臨床研究設(shè)計類型培訓(xùn)課件

1、臨床研究設(shè)計類型臨床研究設(shè)計類型基本原則： 隨機 對照 盲法 重復(fù) 臨床研究設(shè)計類型2基本原則：臨床研究設(shè)計類型2 注意問題： 保證研究對象的代表性 保證組間的可比性 測量規(guī)范化 避免偏倚臨床研究設(shè)計類型3 注意問題：臨床研究設(shè)計類型3病例對照研究(case-control study)臨床研究設(shè)計類型4病例對照研究(case-control study)臨床研究 FDA（美國食品藥品管理局） 耶魯大學(xué) PPA（苯丙醇氨） HS（出血性中風(fēng)） 感冒、減肥臨床研究設(shè)計類型5 FDA（美國食品藥品管理局）臨床研究設(shè)計類型5 FDA委托耶魯大學(xué)Ralph I Horwitz大夫等學(xué)者進行了為期5年的

2、流行病學(xué)調(diào)查。2000年10月，Horwitz大夫等發(fā)表了題為“苯丙醇氨與出血性中風(fēng)相關(guān)性：出血性中風(fēng)項目的結(jié)題報告”臨床研究設(shè)計類型6 FDA委托耶魯大學(xué)Ralph I Horwi方法：12配比的病例對照研究 病例為1994年12月到1999年7月期間美國Connecticut州/Massachusetts州南部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)與Ohio州/Kentuky州北部地區(qū)醫(yī)療網(wǎng)的醫(yī)院和康復(fù)院(tertiarycare hospital)的全部HS病例,潛在合格的出血性中風(fēng)患者共1714名,由于各種原因?qū)嶋H被納入研究的對象共有702人;未被納入的對象1012名,其中包括了389名腦中風(fēng)后30天內(nèi)死亡者。

3、臨床研究設(shè)計類型7方法：12配比的病例對照研究臨床研究設(shè)計類型7主要結(jié)果: 3天內(nèi)任何方式服用PPA與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為1.49 (單側(cè)95%可信區(qū)間的下限LCR=0.93，P=0.084) ；3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA感冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為1.23(LCR=0.75，P=0.245); 臨床研究設(shè)計類型8主要結(jié)果:臨床研究設(shè)計類型8 3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為15.92(LCR=2.04，P=0.013);女性服用PPA減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整OR值為16.58(LCR=2.22，P=0.011) ；女性首次服用PPA感冒藥與HS關(guān)聯(lián)的調(diào)整 OR值為3

4、.31(LCR=1.05，P=0.042)。 臨床研究設(shè)計類型9 3天暴露窗口期內(nèi)服用PPA減肥藥與HS關(guān)聯(lián)的研究結(jié)論: PPA可增加發(fā)生HS的風(fēng) 險。 FDA決策的依據(jù) 臨床研究設(shè)計類型10研究結(jié)論:臨床研究設(shè)計類型10 一、定義、分類與特性 定義：病例對照研究是選擇患有特定疾病的人群作為病例組，和未患這種疾病的人群作為對照組，調(diào)查兩組人群過去暴露于某種（或某些）可能危險因素的比例，判斷暴露危險因素是否與疾病有關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)程度大小的一種觀察性研究方法。臨床研究設(shè)計類型11 一、定義、分類與特性臨床研究設(shè)計類型11臨床研究設(shè)計類型12臨床研究設(shè)計類型12 分類： 按研究目的： 探索性病例對照研究

5、 驗證性病例對照研究 按設(shè)計類型： 成組匹配病例對照研究 個體匹配病例對照研究 臨床研究設(shè)計類型13 分類：臨床研究設(shè)計類型13特性 1、屬于觀察性研究方法 2、設(shè)立對照 3、觀察方向由“果”至“因” 4、難以證實因果關(guān)系 臨床研究設(shè)計類型14特性臨床研究設(shè)計類型14二、用途 1、探索疾病的可能危險因素 2、用于藥物有害作用的研究 3、探討影響疾病的預(yù)后因素 4、評價某種疫苗在現(xiàn)場使用中的流行病學(xué)效果 臨床研究設(shè)計類型15二、用途臨床研究設(shè)計類型15三、設(shè)計與實施 （一）確定研究目的，提出研究假設(shè) （二）病例的選擇 統(tǒng)一診斷標(biāo)準，規(guī)定人口特征和外部特征。 來源：醫(yī)院病例 社區(qū)人群病例 隊列內(nèi)病

6、例 類型：新發(fā)病例 現(xiàn)患病例 死亡病例臨床研究設(shè)計類型16三、設(shè)計與實施臨床研究設(shè)計類型16 （三）對照的選擇 采用與病例相同的診斷標(biāo)準明確排除的非患者作為對照，并依照病例的人口學(xué)特征和外部特征的相同要求選擇對照。 醫(yī)院病例或門診病人 一般人口、 鄰居、同事、親屬 防止配比過度(over-matching)臨床研究設(shè)計類型17 （三）對照的選擇臨床研究設(shè)計類型17 （四）樣本含量估計 （五）暴露因素的確定與資料收集 暴露因素的確定：與目的有關(guān)的變量絕不可少，且盡量分解、分細。每項變量有明確的規(guī)定，盡可能采用國內(nèi)外統(tǒng)一的標(biāo)準。 資料的收集：主要以現(xiàn)場詢問的方式進行，應(yīng)有專門設(shè)計的調(diào)查表，要求病例

7、組與對照組均使用同一調(diào)查表。盡可能選擇客觀指標(biāo)。調(diào)查人員應(yīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，對待病例組和對照組均應(yīng)同樣認真，以同樣的方式詢問。臨床研究設(shè)計類型18 （四）樣本含量估計臨床研究設(shè)計類型18 （六）資料分析 成組資料分析 1、資料整理臨床研究設(shè)計類型19 （六）資料分析臨床研究設(shè)計類型19 2、統(tǒng)計學(xué)檢驗 檢驗病例組和對照組的暴露率的差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義。即a/(a+c)和b/(b+d)的比較。 用以下公式臨床研究設(shè)計類型20 2、統(tǒng)計學(xué)檢驗臨床研究設(shè)計類型20 3、計算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強度 采用比值比(odds ratio ,OR)來估計。比值(odds)是指某事物發(fā)生的概率與不發(fā)生的概率之比。 病例組

8、的比值= 對照組的比值= 臨床研究設(shè)計類型21 3、計算暴露與疾病的關(guān)聯(lián)強度臨床研究設(shè)計類型21 4、計算OR的可信區(qū)間臨床研究設(shè)計類型22 臨床研究設(shè)計類型22 1:1配比病例對照研究資料分析 1、資料整理 2、統(tǒng)計學(xué)檢驗臨床研究設(shè)計類型23 1:1配比病例對照研究資料分析臨床研究設(shè)計類型 3、計算比值比OR 4、計算比值比的可信區(qū)間臨床研究設(shè)計類型24 3、計算比值比OR 臨床研究設(shè)計類型24四、常見偏倚及控制 1、選擇偏倚(selection bias) 由于選擇研究對象的方法有問題或缺點，造成病例組和對照組缺乏均衡可比性。 常見的選擇偏倚 入院率偏倚(admission rate bi

9、as) 存活病例偏倚(prevalence-incidence bias) 檢出癥候偏倚(detection signal bias) 無應(yīng)答偏倚(non-respondent bias） 臨床研究設(shè)計類型25四、常見偏倚及控制臨床研究設(shè)計類型25 選擇偏倚的控制 隨機抽樣 保證病例和對照的代表性。 設(shè)立對照 兩個或多個對照。 嚴格診斷標(biāo)準 明確入組和排除標(biāo)準。 提高應(yīng)答率臨床研究設(shè)計類型26 選擇偏倚的控制臨床研究設(shè)計類型26 2、信息偏倚(information bias) 是收集資料階段由于觀察和測量暴露或結(jié)局的方法上有缺陷，使各比較組所獲得的信息產(chǎn)生系統(tǒng)誤差。 常見的信息偏倚 暴露懷疑

10、偏倚(exposure suspicion bias) 回憶偏倚(recall bias) 臨床研究設(shè)計類型27 2、信息偏倚(information bias) 信息偏倚的控制 采用盲法收集資料 收集客觀指標(biāo)的資料 廣泛收集各種資料 保證研究人員的科學(xué)態(tài)度 臨床研究設(shè)計類型28 信息偏倚的控制臨床研究設(shè)計類型28 3、混雜偏倚(confounding bias) 由于一個或多個既與疾病有關(guān)，又與暴露因素有關(guān)的外部因素的影響，掩蓋或夸大了所研究的暴露因素與該病的聯(lián)系。 控制 限制(restriction) 配比(matching) 分層(stratification) 多因素分析(multiv

11、ariate analysis)臨床研究設(shè)計類型29 3、混雜偏倚(confounding bias)隊列研究Cohort study臨床研究設(shè)計類型30隊列研究Cohort study臨床研究設(shè)計類型30實例目的：驗證吸煙在肺癌發(fā)病中的作用方法：1951年，用信函調(diào)查了3萬多名男性英國醫(yī)師的吸煙情況，1956年時調(diào)查這些醫(yī)師的死亡情況。結(jié)果：不吸煙者每千人年肺癌死亡率為0.07, 輕度吸煙者為0.47, 中度吸煙者為0.86, 重度吸煙者為1.66。分別為不吸煙者的6.7, 12.3和23.7倍。表明吸煙可以增加肺癌發(fā)生的危險性。臨床研究設(shè)計類型31實例臨床研究設(shè)計類型31一、定義、分類與特

12、性 定義：是選定暴露和未暴露于某因素的兩種人群，追蹤其各自發(fā)病的結(jié)局，比較兩者發(fā)病結(jié)局的差異，從而判斷暴露因素與發(fā)病有無因果關(guān)聯(lián)及關(guān)聯(lián)大小的一種觀察性研究方法。臨床研究設(shè)計類型32一、定義、分類與特性臨床研究設(shè)計類型32 隊列研究的結(jié)構(gòu)模式臨床研究設(shè)計類型33臨床研究設(shè)計類型33 種類 前瞻性隊列研究 歷史性隊列研究 雙向性隊列研究 臨床研究設(shè)計類型34 種類臨床研究設(shè)計類型34特性 屬于觀察性研究方法 設(shè)立對照 觀察方向由“因”至“果” 能確切證實暴露與疾病的因果關(guān)系 臨床研究設(shè)計類型35特性臨床研究設(shè)計類型35二、用途 1、檢驗病因假設(shè) 2、描述疾病的自然史 3、評價自發(fā)的預(yù)防效果 臨床研

13、究設(shè)計類型36二、用途臨床研究設(shè)計類型36三、設(shè)計與實施 （一）確定研究目的 （二）暴露組的選擇 職業(yè)人群 特殊暴露人群 一般居民 有組織的人群團體臨床研究設(shè)計類型37三、設(shè)計與實施臨床研究設(shè)計類型37 （三）對照組的選擇 內(nèi)對照 按人群內(nèi)部的暴露情況分為暴露組和非暴露組。 外對照 特設(shè)對照、總?cè)丝趯φ铡?多重對照 一個暴露組多個對照組，或多個不同水平的暴露組與一個或多個對照組進行多重比較。臨床研究設(shè)計類型38 （三）對照組的選擇臨床研究設(shè)計類型38 （四）樣本含量估計 （五）基線資料收集 收集一般人口學(xué)資料 查閱記錄和檔案：職業(yè)史、暴露水平和劑量 詢問調(diào)查研究對象或知情人 醫(yī)學(xué)檢查或檢驗以收

14、集客觀資料 收集家庭、居住、工作、區(qū)域環(huán)境等環(huán)境資料臨床研究設(shè)計類型39 （四）樣本含量估計臨床研究設(shè)計類型39 （六）隨訪 結(jié)局：是觀察人群中出現(xiàn)的預(yù)期的結(jié)果事件。結(jié)局的確定應(yīng)按國內(nèi)外公認的統(tǒng)一的疾病標(biāo)準進行判斷。 觀察終點：研究對象出現(xiàn)了預(yù)期結(jié)局（出現(xiàn)研究疾病、因該病死亡或進到某水平的檢查指標(biāo)）則將不再對其進行隨訪，即達到了觀察終點(end point)。 終止時間：指全部觀察工作的截止時間。臨床研究設(shè)計類型40 （六）隨訪臨床研究設(shè)計類型40 （七）資料分析 率的計算 累積發(fā)病率(cumulative incidence) 累積發(fā)病率 發(fā)病密度(incidence density) 以人

15、時數(shù)代替人數(shù)來計算的發(fā)病率稱發(fā)病密度。人時常用單位為人年。臨床研究設(shè)計類型41 （七）資料分析臨床研究設(shè)計類型41暴露人年的計算大樣本人群暴露人年的計算 其原則是從觀察對象中剔除死亡、遷移及失去聯(lián)系的人數(shù)，補充新加入的人數(shù)來折算人年?？梢杂媚昴?2月31日的人數(shù)為終點及起點計算。小樣本直接計算人年壽命表法計算暴露人年臨床研究設(shè)計類型42暴露人年的計算臨床研究設(shè)計類型42 率的差異統(tǒng)計學(xué)檢驗 當(dāng)觀察樣本量較大，發(fā)病率較高時，可用u檢驗。 u= 如果發(fā)病率比較低，則使用二項分布或Poisson 分布檢驗。 臨床研究設(shè)計類型43 率的差異統(tǒng)計學(xué)檢驗臨床研究設(shè)計類型43 計算暴露與發(fā)病的關(guān)聯(lián)強度相對危

16、險度(relative risk ,RR) 歸因危險度(attributive risk, AR)歸因危險度百分比(attributive risk percent, AR%) 人群歸因危險度(population attributive risk, PAR) 人群歸因危險度百分比(population attributive risk percent, PAR%)臨床研究設(shè)計類型44 計算暴露與發(fā)病的關(guān)聯(lián)強度臨床研究設(shè)計類型44相對危險度RR（relative risk） 意義暴露組發(fā)病或死亡的危險是非暴露組的多少倍RR值越大，暴露的效應(yīng)越大，暴露與結(jié)局關(guān)聯(lián)強度越大 Ie：暴露組率Io：非暴

17、露組率臨床研究設(shè)計類型45相對危險度RR（relative risk） 意義 吸煙者因肺癌死亡的危險是非吸煙者的10.7倍 吸煙者因心血管疾病死亡的危險是非吸煙者的1.7倍吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸煙者RR肺癌50.124.6910.7心血管疾病296.75170.321.7（1/10萬人年）臨床研究設(shè)計類型46意義 吸煙者與非吸煙者死于不同疾病的RR疾病吸煙者非吸煙RR與關(guān)聯(lián)強度RR關(guān)聯(lián)強度0.91.01.01.1 無0.70.81.21.4 弱0.40.61.52.9 中0.10.33.09.9 強0.110 很強臨床研究設(shè)計類型47RR與關(guān)聯(lián)強度RR關(guān)聯(lián)強度0.91

18、.01.01.1 無0lnRR的95%CI RR95%CI反自然對數(shù)即為RR95%CIWoolf法臨床研究設(shè)計類型48lnRR的95%CI RR95%CI反自然對數(shù)即為RR95%歸因危險度AR (Attributable risk) 意義暴露與非暴露人群比較，所增加的疾病發(fā)生數(shù)量 AR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大 或臨床研究設(shè)計類型49歸因危險度AR (Attributable risk) 意意義RR 吸煙對肺癌的病因?qū)W意義較大AR 戒煙對心血管疾病的預(yù)防作用較大， 即公共衛(wèi)生意義較大RR與AR的區(qū)別疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺癌50.124.6910.745.43心血管疾病29

19、6.75170.321.7126.43（1/10萬人年）臨床研究設(shè)計類型50意義RR與AR的區(qū)別疾病吸煙者非吸煙者RRAR肺癌50.12歸因危險度百分比 AR%意義 暴露人群中的發(fā)病或死亡歸因于暴露的部分占全部發(fā)病或死亡百分比 或 （病因分值 EF）臨床研究設(shè)計類型51歸因危險度百分比 AR%意義 人群歸因危險度 population attributable risk PAR意義暴露人群與一般人群比較，所增加的疾病發(fā)生率的大小PAR值越大，暴露因素消除后所減少的疾病數(shù)量越大 PAR= ItI0 It：總?cè)巳郝蔍o：非暴露組率臨床研究設(shè)計類型52人群歸因危險度 population attri

20、butab人群歸因危險度百分比 PAR%意義 PAR占總?cè)巳喝堪l(fā)?。ɑ蛩劳觯┑陌俜直?或 Pe：總?cè)巳旱谋┞侗壤ㄈ巳翰∫蚍种担┡R床研究設(shè)計類型53人群歸因危險度百分比 PAR%意義 或 Pe：總?cè)巳旱谋┞?標(biāo)準化死亡比(standardized mortality ratio ,SMR) SMR= 臨床研究設(shè)計類型54 標(biāo)準化死亡比(standardized mortalit四、常見偏倚 1、選擇偏倚 2、失訪偏倚 3、信息偏倚 4、混雜偏倚臨床研究設(shè)計類型55四、常見偏倚臨床研究設(shè)計類型55巢式病例對照研究病例-隊列研究病例-病例研究病例交叉研究多階段復(fù)合設(shè)計研究臨床研究設(shè)計類型56巢式

21、病例對照研究多階段復(fù)合設(shè)計研究臨床研究設(shè)計類型56 一巢式（套式、嵌入式）病例對照研究（nested case control study） 按隊列研究的方式進行，收集每個隊列成員的暴露信息及有關(guān)混雜因素，確定隨訪期內(nèi)發(fā)生的病例作為病例組，對照來自同一隊列，然后進行病例對照研究臨床研究設(shè)計類型57 一巢式（套式、嵌入式）病例對照研究（nested cas資料來源：葉冬青.巢式病例對照研究的設(shè)計及分析J疾病控制雜志，2001 ，5（1）：68實例臨床研究設(shè)計類型58資料來源：實臨床研究設(shè)計類型58巢式病例對照研究的類型： 前瞻性巢式病例對照研究(prospective nested case-c

22、ontrol study)： 研究開始時根據(jù)一定的條件選擇某一人群作為隊列，然后前瞻性地隨訪一定的時間確定病例組和對照組。 回顧性巢式病例對照研究(retrospective nested case-control study)： 研究開始之前的一段特定時間的情況選擇某一人群作為研究隊列，根據(jù)現(xiàn)在的情況確定病例組和對照組。臨床研究設(shè)計類型59巢式病例對照研究的類型：臨床研究設(shè)計類型59臨床研究設(shè)計類型培訓(xùn)課件基本步驟： 根據(jù)研究目的確定合適的人群作為研究隊列(全隊列)； 按照一定的抽樣比例在全隊列中抽取一部分對象作為對照組(子隊列)； 隨訪一段預(yù)定的時間，隨訪期全隊列中發(fā)生的所有患者組成病例組

23、；臨床研究設(shè)計類型61基本步驟：臨床研究設(shè)計類型61資料分析 抽取所有病例和子隊列成員的協(xié)變量信息做統(tǒng)計分析： (1)用病例對照研究的分析方法估計OR值； (2)用虛擬危險度估計RR值； (3)用Cox模型進行多因素分析和計算RR值。臨床研究設(shè)計類型62資料分析臨床研究設(shè)計類型62兩者的比較相同 對隊列中的每個成員進行觀察與分析不同 對照是隨機選取，不與病例進行匹配 對照如發(fā)生被研究疾病，既為對照又為病例 1個隨機對照組可同時和幾個病例組比較臨床研究設(shè)計類型63兩者的比較臨床研究設(shè)計類型63兩者的優(yōu)點 按隊列研究設(shè)計進行，資料收集在發(fā)病前，故因果關(guān)系清楚，資料可靠，論證強度高資料處理與分析按病

24、例對照研究的方式，省時省力省錢兼有病例對照研究與隊列研究兩者之優(yōu)點臨床研究設(shè)計類型64兩者的優(yōu)點臨床研究設(shè)計類型64 巢式病例對照研究的優(yōu)點： 統(tǒng)計效率高 統(tǒng)計方法常用 收集資料簡便 病例-隊列研究的優(yōu)點： 對照隨機選擇，代表性好 對照選擇不受時間限制，選擇快 一組對照可同時與幾種病例組比較臨床研究設(shè)計類型65 巢式病例對照研究的優(yōu)點：臨床研究設(shè)計類型65三病例-病例研究（case-case study）或稱單純病例研究（case only study）定義： 探討不同臨床類型或具有某方面標(biāo)志的病例與無標(biāo)志的病例危險因素間的關(guān)系和交互作用。按病例對照研究的方式處理資料。臨床研究設(shè)計類型66三病例-病例研究（case-case study）臨床研究不另設(shè)未患病的對照組，直接對患病的兩個亞組進行比較。例如出血型腦卒中與缺血型腦卒中、p53突變陽性基因型的食管癌與p53突變陰性基因型的食管癌、食管癌的鱗癌與腺癌的比較研究等 臨床研究設(shè)計類型67臨床研究設(shè)計類型67基本步驟： 確定某一患者群體作為研究對象； 收集病人的一般情況、協(xié)變量、環(huán)境暴露資料，以及生物標(biāo)本； 采用分子生物學(xué)技術(shù)檢測基因型； 根據(jù)某一基因型的有無將研究對象分為類病例組和類對照組； 統(tǒng)計分析，計算OR值、P值； 判斷有無相乘模型的交互作用及統(tǒng)計學(xué)意義； 若有，進一步判斷為正相乘作