中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論課件

1、抗帕金森病藥 帕金森病(Parkinsons disease, PD)又稱(chēng)震顫麻痹（paralysis agitants）是中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系變性疾病。發(fā)病年齡多在50歲以上，隨著社會(huì)老齡化，呈上升趨勢(shì)。 原發(fā)性（帕金森?。翰∫蛏形搓U明。 繼發(fā)性（帕金森綜合征）：抗精神病藥、腦炎、腦動(dòng)脈硬化、CO、錳中毒、利血平等所致?？古两鹕∷?帕金森病(Parkin主要癥狀： 靜止性震顫 肌緊張強(qiáng)直和運(yùn)動(dòng)障礙（呈特殊面容、 姿勢(shì)與步態(tài)）。 嚴(yán)重患者伴有記憶障礙、癡呆、生活 不能自理,甚至臥床不起。病因?qū)W說(shuō)： 多巴胺（DA）學(xué)說(shuō)（公認(rèn)） 興奮性神經(jīng)毒性學(xué)說(shuō) 氧自由基學(xué)說(shuō) 線(xiàn)粒體功能障礙學(xué)說(shuō)主要癥狀：

2、靜止性震顫病變部位及發(fā)病機(jī)制 基底神經(jīng)節(jié) 黑質(zhì)紋狀體DA能神經(jīng)元變性壞死 DA（5HT、 GABA） 維持機(jī)體正常運(yùn)動(dòng)功能錐體外系相互調(diào)節(jié)、動(dòng)態(tài)平衡DA Ach 錐體外系反應(yīng)（震顫麻痹）DA Ach 不自主運(yùn)動(dòng)，手足徐動(dòng)癥、舞蹈病Ach（包括組胺能神經(jīng)）（）（+）病變部位及發(fā)病機(jī)制 DA（5HT、 GABA）維持機(jī)體正常根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路 增強(qiáng)中樞DA神經(jīng)功能 阻斷中樞膽堿受體 除此以外，應(yīng)用抗組胺藥或補(bǔ)充5-HT的前體5-羥色氨酸對(duì)本病也有幫助。治療帕金森病根據(jù)以上發(fā)病機(jī)制，提出PD治療思路治療帕金森病研究進(jìn)展 1、外因：近年來(lái)認(rèn)為PD與接觸一種甲苯四氫吡定（MPTP）物質(zhì)有

3、關(guān)，該物質(zhì)是有機(jī)合成中一種常用的化學(xué)原料。 2、內(nèi)因變化：正常時(shí)，腦內(nèi)CA遞質(zhì)（DA、NA等），代謝產(chǎn)生過(guò)氧化氫（H2O2），需通過(guò)過(guò)氧化氫酶和過(guò)氧化物酶來(lái)清除，隨著年齡的增長(zhǎng)（老年人），這兩種酶的含量活性減少（PD病人此二酶更少），DA氧化代謝過(guò)程中產(chǎn)生的H2O2和O2在黑質(zhì)部位Fe+1催化下生成O2-和OH自由苦，導(dǎo)致DA神經(jīng)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化變性壞死。 3、醫(yī)源性：PD病人長(zhǎng)期大量應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)DA增加。MPTPMPP+（神經(jīng)毒性） 致DA神經(jīng)變性壞死且用這種物質(zhì)復(fù)制靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物（猴）的震顫麻痹病理模型。MAO-BDAO2-，OH 加重震顫麻痹癥狀MAO-B研究進(jìn)展MPTPMPP+（神經(jīng)

4、毒性） 致DA神經(jīng)新的治療思路 以上氧化應(yīng)激自由基學(xué)說(shuō)，導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死，又啟發(fā)另一種新的治療思路，抗氧化治療。即采用MAO-BI和維生素E等抗氧化藥物治療早期PD作為首選治療方案，以保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩PD病變進(jìn)程；在病人病情許可的前題下，應(yīng)盡量延緩使用左旋多巴的時(shí)間?；蛘卟捎肕AO-BI、抗氧化劑（VitE）與左旋多巴合用以減少左旋多巴的用量。這是PD治療上一次較大的進(jìn)展和傳統(tǒng)觀(guān)念的轉(zhuǎn)變。新的治療思路一、左旋多巴及其增效劑左旋多巴（L-dopa) 藥理作用與機(jī)制 左旋多巴對(duì)大多數(shù)PD具有顯著療效。起病初期用藥療效更為顯著，用藥后患者感覺(jué)良好，抑制和淡漠癥狀改善，能關(guān)心周?chē)h(huán)境，思維清晰敏捷

5、，聽(tīng)覺(jué)口語(yǔ)學(xué)習(xí)能力明顯改善，生活質(zhì)量明顯提高。一、左旋多巴及其增效劑特點(diǎn) 奏效慢，用藥23周后才出現(xiàn)體征的改 善，16個(gè)月后獲得最大療效。 對(duì)輕癥及年輕患者療效好，對(duì)重癥及 年老患者療效差。機(jī)制 L-dopa屬DA的前體藥，本身無(wú)藥理活性，在腦內(nèi)轉(zhuǎn)化為DA，補(bǔ)充了紋狀體中DA的不足，提高中樞DA神經(jīng)功能，抑制膽堿能神經(jīng)功能，產(chǎn)生抗震顫麻痹的作用。特點(diǎn) 體內(nèi)過(guò)程 口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)而迅速吸收。進(jìn)入中樞量不到1%，99%在外周經(jīng)脫羧換化為DA是引起不良反應(yīng)的主要原因。因此，提出與外周多巴脫羧酶抑制劑合用達(dá)到增效，減少不良反應(yīng)，還可減少左旋多巴的用量。 體內(nèi)過(guò)程 口服后主要在小腸經(jīng)主動(dòng)轉(zhuǎn)

6、臨床應(yīng)用1帕金森病治療 廣泛用于各種類(lèi)型PD病人，運(yùn)動(dòng)障礙癥狀不明顯者一般不用。對(duì)抗精神病藥物所致錐體外系癥狀無(wú)效。病人長(zhǎng)期用藥效果有較大個(gè)體差異。服藥6年后，約半數(shù)病人失效。2肝昏迷輔助治療 肝昏迷病人，由于肝功能障礙，血中苯乙胺、酪胺升高，在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)經(jīng)-羥化酶作用生成苯乙醇胺和 章胺（偽遞質(zhì)）防障正常神經(jīng)功能。用左旋多巴后，轉(zhuǎn)化為NA恢復(fù)正常神經(jīng)功能，病人逐漸轉(zhuǎn)為清醒。魚(yú)臨床應(yīng)用魚(yú)不良反應(yīng) 大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致。1胃腸道反應(yīng) 厭食、惡心、嘔吐、腹部不適。是由于DA興奮延腦催吐化學(xué)感受區(qū)所致。繼續(xù)治療，由于產(chǎn)生耐受性，胃腸道反應(yīng)可減輕。2心血管反應(yīng) 部分病人可出現(xiàn)體位性低血

7、壓反應(yīng)，表現(xiàn)頭暈，偶見(jiàn)暈厥。少數(shù)病人可致心律失常（DA興奮心臟1受體所致）3不自主異常運(yùn)動(dòng) 如咬牙、吐舌、點(diǎn)頭、做怪相及舞蹈樣動(dòng)作，發(fā)生率約4080%，多在長(zhǎng)期用藥后出現(xiàn)，主要是由于DA補(bǔ)充過(guò)度有關(guān)，須減量。少數(shù)病人在長(zhǎng)期用藥后，可出現(xiàn)“開(kāi)關(guān)現(xiàn)象”，表現(xiàn)為突然多動(dòng)不安（開(kāi)），轉(zhuǎn)為全身產(chǎn)生強(qiáng)直不動(dòng)（關(guān)），二者交替出現(xiàn)，機(jī)制尚無(wú)完滿(mǎn)解釋。4精神障礙 其機(jī)制與DA過(guò)度興奮中腦一邊緣系統(tǒng)DA受體有關(guān)。不良反應(yīng) 大多是由于左旋多巴在體內(nèi)生成DA所致?？ū榷喟停–arbidopa）芐絲肼（benserazide） 外周多巴脫羧酶抑制劑，不易通過(guò)血腦屏障。單獨(dú)應(yīng)用對(duì)PD無(wú)治療作用，主要與左旋多巴按一定比例制

8、成復(fù)方左旋多巴制劑供臨床應(yīng)用。信尼麥（sinemet,心寧美） 左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg：10mg）復(fù)方芐絲肼（美多巴，Madopar） 左旋多巴：芐絲肼=41（100mg25mg）卡比多巴（Carbidopa）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn) 1、提高左旋多巴療效（增效） 2、減少外周副作用 3、減少左旋多巴用量（7080%）聯(lián)合用藥主要優(yōu)點(diǎn)二、單胺氧化酶B抑制藥（MAOBI） 司來(lái)吉蘭（Selegiline） 為特異性MAOBI。MAO 共同參與酪胺和DA的降解。 近年研究發(fā)現(xiàn)：MAOB在PD的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。MPTP MPP+（神經(jīng)毒性）,引起神經(jīng)元變性壞死；長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴，腦內(nèi)

9、DA含量增高，在 MAO-B氧化下產(chǎn)生自由基。也是導(dǎo)致神經(jīng)元變性和PD病情發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。A型（外周腸道）B型（中樞）MAO-B二、單胺氧化酶B抑制藥（MAOBI）A型（外周腸道）B型（ 因此，早期應(yīng)用MAOBI，保護(hù)黑質(zhì)DA神經(jīng)元，延緩PD的發(fā)展。司來(lái)吉蘭與左旋多巴合用，可減少后者的劑量和副作用，使左旋多巴的“開(kāi)關(guān)”現(xiàn)象消失。本品又是抗氧化劑，阻滯DA過(guò)多氧化應(yīng)激過(guò)程中OH自由基的形式，保護(hù)DA神經(jīng)元，延緩PD病情發(fā)展，尤其與維生素E合用有望成為早期PD首選藥。 因此，早期應(yīng)用MAOBI，保護(hù)黑三、其他金剛烷胺（amantadine） 機(jī)制：促進(jìn)黑質(zhì)紋狀體DA神經(jīng)末稍釋放 DA。溴隱亭（

10、bromocriptine） 機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑。培高利特（pergolide） 機(jī)制：多巴胺受體激動(dòng)劑（D1、D2受體）， 作用比溴隱亭強(qiáng)10倍 三、其他四、中樞骯膽堿藥苯海索（benzhexol)，又稱(chēng)安坦（Artane） 機(jī)制：中樞抗膽堿作用，主要用于抗 精神病藥引起的錐體外系癥狀 （帕金森綜合癥）。四、中樞骯膽堿藥帕金森病藥物治療臨床評(píng)價(jià) 帕金森病病因及發(fā)病機(jī)制的研究正在發(fā)展，目前尚無(wú)預(yù)防或根治此病的公認(rèn)的辦法，上述各種治療思路各有依據(jù)，各種藥物治療雖都可能使病人癥狀在一定時(shí)間內(nèi)獲得一定程度的好轉(zhuǎn)，但幾乎皆不可能阻止本病的自然發(fā)展。 長(zhǎng)期應(yīng)用左旋多巴類(lèi)藥，特別在劑量過(guò)大時(shí)，腦內(nèi)DA

11、升高，在MAOB催化下，產(chǎn)生自由基，是增加或加重神經(jīng)元變性，導(dǎo)致本品久用后療效漸減的促成因素之一。所以，近年來(lái)神經(jīng)科臨床醫(yī)師中有人主張，在病人病情允許的條件下宜盡量推遲開(kāi)始應(yīng)用左旋多巴的時(shí)間，在應(yīng)用中應(yīng)注意掌握劑量、療效與不良反應(yīng)之間的關(guān)系，達(dá)到一定程度的療效即可，不宜追求所謂“最大療效”，更宜嚴(yán)防超量。 抗氧化治療雖然提出了保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞，延緩疾病進(jìn)展的目的，但經(jīng)驗(yàn)尚待總結(jié)確認(rèn)。醫(yī)生必須根據(jù)病人病情選擇藥物，并隨時(shí)調(diào)整。 帕金森病藥物治療臨床評(píng)價(jià)中樞興奮藥 提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能活動(dòng)的一類(lèi)藥物。廣義的中興藥還應(yīng)包括精神興奮藥，因無(wú)臨床實(shí)際意義，不在此介紹。第一節(jié) 主要興奮大腦皮層的藥物咖啡因（caffeine） 為咖啡、茶葉中主要生物堿。藥理作用1中樞作用 小劑量主要興奮大腦皮層，提神醒腦（喝茶、 喝咖啡） 較大劑量可興奮呼吸中樞，呼吸加深加快。 中毒劑可致驚厥。 中樞興奮藥2心血管作用 中樞 興奮迷走及血管運(yùn)動(dòng)中樞，心率，血管 收縮 外周 直接興奮心臟，擴(kuò)張血管，心率 兩者作用相反，一般外周作用占優(yōu)，無(wú)治療意義。 臨床應(yīng)用1各種原因引起中樞抑制狀態(tài) 提神醒腦。2治療神經(jīng)衰弱 巴氏合劑3與解熱鎮(zhèn)痛藥合用 治療頭痛（如去痛片、APC）不良反應(yīng) 引起失眠，過(guò)量可致驚厥2心血管作用 提問(wèn)與解答環(huán)節(jié)Questions And Answers提問(wèn)與解答環(huán)節(jié)謝謝聆聽(tīng) 學(xué)習(xí)