，其中僅有27人（5.5%）有空腹血糖受損，27人中的17人（63%）為胰島素抵抗。如表1所示，結(jié)果

28、特異性高但敏感性差。表1顯示糖耐量降低（口服75克葡萄糖120分鐘后，140血糖200mg/dL）試驗(yàn)的敏感性比上述識(shí)別胰島素抵抗的試驗(yàn)的靈敏度提高近3倍。DECODE研究的結(jié)果顯示餐后血糖濃度用來(lái)預(yù)測(cè)CVD危險(xiǎn)性比使用空腹血糖要優(yōu)越。或許對(duì)于490例健康人研究的關(guān)鍵結(jié)果是約25%的個(gè)體雖然糖耐量正常但有胰島素抵抗。這些發(fā)現(xiàn)表明空腹血糖異常的發(fā)生率過(guò)低，不宜用于診斷是胰島素抵抗或是代謝綜合征，而糖耐量正常的個(gè)體有一定量的胰島素抵抗，有增加CVD的危險(xiǎn)性。表1 識(shí)別胰島素抵抗的血糖測(cè)量方法的敏感性和特異性代謝性參數(shù)敏感性特異性空腹血糖受損糖耐量低減0.100.260.970.95數(shù)據(jù)選自Tuan

29、 C-Y等。血糖和胰島素水平在識(shí)別胰島素抵抗個(gè)體中的應(yīng)用。Am J Cardiol 2003;92:606-10.血壓Jeppesen及其同事用高甘油三酯和低HDL-C值作為胰島素抵抗的標(biāo)志，無(wú)須指出脂蛋白代謝的特異性變化完全可以解釋該患原發(fā)性高血壓病人群中CVD危險(xiǎn)性增高。沒(méi)有理由懷疑高胰島素血癥、糖耐量異常、血脂異常、促凝血狀態(tài)和內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂等與胰島素抵抗相關(guān)的因素可以增加有胰島素抵抗的原發(fā)性高血壓患者發(fā)生CVD的危險(xiǎn)性。內(nèi)皮細(xì)胞功能的變化可能進(jìn)一步增加CVD的危險(xiǎn)性，這種變化也受原發(fā)性高血壓患者糖耐量差異影響。例如，動(dòng)脈粥樣硬化的第一步是單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞結(jié)合，這一點(diǎn)可以通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證

30、，從高血壓患者分離得到的體外培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞與單核細(xì)胞的黏附性增強(qiáng)。，胰島素抵抗和分離的單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞黏附的相互關(guān)系在血壓正常和高血壓志愿者中是相同的(r值分別為0.86及0.74)，因?yàn)樵绞且葝u素抵抗的個(gè)體，不論其血壓高、低，其分離出的單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附性越強(qiáng)(P0.001)。分離的單核細(xì)胞對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的黏附異常的現(xiàn)象僅在原發(fā)性高血壓并伴有胰島素抵抗的患者中見(jiàn)到。觀察血漿不對(duì)稱二甲基精氨酸濃度(ADMA)與糖耐量的關(guān)系時(shí)也有類似的結(jié)果。血漿不對(duì)稱二甲基精氨酸濃度，是一氧化氮合酶的內(nèi)源性抑制劑，在臨床上用來(lái)預(yù)測(cè)幾種臨床綜合征中的CVD，正常對(duì)照組和原發(fā)性高血壓組血漿不對(duì)稱二甲基精氨酸濃度

31、明顯相關(guān)(P0.001)。與分離的單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)果一樣，在胰島素抵抗的個(gè)體中血漿均有類似程度的不對(duì)稱二甲基精氨酸濃度增加，不論血壓是否正常。脂代謝異常代謝綜合征的脂代謝異常主要包括與胰島素抵抗和CVD危險(xiǎn)性緊密相關(guān)的方面。許多年來(lái)人們就認(rèn)識(shí)到低HDL-C能夠預(yù)測(cè)CVD的危險(xiǎn)性，及對(duì)于甘油三酯濃度作為一種”獨(dú)立的”CVD危險(xiǎn)因素的認(rèn)識(shí)也日益增強(qiáng)。雖然一些與胰島素抵抗相關(guān)的動(dòng)脈粥樣硬化性脂蛋白指標(biāo)沒(méi)有被列為代謝綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，但包括小而密LDL顆粒和餐后富集甘油三酯的脂蛋白濃度降低等因素在內(nèi)的這些變化與CVD的危險(xiǎn)性增加相關(guān)。概要本文旨在澄清兩種不同的概念，這兩種概念經(jīng)常被混用，指從對(duì)胰

32、島素處理葡萄糖的抗性和從自穩(wěn)態(tài)作用到代償性功能所引發(fā)的臨床結(jié)果。在不同程度上，一這些異常在沒(méi)有胰島素抵抗的情況下也可能出現(xiàn)。IRS概念的主要意義是教學(xué)式的，它提出一個(gè)范圍，將一些明顯不相關(guān)的生物學(xué)事件包容在一個(gè)病理生理范圍中。其主要的目標(biāo)不是用來(lái)診斷而是增加理解，如為什么與正常經(jīng)期婦女相比，PCOS婦女患2型糖尿病的可能性增加。這并不意味著IRS沒(méi)有臨床應(yīng)用價(jià)值，胰島素抵抗/代償性高胰島素血癥和乳腺癌臨床進(jìn)程的明顯關(guān)聯(lián)提供了評(píng)價(jià)新治療手段的靶位點(diǎn)。代謝綜合征集中與胰島素抵抗相關(guān)的臨床癥狀，目標(biāo)是明確診斷生活方式的改變以達(dá)到降低CVD發(fā)生的目的。因此，它的意義不僅是病理生理學(xué)概念，而且注重實(shí)效以獲得更好的臨床預(yù)后。肥胖是一種與胰島素抵抗相關(guān)的參數(shù)，而不是胰島素功能異常的結(jié)果，是代謝綜合征的指標(biāo)之一。糖尿病/代謝綜合征研究進(jìn)展有關(guān)糖脂毒性的新觀念：目前的研究結(jié)果趨向一點(diǎn)，高脂血癥（脂毒性）只有在高糖血癥共存的情況下，才影響細(xì)胞的功能，而糖毒性則可獨(dú)立于脂毒性發(fā)揮作用。脂肪細(xì)胞在能量調(diào)節(jié)中的重要作用：作為一種內(nèi)分泌細(xì)胞，脂肪細(xì)胞的作用得到重新認(rèn)識(shí)，其分泌因子參與食欲調(diào)節(jié)，胰島素敏感性，調(diào)節(jié)能量代謝中樞，致心血管疾病的炎性因子等。對(duì)氧化應(yīng)激意義和機(jī)制的新認(rèn)識(shí)：胰島素抵抗與一些慢性炎癥及氧化應(yīng)激指標(biāo)（oxLDL下降，CRP升高，ROS升高，還原型/氧化型谷胱甘肽下降）有關(guān)。已經(jīng)認(rèn)識(shí)到