藥用輔料的不良反應(yīng)問題教學(xué)課件

1、 藥用輔料的不良反應(yīng)問題 何峻瑤1 藥用輔料的不良反應(yīng)問題 何峻瑤1 輔料（excipient ）的定義和作用定義：藥物制劑中除了主藥以外所有添加物的總稱。作用：使原料藥制成方便使用的各種制劑，提升藥物的安全性、有效性、吸收性、穩(wěn)定性、長效性、易溶性以及使用依從性。2 輔料（excipient ）的定義和作用定義：藥物制劑中除由藥用輔料引發(fā)的不良反應(yīng)的分類1.使用化學(xué)規(guī)格替代藥用規(guī)格。2.輔料本身的性質(zhì)。3.廠家違規(guī)使用替代品代替原應(yīng)使用的藥用輔料。4.輔料與主藥發(fā)生配伍作用。5.過量使用某些輔料。3由藥用輔料引發(fā)的不良反應(yīng)的分類1.使用化學(xué)規(guī)格替代藥用規(guī)格。1.使用化學(xué)規(guī)格代替藥用規(guī)格我國制

2、藥企業(yè)常用的輔料中只有70%是藥用規(guī)格或者食品規(guī)格比如：乳化劑，緩控釋材料、膠囊材料、包衣材料有藥用規(guī)格產(chǎn)品。其余主要為化學(xué)規(guī)格，如：著色劑、潤滑劑、抗氧劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑?；瘜W(xué)規(guī)格雖然純度較高，但由于使用的目的不同，其產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)跟藥用標(biāo)準(zhǔn)就有很大差異。化學(xué)制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)主要考慮純度、相關(guān)雜質(zhì)限量等指標(biāo)。對于藥用標(biāo)準(zhǔn)所需考慮的對人體的毒副作用、重金屬的限量考察、所含雜質(zhì)的生理活性及安全性考察均不涉及，必然存在安全隱患。41.使用化學(xué)規(guī)格代替藥用規(guī)格我國制藥企業(yè)常用的輔料中只有70著色劑大部分的著色劑無藥用規(guī)格，使用的都是分析純的化學(xué)試劑，常有過敏反應(yīng)報(bào)道。如中性紅、靛藍(lán)、喹啉黃、龍膽紫等有接觸性皮

3、炎的報(bào)道；日落黃消化道不耐受，可產(chǎn)生腹痛、嘔吐、消化不良；赤蘚紅可引起光敏性皮炎、紅皮病、脫屑等皮膚疾病，已經(jīng)禁止在外用制劑中使用，由于其還有致癌性，也限制在一些口服液中使用。5著色劑大部分的著色劑無藥用規(guī)格，使用的都是分析純的化學(xué)試劑，2.輔料本身的物理化學(xué)性質(zhì)帶來的不良反應(yīng)丙二醇作為難溶性藥物的溶媒，在外用、口服、注射液中廣泛使用。外用制劑：易引起接觸性皮炎，造成皮膚及粘膜損傷；大劑量使用含有丙二醇的注射液造成乳酸中毒、溶血、血清高滲；輸注過快容易引起血栓性靜脈炎、呼吸衰竭、低血壓、癲癇發(fā)作；長期大量輸注產(chǎn)生腎毒性。62.輔料本身的物理化學(xué)性質(zhì)帶來的不良反應(yīng)丙二醇6聚氧乙烯蓖麻油聚合物非離

4、子表面活性劑，作為難溶性藥物靜脈給藥的增溶劑，具有一定的生物活性，可產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)：高脂血癥、脂蛋白異常、血紅球聚集、外周神經(jīng)病變。表現(xiàn)為急性過敏反應(yīng)：皮膚潮紅、皮疹、胸痛、心動過速、低血壓、尋麻疹。還可與常用的聚氧乙烯塑料輸液器相互作用，溶出其中的增塑劑鄰苯二甲酸二辛酯，引起毒性，因此要采用玻璃瓶或聚乙烯輸液裝置。7聚氧乙烯蓖麻油聚合物非離子表面活性劑，作為難溶性藥物靜脈給藥苯甲醇苯甲醇作為藥物的溶劑、防腐劑(0.5%-1.0%)及局部止痛劑(1%-4%)，其不良反應(yīng)包括溶血、低血壓、局部刺激等。也可引起臀肌痙攣，嬰幼兒注射以后肌組織刺激和化學(xué)損傷嚴(yán)重。作為外用制劑防腐劑，易引起接觸性皮炎

5、、丘疹、惡心乏力。作為氣霧劑的稀釋劑可刺激氣管、引起氣管炎。8苯甲醇苯甲醇作為藥物的溶劑、防腐劑(0.5%-1.0%)及局乙醇乙醇作為溶媒應(yīng)用于多種難溶性藥物的注射劑中。肌注或皮下注射刺激性很大，注射部位先產(chǎn)生灼燒感，強(qiáng)烈疼痛，繼而局部麻醉，如不慎接觸神經(jīng)，易引起神經(jīng)受損。滴注可產(chǎn)生醉酒樣全身變態(tài)反應(yīng)。9乙醇乙醇作為溶媒應(yīng)用于多種難溶性藥物的注射劑中。9羧甲基纖維素作為注射劑的助懸劑易引起過敏反應(yīng)，如瘙癢、尋麻疹、血管神經(jīng)性水腫、低血壓、呼吸困難、嘔吐、意識喪失等。作為傷口敷料中的成分，也有引起不良反應(yīng)的報(bào)道。造影劑中含量較大，口服易引起不良反應(yīng)。10羧甲基纖維素作為注射劑的助懸劑易引起過敏反

6、應(yīng)，如瘙癢、尋麻疹聚維酮（PVP）長期使用PVP可在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等多種器官組織聚集，引起肝脾大和淋巴結(jié)病，肺泡毛細(xì)血管壁的氣體交換減少，PVP沉積于關(guān)節(jié)則產(chǎn)生關(guān)節(jié)炎。11聚維酮（PVP）長期使用PVP可在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等多種器官組織聚山梨酯-80非離子表面活性劑，作為難溶性藥物的溶劑、乳化劑，靜注易引起不良反應(yīng)：低血壓、支氣管痙攣、面部潮紅、皮疹、呼吸困難等。作為混懸型噴霧劑的乳化劑也有呼吸道過敏反應(yīng)產(chǎn)生。12聚山梨酯-80非離子表面活性劑，作為難溶性藥物的溶劑、乳化劑乳糖乳糖用于片劑、膠囊劑、散劑的稀釋劑、甜味劑，也用作干粉吸入型氣霧劑的稀釋劑，對于果糖不耐受者，產(chǎn)生腹脹、腹痛、腹瀉等嚴(yán)重不良

7、反應(yīng)。亞洲人普遍缺乏乳糖酶，表現(xiàn)為乳糖吸收不良，產(chǎn)生滲透性腹瀉、腹痛、腹脹，兒童可能伴隨嚴(yán)重、長期的腹瀉、脫水、代謝性酸中毒。13乳糖乳糖用于片劑、膠囊劑、散劑的稀釋劑、甜味劑，也用作干粉吸亞硫酸鹽作為酸性藥液的抗氧劑，起著保持藥物穩(wěn)定的作用?？诜o藥后在腸道吸收，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，被肝內(nèi)亞硫酸氧化酶氧化成無毒的硫酸鹽后由尿液排出體外；然而靜注以后繞過肝臟解毒環(huán)節(jié)直接進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)病快、病情嚴(yán)重，毒性強(qiáng)。在氣霧劑中含有此類物質(zhì)，造成喘息、呼吸困難等。14亞硫酸鹽作為酸性藥液的抗氧劑，起著保持藥物穩(wěn)定的作用。14苯扎氯銨苯扎氯銨是陽離子型表面活性劑，用作藥物的防腐劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑。低濃度

8、(0.007%-0.01%)下只發(fā)現(xiàn)它會導(dǎo)致過敏反應(yīng)、局部黏膜損傷。作為許多溶液型氣霧劑的防腐劑，長期使用可導(dǎo)致苯扎氯銨在氣道中蓄積，產(chǎn)生支氣管狹小，表現(xiàn)為咳嗽、燒灼感、面部潮紅、瘙癢。由于這種反應(yīng)具有劑量依賴性和蓄積性，又很容易被活性組分的作用掩蓋，所以很少將抗哮喘制劑的支氣管狹小等不良反應(yīng)歸于苯扎氯銨。15苯扎氯銨苯扎氯銨是陽離子型表面活性劑，用作藥物的防腐劑、增溶硫柳汞 硫柳汞用作多劑量疫苗的防腐劑。嬰兒出生六個月內(nèi)注射疫苗較多，可能有硫柳汞蓄積。美國采取了一系列措施控制疫苗中硫柳汞的含量，如將多劑量疫苗處方改為單劑量。由于單劑量疫苗成本較高，一些發(fā)展中國家仍使用含疏柳汞的疫苗。 大劑量

9、注射含硫柳汞的疫苗可能發(fā)生汞中毒。有報(bào)道，成年肝移植患者大劑量靜脈注射乙肝疫苗(50 毫升/天)，3 天后出現(xiàn)汞中毒，產(chǎn)生妄想、語言困難、運(yùn)動遲緩、手臂震顫。硫柳汞還可引起遲發(fā)型過敏反應(yīng)，是其代謝產(chǎn)物硫代水楊酸酯引起。16硫柳汞 硫柳汞用作多劑量疫苗的防腐劑。嬰兒出生六個月 3、廠家違規(guī)使用替代品代替藥用輔料?！褒R二藥”事件-二甘醇代替丙二醇注射劑中，許多藥物難溶于水，經(jīng)常采用丙二醇作為助溶劑。二甘醇為化工原料，用途廣泛，與丙二醇、丙三醇性質(zhì)極為相似。絕不能用二甘醇代替，其毒性遠(yuǎn)大于丙二醇，不能藥用，毒性主要為急性腎功能損傷。17 3、廠家違規(guī)使用替代品代替藥用輔料?！褒R1818影響最大193

10、7年發(fā)生在美國田納西州M-Assengill公司的主任藥師Wotkins用二甘醇代替乙醇和糖配置抗感染的磺胺酏劑，二甘醇濃度高達(dá)72%，結(jié)果使365例小兒中毒，其中105例死亡，尸檢證明死于急性腎功能衰竭的尿毒癥。19影響最大1937年發(fā)生在美國田納西州M-Assengill公4、輔料與主藥發(fā)生相互作用而產(chǎn)生的 含有多價(jià)金屬離子的輔料如：碳酸鈣、硫酸鈣、磷酸鈣、磷酸二氫鈣等與強(qiáng)心甙類的合用可能會引起毒性增加。 204、輔料與主藥發(fā)生相互作用而產(chǎn)生的 含有多價(jià)金 某些輔料配置成的溶媒應(yīng)用于中藥注射劑臨用前的稀釋時，與注射劑中的某些成分發(fā)生相互作用，引發(fā)不良反應(yīng)。 參麥、復(fù)方丹參、銀杏葉、華蟾素等

11、中藥注射劑的pH 為46.5 ，偏酸性，與0.9 %氯化鈉注射液配伍后 可能會因?yàn)辂}析作用而產(chǎn)生大量不溶性微粒，增加不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)會，一般應(yīng)用5%或10%的葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注； 復(fù)方苦參、燈盞花素注射液偏堿性， 則應(yīng)用0.9 %氯化鈉注射液稀釋后緩慢滴注，避免與pH 值過低的液體配伍使用,以免有效成分析出，形成沉淀，發(fā)生不良反應(yīng) 。21 某些輔料配置成的溶媒應(yīng)用于中藥注射劑臨用5、過量添加輔料引發(fā)不良反應(yīng)以防腐劑山梨酸、苯甲酸為例：山梨酸為不飽和脂肪酸，在體內(nèi)可以直接參與脂肪的代謝、最后氧化為二氧化碳和水，幾乎沒有毒性。苯甲酸進(jìn)入人體后生物轉(zhuǎn)化為葡萄糖苷酸，全部從尿中排出，不在體內(nèi)蓄

12、積。但是，一味追求防腐效果，有意或無意地?cái)U(kuò)大防腐劑的用量，使用會有刺激性和過敏反應(yīng)產(chǎn)生。225、過量添加輔料引發(fā)不良反應(yīng)以防腐劑山梨酸、苯甲酸為例：22對策1、加緊制定相關(guān)的法規(guī)，加強(qiáng)相關(guān)的輔料生產(chǎn)、流通、使用等方面的監(jiān)管，凡是輔料有藥用規(guī)格的，要強(qiáng)制制藥企業(yè)使用；同時，鼓勵企業(yè)加大輔料研究開發(fā)的力度。使新型藥用輔料能源源不斷地進(jìn)入市場。 國家食品藥品監(jiān)督管理局2006年印發(fā)了藥用輔料生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范旨在確定藥用輔料生產(chǎn)企業(yè)實(shí)施質(zhì)量管理的基本范圍和要點(diǎn)，以確保輔料的質(zhì)量和安全性，并符合使用要求。 23對策1、加緊制定相關(guān)的法規(guī)，加強(qiáng)相關(guān)的輔料生產(chǎn)、流通、使用等2、對于短期內(nèi)沒有藥用規(guī)格的輔料，應(yīng)盡量使用安全可靠的食品規(guī)格，并作相應(yīng)的安全性考察。對于不得不使用化學(xué)試劑規(guī)格的輔料，應(yīng)至少使用分析純以上的化學(xué)試劑規(guī)格，并作必要的毒副作用實(shí)驗(yàn)，在確定對人體無害，并不影響藥效發(fā)揮的情況下才能使用。242、對于短期內(nèi)沒有藥用規(guī)格的輔料，應(yīng)盡量使用安全可靠的食品規(guī)3、對于已上市的輔料，特別是可能引起不良反應(yīng)的品種，藥品生產(chǎn)廠家應(yīng)盡量在說明書中列出成分