化療相關(guān)性肝損傷診治培訓課件

1、化療相關(guān)性肝損傷診治化療相關(guān)性肝損傷診治內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13 藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治42化療相關(guān)性肝損傷診治內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑drug-induced liver injury,DILI，是指人體暴露于常規(guī)劑量或高劑量藥物后，因藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟的直接毒性，或人體對藥物或其代謝產(chǎn)物產(chǎn)生過敏或代謝特異質(zhì)反應(yīng)，而導致的肝臟損傷臨床表現(xiàn)可以從無任何癥狀，發(fā)展到急性肝衰竭（acute liver failure, ALF）甚至死亡藥物性肝損傷1 Pharmacoepidemiol Dr

2、ug Saf, 1999,8(4): 275-283.2 Eur J Clin Pharmacol, 2005,61(2): 135-143.3 Eur J Gastroenterol Hepatol, 2007, 19(1): 15-20.4 Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2006, 15(4): 241-243.3化療相關(guān)性肝損傷診治drug-induced liver injury,DILI藥物性肝損傷的流行病學美國在新英格蘭雜志報道：占住院肝病患者的2%5%占成人肝病患者的10%占暴發(fā)性肝衰竭的25%-50%我國 ：占住院肝病患者的 1%5% 占急性肝炎患者的

3、10% 占暴發(fā)性肝炎患者的12.2% 4化療相關(guān)性肝損傷診治藥物性肝損傷的流行病學美國在新英格蘭雜志報道：我國 ：占住院中國DILI數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥物高居第5位匯總1994-2011年公開發(fā)表的279項中國DILI研究論文共納入24112例患者，系統(tǒng)分析了中國DILI的藥物構(gòu)成狀況5Eur J Gastroenterol Hepatol.2013; 25:825829.最常見的五類藥物依次為 1. 抗結(jié)核藥-31.3% 2. 中草藥-18.6% 3. 抗生素-9.7% 4. 非甾體抗炎藥-7.6% 5. 抗腫瘤藥-4.7%5化療相關(guān)性肝損傷診治中國DILI數(shù)據(jù)-抗腫瘤藥物高居第5位匯總1994-

4、2011抗腫瘤藥物與急性肝衰竭2013年回顧分析38個國家，6370例肝衰竭患者結(jié)果顯示:DILI引起的ALF的藥物中，抗腫瘤藥物位居第2位(11.9%)的急性肝衰竭由抗腫瘤藥物引起21 Ann Intern Med. 2002;137(12):94754.2 J Clin Pharmacol. 2013;53(4):435-43.2002年，美國一項調(diào)查研究表明，DILI已取代HBV感染成為引起ALF的第一病因16化療相關(guān)性肝損傷診治抗腫瘤藥物與急性肝衰竭2013年回顧分析38個國家，6370Step1.最初的細胞損傷：直接細胞應(yīng)激、線粒體抑制或代謝異常、特異免疫反應(yīng) 導致炎癥細胞因子的釋放

5、Step2.線粒體功能損傷Step3.細胞凋亡及細胞壞死1 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.2 Dahab A A, et al. Anal Methods. 2012; 4: 1887-1902.DILI機制-3步模型7化療相關(guān)性肝損傷診治Step1.最初的細胞損傷：直接細胞應(yīng)激、線粒體抑制或代謝異炎癥的循環(huán)級聯(lián)放大反應(yīng)DILI激活的免疫細胞/反應(yīng)產(chǎn)生炎癥介質(zhì)導致肝細胞死亡壞死的肝細胞釋放炎癥因子，發(fā)生炎癥反應(yīng)，循環(huán)作用刺激DILI Step13，對肝細胞死亡通路進一步發(fā)揮促進、調(diào)節(jié)作用1 Holt M P,

6、 et al. The AAPS Journal. 2006; 8 (1) Article 6.2 Russmann S, et al. Curr Med Chem. 2009; 16(23): 3041-3053.8化療相關(guān)性肝損傷診治炎癥的循環(huán)級聯(lián)放大反應(yīng)DILI激活的免疫細胞/反應(yīng)產(chǎn)生炎癥介哪個因素在藥肝發(fā)生中發(fā)揮始動作用？1）氧化應(yīng)激及免疫2）炎癥哪個因素直接導致DILI？炎癥為主哪個因素貫穿DILI發(fā)生全過程?1）氧化應(yīng)激2）炎癥3）關(guān)鍵環(huán)節(jié)：炎癥級聯(lián)放大，壞死炎癥凋亡/壞死9化療相關(guān)性肝損傷診治哪個因素在藥肝發(fā)生中發(fā)揮始動作用？1）氧化應(yīng)激及免疫哪個因素藥物性肝損傷-排他性診斷急性

7、 90%以上，3個月為界。慢性不足10%，少數(shù)膽汁淤積型延遲（1年）。多發(fā)生于給藥后5-90天。診斷依據(jù)：基于病史、可疑用藥、除外其他肝病。10化療相關(guān)性肝損傷診治藥物性肝損傷-排他性診斷急性 90%以上，3個月為界。慢性不DILI的臨床表現(xiàn)：絕大多數(shù)輕癥患者沒有相應(yīng)的臨床癥狀，少數(shù)有非特異性癥狀，癥狀明顯者多為重癥DILI的生化指標：谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）：主要指標，用于監(jiān)測和調(diào)整藥物用量谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）：ALT 的補充檢查指標，不能單獨使用堿性磷酸酶（APL）：膽汁型和重型DILI的特異性參考指標總膽紅素（TB）：反應(yīng)肝細胞損傷、預后和分型的重要指標11化療相關(guān)性肝損傷診治DILI的臨床

8、表現(xiàn)：11化療相關(guān)性肝損傷診治有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的時序關(guān)系：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷的潛伏期一般在59O d內(nèi)。停藥后出現(xiàn)肝細胞型損傷的潛伏期 15 d，出現(xiàn)膽汁淤積型和混合型肝損傷的潛伏期 30 d (除慢代謝藥物外) 。有停藥后，肝細胞損傷型的血清ALT峰值水平在8 d內(nèi)下降 5O(高度提示)，或30 d內(nèi)下降 5O% (提示)；膽汁淤積型和混合型的血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O%（提示） 既往是否有該藥導致肝損傷的相關(guān)報道。必須排除其他病因或疾病所致的肝損傷。再次用藥反應(yīng)陽性：有再次用藥后肝損傷復發(fā)史，肝酶活性水平升高至少大于正常值上限的2倍。符合以上診斷標準的 +

9、 ，或前3項中有2項符，加上第項，可基本診斷為藥物性肝損傷DILI臨床診斷標準12化療相關(guān)性肝損傷診治有與DILI發(fā)病規(guī)律相一致的時序關(guān)系：初次用藥后出現(xiàn)肝損傷不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停藥后發(fā)生肝細胞型損傷的間期 15 d，發(fā)生膽汁淤積型或混合型肝損傷 3O d(除慢代謝藥物外)。 停藥后肝臟異常升高指標不能迅速恢復。在肝細胞損傷型中，血清ALT峰值水平在30 d內(nèi)下降 5O% ；在膽汁淤積型或混合型中，血清ALP或TB峰值水平在180 d內(nèi)下降 5O 。有導致肝損傷的其他病因或疾病的臨床證據(jù)。如果具備第 項，且具備第 、 項中的任何1項，則認為藥物與肝損傷無相

10、關(guān)性，可基本排除藥物性肝損傷。DILI排除診斷標準13化療相關(guān)性肝損傷診治不符合藥物性肝損傷的常見潛伏期。即服藥前已出現(xiàn)肝損傷，或停DILI的診斷流程使用有明確導致肝損的抗腫瘤化療藥物后肝功能指標異常90天臨床隨訪，尋找其他肝損傷的原因590天疑似DILI排除其他肝損相關(guān)檢查除外心、肺源性等因素所致肝損查HBV指標，陽性查病毒載量Bus等查看肝硬化、脂肪肝及膽道系統(tǒng)排除肝臟基礎(chǔ)疾病查看既往有無類似用藥史再次應(yīng)用相同的藥物有肝功能指標異常史停藥觀察肝功能指標8天內(nèi)肝功能指標下降50%高度疑似DILI30天內(nèi)肝功能指標下降50%淤膽型肝功能指標180內(nèi)天下降50%疑似DILI診斷DILI14化療相

11、關(guān)性肝損傷診治DILI的診斷流程使用有明確導致肝損的抗腫瘤化療藥物后肝功能DILI的分型和分級確診或高度提示DILI1、肝細胞型：ALT2ULN、且ALT/ALP52、膽汁淤積型：ALP2ULN、ALT/ALP2ULN，且ALT/ALP:2-5嚴重指數(shù)分級1、輕度：ALT或ALP血清水平升高，但TBiL2.5mg/dl，INR1.52、中度：ALT或ALP升高，或TBiL2.5mg/dl，INR 1.53、重度： ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl且因DILI需住院或延長住院時間表4、急性肝功能衰竭： ALT或ALP升高，TBiL2.5mg/dl并出現(xiàn)以下情況之一：肝功能失代償：IN

12、R 1.5，腹水或肝性腦病與DILI相關(guān)的其他器官功能衰竭5、嚴重致死：因DILI死亡或需要肝移植有癥狀（S）無癥狀（N）15化療相關(guān)性肝損傷診治DILI的分型和分級確診或高度提示DILI1、肝細胞型：AL內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13 藥物性肝損傷的高危因素藥物性肝損傷的防治416化療相關(guān)性肝損傷診治內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑藥物性肝損傷的常見高危因素飲酒者老年、懷孕、兒童等基礎(chǔ)疾病(糖尿病等)病毒性肝炎等慢性肝臟疾病1肝臟移植患者：既往原發(fā)性硬化性膽管炎史肥胖，尤其是中心性肥胖2伴用其他藥物先前有特定藥物發(fā)生不良反應(yīng)

13、病史遺傳因素1.沈志祥. 中華血液學雜志. 2012; 33(3): 252-256.2 Giordano CM, et al. Clin Liver Dis. 2013; 17(4):565573.17化療相關(guān)性肝損傷診治藥物性肝損傷的常見高危因素飲酒者1.沈志祥. 中華血液學飲酒者、懷孕飲酒者：酒精可以誘導細胞色素P2E1產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物和減少谷胱甘肽的含量，進而增加藥物毒性懷孕：妊娠可加重肝臟負擔，在妊娠期使用某些藥物可誘發(fā)肝臟脂肪變性1. Lucena MI, et al. Fundam Clin Pharmacol. 2008;22(2):141-58.2.厲有名. 中華肝臟病雜志.

14、 2004; 7(12):445-446. 18化療相關(guān)性肝損傷診治飲酒者、懷孕飲酒者：1. Lucena MI, et a年齡、性別年齡：年齡大于40歲的DILI患者更易發(fā)生急性肝功能衰竭，其死亡及暴發(fā)風險更高急性小兒白血病肝損害發(fā)生率達到45%女性：女性患者發(fā)生急性肝衰竭的危險高于男性患者5-Fu女性用藥毒性增加蒽環(huán)類藥物女性患者隨年齡增加肝臟對其清除能力下降對阿霉素和表阿霉素的清除率 女性8ULN；(2)ALT或AST5ULN，持續(xù)2周以上；(3)ALT或AST3ULN，并且TB或INR升高至15-2ULN；(4)ALT或AST3ULN，并有進行性加重的乏力、惡心、嘔吐、右上腹痛征象，或

15、發(fā)熱、皮疹、嗜酸細胞增多。Hyman Zimmerman提出的HyS定律： ALT3ULN，血清TB 2ULN， 由于此類DILI患者發(fā)生的肝細胞性黃疸，預后差，容易發(fā)展為急性肝衰竭，已經(jīng)作為發(fā)生DILI后立即停藥的指征，也被美國FDA作為DILI的非正式評價標準。27化療相關(guān)性肝損傷診治停藥指征 2009年美國FDA針對所有DILI提出的建再用藥指征(無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病)脈沖式給藥1.前次治療出現(xiàn)ALT/AST、ALP3級、TB1毒性者，在下一個給藥日之前或在下一個給藥日之后3周內(nèi)酶降至1級、TB恢復正常后可以降低劑量再次重復使用該方案； 2.如再次推遲3周，肝生化指標仍未恢復至上述水平則

16、需要停用該方案；3.如果再次用藥后出現(xiàn)ALT或AST3ULN或如果符合Hys定律者，均需永久停藥。28化療相關(guān)性肝損傷診治再用藥指征(無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病)脈沖式給藥28化療相關(guān)性肝再用藥指征(無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病)口服或持續(xù)給藥1.出現(xiàn)1-2級轉(zhuǎn)氨酶升高（ 5ULN），無論TB水平正常與否，即應(yīng)停藥并保肝治療。當轉(zhuǎn)氨酶降至1級，TB水平正常，可減量后重新給藥；3.若調(diào)整劑量后反復出現(xiàn)3-4級轉(zhuǎn)氨酶升高,應(yīng)停用該藥，調(diào)整為肝毒性小、療效相似的其他抗腫瘤藥物。29化療相關(guān)性肝損傷診治再用藥指征(無明顯的肝臟基礎(chǔ)疾病)口服或持續(xù)給藥29化療相關(guān)部分化療藥物肝損傷后劑量調(diào)整藥物肝臟損傷劑量調(diào)整多西他

17、賽增加膽紅素和轉(zhuǎn)氨酶，降低藥物清除率膽紅素大于正常值或者ALT、AST大于1-5倍以及ALP大于2-5倍，停藥厄洛替尼升高轉(zhuǎn)氨酶或者膽紅素轉(zhuǎn)氨酶大于3倍或者膽紅素17-120umol/L減量50%吉西他濱升高轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素膽紅素升高，減量20%伊馬替尼無藥代學改變?nèi)绻闻K毒性進展，停止治療伊立替康升高轉(zhuǎn)氨酶，升高膽紅素膽紅素1.5-3倍，減量40%，大于3倍，停藥索拉菲尼不影響藥物消除膽紅素1.5-3倍，減量50%，3-10倍，停止用藥長春瑞濱升高膽紅素，降低藥物消除膽紅素2-3倍，減量50%，大于3倍減量75%，彌漫肝轉(zhuǎn)移，減量50%Field KM, et al. Lancet Oncol

18、. 2008; 9(12):1181-90. 30化療相關(guān)性肝損傷診治部分化療藥物肝損傷后劑量調(diào)整藥物肝臟損傷劑量調(diào)整多西他賽增加內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑量調(diào)整13 藥物性肝損傷的相關(guān)因素藥物性肝損傷的防治431化療相關(guān)性肝損傷診治內(nèi)容提要藥物性肝損傷概況和診斷2引起肝損傷的常見化療藥物、劑 1.仔細詢問基礎(chǔ)肝病和藥物過敏史； 2.選擇性避免肝毒性化療藥物； 3.盡量避免合并使用其他CYP450抑制劑； 4.減少同時使用的藥物的種類； 能夠預防嗎？如何預防？32化療相關(guān)性肝損傷診治能夠預防嗎？如何預防？32化療相關(guān)性肝損傷診治抗腫瘤治療期間化療期間密切監(jiān)測肝

19、功能變化不建議合并使用其他肝損嫌疑的藥物，特別注意中藥和中成藥合并肝炎者，監(jiān)測病毒載量，必要時抗病毒治療有肝臟基礎(chǔ)病變的患者可以考慮預防性保肝藥物？ 有肝臟基礎(chǔ)疾病患者，化療后隨訪監(jiān)測33化療相關(guān)性肝損傷診治抗腫瘤治療期間化療期間33化療相關(guān)性肝損傷診治HBV陽性患者的化療擬行化療檢測HBsAg,HBcAb全部陰性應(yīng)用化療同時監(jiān)測HBV任一項陽性每月定量檢測乙肝病毒載量HBV DNA拷貝水平升高咨詢肝病醫(yī)生，抗病毒治療或同時抗腫瘤化療HBV DNA測不出抗腫瘤治療結(jié)束后抗腫瘤治療同時，每月檢測HBV DNA1.基線HBV DNA104/ml拷貝者，與肝病醫(yī)師制定抗病毒藥物使用終止時間34化療相

20、關(guān)性肝損傷診治HBV陽性患者的化療擬行化療檢測HBsAg,HBcAb全部陰預防性使用保肝藥物？合并基礎(chǔ)肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危人群初治時有肝損傷者或/和HBV陽性者必須聯(lián)合使用多種藥物者聯(lián)用其他慢性病藥物治療中藥物過敏或DILI史者，預防性保肝？有以下情況需要密切注意肝功能，必要時預防性使用保肝藥文獻復習：是否可以在抗腫瘤治療前或同時對于有肝臟基礎(chǔ)疾病患者或既往治療后出現(xiàn)肝損傷的患者使用保肝的藥物，目前僅有國內(nèi)小樣本、非隨機的初步報告予以肯定。35化療相關(guān)性肝損傷診治預防性使用保肝藥物？合并基礎(chǔ)肝病、老年、酗酒、營養(yǎng)不良等高危病情進展使用非特異解毒劑或/和透析#確診或高度疑似DILI患

21、者大劑量、肝毒性大藥物或達到停藥標準(見停藥指征)常規(guī)劑量、肝毒性小藥物或未達到停藥標準1.停用可疑的抗腫瘤藥物2.使用抗炎、保肝、解毒藥物3.積極治療肝臟基礎(chǔ)疾病1.減量使用可疑藥物2.同時使用抗炎、保肝、解毒藥物*1.適當使用糖皮質(zhì)激素2.請肝病科醫(yī)師會診3.必要時人工肝/肝移植治療肝生化指標進行性上升或出現(xiàn)阻黃癥狀DILI的處理流程# 對于起病急、重的患者可考慮使用非特異解毒劑包括螯合劑、二巰丙醇、青霉胺、巰丁二酸、巰乙胺、噴替酸鈣鈉、依地酸鈣鈉, 或采用血液透析、腹腔透析、血液灌流、血漿置換等方法快速去除體內(nèi)的藥物。* 2B類推薦依據(jù)36化療相關(guān)性肝損傷診治病情進展使用非特異解毒劑或/和透析#確診或高度疑似DI