諾和龍諾和龍?jiān)谔悄虿⌒哪X血管方面的作用優(yōu)質(zhì)課件

1、諾和龍諾和龍?jiān)谔悄虿⌒哪X血管方面的作用諾和龍諾和龍?jiān)谔悄虿⌒哪X血管方面的作用糖尿病并發(fā)心血管疾病的比例高達(dá) 80% 2型糖尿病患者并發(fā)心血管疾病摘自 Laakso M, Lehto S Diabetes Rev 1997;5:294-315.80%Date2Presentation title糖尿病并發(fā)心血管疾病的比例高達(dá) 80% 2型糖尿病患者并發(fā)心幾大循證醫(yī)學(xué)的啟示盡早強(qiáng)化減少糖尿病大血管病變基線特征強(qiáng)化降糖結(jié)果年齡病程既往CV事件UKPDS53初診降低大血管及微血管事件發(fā)生率ADVANCE668年大血管病變32%減少微血管事件，但未減少大血管事件VADT6011.5年高血壓72%，大血管

2、病變 40%未減少心血管事件ACCORD6210年大血管病變 35%未減少心血管事件Date3Presentation title幾大循證醫(yī)學(xué)的啟示盡早強(qiáng)化減少糖尿病大血管病變基線特征強(qiáng)化糖尿病治療的藥物包括口服降糖藥物磺脲類胰島素促泌劑非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈等雙胍類二甲雙胍噻唑烷二酮類羅格列酮等a糖苷酶抑制劑阿卡波糖等胰島素Date4Presentation title糖尿病治療的藥物包括口服降糖藥物Date4PresentatPresentation titleSlide no 5Date口服降糖藥物心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)來自丹麥的全國性研究2009年ADADate5Presentati

3、on titlePresentation titleSlide no 5DaPresentation titleSlide no 6Date研究背景現(xiàn)有研究大多比較各藥物的降糖效力，而其對(duì)心血管死亡的長期作用尚不太清楚；UKPDS研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)；阿卡波糖降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)?（stopNIDDM);磺脲類？瑞格列奈？！羅格列酮被FDA列為黑框警告藥物可能增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)。Date6Presentation titlePresentation titleSlide no 6DaPresentation titleSlide no 7Date研究目的評(píng)價(jià)下列藥物單藥治療的相關(guān)

4、心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)二甲雙胍磺脲類格列美脲格列吡嗪格列奇特格列苯脲甲苯磺丁脲阿卡波糖瑞格列奈Date7Presentation titlePresentation titleSlide no 7DaPresentation titleSlide no 8Date入選人群1997.1.1至2006年期間所有應(yīng)用過降糖藥物的丹麥居民（年齡大于20歲）最大隨訪時(shí)間達(dá)9年數(shù)據(jù)來自全國性居民管理機(jī)構(gòu)丹麥公民注冊(cè)系統(tǒng)丹麥患者登記丹麥死亡原因登記丹麥處方藥物登記Date8Presentation titlePresentation titleSlide no 8Da2/SUR1具有高親和力，遠(yuǎn)高于心血管KATP通

5、道Presentation titlePresentation titleRizzo MR, Barbieri M, Grella R, et al.注射胰島素前30分鐘服藥Rudovich NN et al.Presentation titleDiabetes Metab 2005; 31: 255-260.格列美脲（2mg，每天1次）摘自 Laakso M, Lehto S Diabetes Rev 1997;5:294-315.SUR1/Kir 6.Presentation titleSlide no 17Sulphonylurea pooledKatherine Esposito et

6、 al.諾和龍改善心血管危險(xiǎn)因素顯著優(yōu)于格列美脲Presentation titlePresentation titlePresentation titleSlide no 9Date統(tǒng)計(jì)方法時(shí)間依賴的多變量比例風(fēng)險(xiǎn)分析:校正多項(xiàng)因素年齡性別隨訪年數(shù)復(fù)合發(fā)病率社會(huì)經(jīng)濟(jì)水平心血管藥物治療（阿司匹林，降脂藥, B受體阻斷劑，鈣拮抗劑，RAS阻斷劑，其它降壓藥物）Date9Presentation title2/SUR1具有高親和力，遠(yuǎn)高于心血管KATP通道PresePresentation titleSlide no 10Date研究結(jié)果總?cè)巳簲?shù)4，096，777起始使用降糖藥物患者120，063

7、（2.9%）無心梗病史110，913（92.4%）有心梗病史9.150（7.6%）心血管死亡6，500（5.0%）心血管死亡1，501（16.4%）Date10Presentation titlePresentation titleSlide no 10DPresentation titleSlide no 11Date心血管死亡分析（校正年齡性別）Date11Presentation titlePresentation titleSlide no 11DPresentation titleSlide no 12Date結(jié)論與二甲雙胍單藥治療相比，下列藥物與心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)格列美脲格列苯

8、脲格列吡嗪甲苯磺丁脲格列奇特、阿卡波糖和瑞格列奈優(yōu)于其它藥物的單藥治療，瑞格列奈有減少心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)的傾向Date12Presentation titlePresentation titleSlide no 12D諾和龍為什么不增加心血管的死亡風(fēng)險(xiǎn)，甚至有減少的傾向原因？Date13Presentation title諾和龍為什么不增加心血管的死亡風(fēng)險(xiǎn)，甚至有減少的傾向原因？Presentation titleSlide no 14DateSUR1/Kir 6.2胰島細(xì)胞SUR2A/Kir 6.2心臟SUR2B/Kir 6.2血管平滑肌磺脲類受體存在的部位Lebovitz HE. Diabet

9、es Rev. 1999;7:139-53.Ashcroft FM, Gribble FM. Diabetologia. 1999;42:903-19.Date14Presentation titlePresentation titleSlide no 14DPresentation titleSlide no 15DateKATP 通道的生理作用存在部位胰島細(xì)胞心肌細(xì)胞血管平滑肌細(xì)胞刺激狀態(tài)血糖濃度增加時(shí)關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放作用胰島素分泌減少心肌耗能、缺血預(yù)適應(yīng)血管擴(kuò)張KATP通道的基礎(chǔ)狀態(tài)開放關(guān)閉關(guān)閉缺血和缺氧狀態(tài)下開放Gross GJ, Fryer RM. Circ Res. 199

10、9;84(9):973-979. Murry CE, et al, Reimer KA. Circulation. 1986;74:1124-1136ORourke B. Circ Res. 2000;87:845-55Date15Presentation titlePresentation titleSlide no 15DSlide no 22（AUC 25180分）Circulation.什么是瑞格列奈（諾和龍）？它的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)如何？瑞格列奈及其異構(gòu)體對(duì)Kir6.諾和龍（1mg，每天2次）Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.

11、14名接受飲食治療的2型糖尿病患者非磺脲類胰島素促泌劑瑞格列奈等Presentation titlePresentation title瑞格列奈具有直接抗氧化應(yīng)激作用Anna Gumieniczek.Slide no 16抗氧化能力指標(biāo)：谷光苷肽(GSH), 谷胱苷肽過氧化物酶(GSH-Px), 谷胱苷肽還原酶類(GSSG-R)Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.MDA/ml plasma)Presentation titleSlide no 17Presentation titlePresentation titleSlide no 1

12、6Date瑞格列奈及其異構(gòu)體對(duì)Kir6.2/SUR1具有高親和力，遠(yuǎn)高于心血管KATP通道Date16Presentation titleSlide no 22Presentation titleSPresentation titleSlide no 17Date諾和龍直接抗氧化應(yīng)激Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.治療前后血糖無顯著差異血糖（mmol/L）靜脈內(nèi)注射四氧嘧啶誘導(dǎo)產(chǎn)生糖尿病,降糖治療不能降低其血糖水平，排除血糖控制對(duì)氧化應(yīng)激的改善作用兔分為4組,每組10只 對(duì)照組及接受諾和龍治療的對(duì)照

13、組 糖尿病組及接受諾和龍的糖尿病組治療前后（0、4、8周）分別測定：抗氧化能力指標(biāo)：谷光苷肽(GSH), 谷胱苷肽過氧化物酶(GSH-Px), 谷胱苷肽還原酶類(GSSG-R)氧化應(yīng)激產(chǎn)物：碳酰蛋白類(PCG)Date17Presentation titlePresentation titleSlide no 17DPresentation titleSlide no 18Date諾和龍具有直接抗氧化應(yīng)激作用Anna Gumieniczek. Diabetes Res and Clin Practice 2005; 68: 8995.a p 0.05 vs. 對(duì)照組；b p 0.05 vs.

14、糖尿病組；c p 0.05 vs. 瑞格列奈對(duì)照組Date18Presentation titlePresentation titleSlide no 18DPresentation titleSlide no 19Date藥物研究對(duì)象最終樣本數(shù)研究時(shí)間IMT平均變化值（mm）STOP-NIDDM1拜唐蘋VS安慰劑IGT患者56 VS593.9年拜唐蘋(+0.02) VS安慰劑(+0.05)諾和龍研究2諾和龍VS格列本脲確診2型糖尿病患者88VS871年諾和龍(-0.03)VS格列本脲(-)1.M. Hanefeld et al. Stroke. 2004;35:1073-10782.Kath

15、erine Esposito et al. Circulation 2004; 110: 214-219諾和龍顯著降低2型糖尿病患者心血管并發(fā)癥危險(xiǎn)Date19Presentation titlePresentation titleSlide no 19DPresentation titleSlide no 20Date諾和龍改善心血管危險(xiǎn)因素優(yōu)于格列美脲進(jìn)餐試驗(yàn)的研究結(jié)果隨機(jī)、交叉、平行組試驗(yàn)14名接受飲食治療的2型糖尿病患者接受進(jìn)餐試驗(yàn)2周清洗期后交叉Rizzo MR, Barbieri M, Grella R, et al. Diabetes Metab 2005; 31: 255-26

16、0.諾和龍（1mg，每天2次）諾和龍（1mg，每天2次）4 周格列美脲（2mg，每天1次）格列美脲（2mg，每天1次）4 周Date20Presentation titlePresentation titleSlide no 20DPresentation titleSlide no 21Date諾和龍改善心血管危險(xiǎn)因素顯著優(yōu)于格列美脲藥物治療后與基線對(duì)比*P0.05與基線對(duì)比 所有的代謝參數(shù)在清晨空腹?fàn)顟B(tài)下檢測Rizzo MR, Barbieri M, Grella R, et al. Diabetes Metab 2005; 31: 255-260.治療前基線諾和龍格列美脲FFA(mol/

17、l)6186056154*58358Fibrinogen(mg/dl)28345*30442TBARS(nmol MDA/ml plasma)0.440.04*0.430.05PAI-1(ng/ml)55.2331375.4*50.1 6.3*PAP(ng/ml)4820.460.0451*436 49*TAT(ng/ml)3.620.443.230.51*3.30 0.50Rizzo MR, Barbieri M, Grella R, et al. Diabetes Metab 2005; 31: 255-260.Date21Presentation titlePresentation ti

18、tleSlide no 21DPresentation titleSlide no 22Date小結(jié)來自丹麥的全國性研究顯示，瑞格列奈單藥治療降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)；而多數(shù)磺脲類可能增加心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)與磺脲類藥物相比，瑞格列奈對(duì)細(xì)胞受體的結(jié)合力更強(qiáng)，遠(yuǎn)高于心血管KATP通道瑞格列奈具有直接抗氧化應(yīng)激作用瑞格列奈顯著改善心血管危險(xiǎn)因素可能原因？Date22Presentation titlePresentation titleSlide no 22D什么是瑞格列奈（諾和龍）？諾和龍是一種非磺脲類的胰島素促泌劑葡萄糖 胰島素IIIIIIIIGGGGGGGGIGGG脂肪組織肝臟胰腺肌肉腸IG碳水化合物胃

19、-糖苷酶抑制劑諾和龍雙胍類噻唑烷二酮類藥物Date23Presentation title什么是瑞格列奈（諾和龍）？諾和龍是一種非磺脲類的胰島素促泌劑諾和龍區(qū)別于磺脲類促泌劑的促胰島素分泌的特點(diǎn)是什么？那格列奈瑞格列奈 (36 kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65 kD）格列本脲（140 kD）Kir 6.2諾和龍與磺脲類藥物受體亞基快速結(jié)合，快速解離，且不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，因此，能促進(jìn)胰島素的早相分泌Date24Presentation title諾和龍區(qū)別于磺脲類促泌劑的促胰島素分泌的特點(diǎn)是什么？那格列奈什么是瑞格列奈（諾和龍）？它的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)如何？服藥后時(shí)間(分

20、鐘)0100200瑞 格 列 奈 濃度 (ng/ml)2520151050300400起效時(shí)間：030分鐘達(dá)峰時(shí)間：1小時(shí)半衰期： 1小時(shí)4-6小時(shí)被清除胰島素第一時(shí)相分泌（AUC 010分）胰島素第二時(shí)相分泌（AUC 25180分）注射胰島素前30分鐘服藥鉗夾開始后60分鐘服藥Rudovich NN et al. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2004, 112:395-400.Date25Presentation title什么是瑞格列奈（諾和龍）？它的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)如何？服藥后諾和龍?jiān)黾右葝u素的早相分泌和脈沖式分泌Diabetes Care, Volume

21、 25, Number 2, February 20020.750.600.300.450.15004208121624時(shí)間 (小時(shí))血漿胰島素 nmol/L諾和龍使用劑量：0.75mg/天血糖 mmol/L時(shí)間 (小時(shí))1701115913704812162024治療前（）治療4周后（）20151050時(shí)間(分鐘)胰島素分泌率(PM)010203040服用安慰劑后20151050時(shí)間(分鐘)010203040服用諾和龍 0.5mg后Diabetes Care, Volume 23, Number 5, May 2000Date26Presentation title諾和龍?jiān)黾右葝u素的早相分泌

22、和脈沖式分泌Diabetes Ca諾和龍降糖水平如何，與其他的口服降糖藥相比呢？藥物降HbA1c幅度格列本脲1.5-2.0諾和龍格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列美脲二甲雙胍格華止羅格列酮1.0-1.5匹格列酮阿卡波糖0.5-1.0那格列奈Sheehan MT.et al. Clinical Medicine & Research 2003;1(3): 189-200FPG4.1mmol/LPPG 5.8mmol/LHbA1c1.5-2.0%Goldberg RB, et al. Diabetes Care 1998;21:1897-1903Date27Presentation title諾和龍降糖水

23、平如何，與其他的口服降糖藥相比呢？藥物降HbA1諾和龍安全性表現(xiàn)在哪些方面？低血糖發(fā)生率明顯低于磺脲類促泌劑Number of patients (%)00.51.01.52.02.53.03.5NovoNorm GlibenclamideGliclazideGlipizideSulphonylurea pooled*Symptomatic hypoglycaemia with blood glucose reading 2.5 mmol/l. Meta-analysis based on four 1-year comparative, double-blind studies.Smedegaard Kristensen J. Diabetes 2000;49(Suppl. 1):A131諾和龍與其他磺脲類藥物相比，低血糖的發(fā)生明顯減少* NovoNorm versus sulphonylurea pooled: p0.03Date28Presentation title諾和龍安全性表現(xiàn)在哪些方面？低血糖發(fā)生率明顯低于磺脲類2004;35:1073-1078Presentation titlePresentation titleSlide no 22Presentation title諾和龍（1mg，每天2次）對(duì)照組及接受諾和龍治療的對(duì)照組Slide no 15