血液凈化與免疫調(diào)節(jié)課件

1、血液凈化與免疫調(diào)節(jié)皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科魯衛(wèi)華血液凈化與免疫調(diào)節(jié)皖南醫(yī)學(xué)院弋磯山醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科內(nèi)容概要血液凈化與免疫血液凈化免疫調(diào)節(jié)機(jī)制血液凈化的免疫調(diào)節(jié)策略內(nèi)容概要血液凈化與免疫血液凈化（Blood Purification）血液透析（HD)血液濾過 (HF)血液透析濾過 (HDF)血漿置換 (PE)吸附療法-免疫吸附、血漿灌流吸附(HP) 、配對血漿濾過吸附（CPFA）、內(nèi)毒素吸附、血脂吸附連續(xù)腎臟替代治療-CRRTCBP是所有連續(xù)、緩慢清除水分和溶質(zhì)的治療方式的總稱。血液凈化（Blood Purification）血液透析（HCRRT的適應(yīng)癥 主要用于治療重癥急性腎功能衰竭患者以

2、及全身過度炎癥反應(yīng)(如嚴(yán)重創(chuàng)傷、重癥急性胰腺炎等)、膿毒血癥、中毒和多臟器功能衰竭等危重癥的救治。ICU中血液凈化的應(yīng)用指南 CRRT的適應(yīng)癥 主要用于治療重癥急性腎功能衰竭患Stage 4495ARF450SepsisSyndrome &Septic Shock725 + 230ARDS90TPE25CHF2965SIRS1900CRRT適應(yīng)癥 每一百萬病例中CRRT治療分布ARF : 急性腎衰竭CHF : 充血性心衰SIRS : 系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征ARDS : 急性呼吸窘迫綜合征SEPSIS : 膿毒血癥TPE: 治療性血漿置換Stage 4ARFSepsisARDSTPECHFSIRS

3、感染、SIRS與膿毒癥關(guān)系 感染、SIRS與膿毒癥關(guān)系 促 炎 介 質(zhì) 過 度 產(chǎn) 生 原始病因 感 染 非 感 染 抗 炎 介 質(zhì) 過 度 產(chǎn) 生 全 身 反 應(yīng) 全身炎癥反應(yīng)綜合征 （SIRS） 代償性炎癥反應(yīng)綜合征（CARS） 混合性抗炎反應(yīng)綜合征（MARS） 平 衡 SIRS、 CARS 細(xì)胞調(diào)亡 SIRS過度 免疫功能障礙 CARS過度 MODS SIRS過度 休 克 SIRS過度 局部促炎介質(zhì) 局部抗炎介質(zhì) SIRS臨床發(fā)病過程 促 炎 介 質(zhì) 原始病因 抗 炎 介 質(zhì) Sepsis Therapyantibiotics / surgical drainagegeneral ICU

4、 supportsteroids- high dose- low doseBacterial sepsisexotoxinLPSmediatorsIMMUNOMODULATIONmonoclonal antibodiesother anti-inflammatoriesmediator adsorption / removalSepsis Therapyantibiotics / s 血液凈化的功能1.清除致病介質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 2.調(diào)節(jié)機(jī)體免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)平衡3.穩(wěn)定血流動力學(xué)，保護(hù)重要臟器功能 血液凈化的功能1.清除致病介質(zhì)，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定 血液凈化免疫調(diào)節(jié)機(jī)制峰濃度假說免疫調(diào)節(jié)閾值假說介質(zhì)傳

5、遞假說血液凈化免疫調(diào)節(jié)機(jī)制峰濃度假說峰濃度假說峰濃度假說免疫調(diào)理閾值假說在血液的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)清除后，間質(zhì)和組織中的炎癥介質(zhì)及其前體轉(zhuǎn)移到血液，再被清除，直至間質(zhì)和組織中的炎癥介質(zhì)降低到一定水平（即閾值），此水平的炎癥介質(zhì)對組織器官不產(chǎn)生損害。Honore, PM & Matson, JR. Critical Care Medicine 2004; 32: 896-897免疫調(diào)理閾值假說在血液的細(xì)胞因子和炎癥介質(zhì)清除后，間質(zhì)和組織介質(zhì)傳遞假說高容量血液濾過（HVHF）的置換流量如果達(dá)到3-5L/h，可使淋巴液流動速度提高20-40倍，隨著炎癥介質(zhì)和細(xì)胞因子被快速傳遞到血液，可增加其清除量。

6、Di Carlo, JV & Alexander, SR. Int J Artif Organs 2005; 28: 777-786介質(zhì)傳遞假說高容量血液濾過（HVHF）的置換流量如果達(dá)到3-清除炎癥介質(zhì)2. 解除單核細(xì)胞功能抑制狀態(tài)，恢復(fù)其功能 抗原提呈能力 分泌功能3.逆轉(zhuǎn)抗炎反應(yīng)（Th2）過度活化狀態(tài)， 恢復(fù)Th2/Th1平衡 IL-10/TNF- CBP治療重建機(jī)體免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制清除炎癥介質(zhì) CBP治療重建機(jī)體免疫內(nèi)穩(wěn)態(tài)機(jī)制CRRT免疫調(diào)節(jié)策略治療時機(jī)模式劑量濾器CRRT免疫調(diào)節(jié)策略治療時機(jī)治療時機(jī)治療時機(jī)Timing of initiation of RRTKarvellas. A

7、comparison of early versus late initiation of renal replacement therapy in critically ill patients with acute kidney injury. Critical Care 2011, 15:R72Meta-analysis of 15 studiesEarly RRT initiation associated with mortality (pooled OR 0.45)However, significant heterogeneity and biasSome studies sho

8、wed greater renal recovery, duration RRT and ICU length of stayTiming of initiation of RRTKarTiming of initiation of RRTTiming of initiation of RRTImpact of Early High Dose CRRT on Cytokines in Adult Sepsis: RCT ResultsIL-6IL-8TNF-aIL-10-Cole et al., Crit Care Med 2002Impact of Early High Dose CRRT

9、Early CRRT in Sepsis: RCT-Payen et al., Crit Care Med, 2009 Early CRRT in Sepsis: RCT-PayCVVH治療急性胰腺炎急性胰腺炎動物分組未治療組晚期CVVH組（MAP下降20%后開始）早期CVVH組（模型建立后即開始）Yekebas EF,Ann Surg,1999,229CVVH治療急性胰腺炎急性胰腺炎動物分組Yekebas EF治療模式治療模式CRRT 的原理與機(jī)制彌散對流吸附500 500050000CRRT 的原理與機(jī)制彌散對流吸附500 500050000原理與機(jī)制:小分子物質(zhì)氯化鈉 Sodium Ch

10、loride 58.5尿素 Urea 60磷酸 Phosphate Acid 96肌酐 Creatinine 113尿酸 Uric Acid 168葡萄糖 Glucose 180原理與機(jī)制:小分子物質(zhì)氯化鈉 Sodium Chlor原理與機(jī)制:中分子物質(zhì)多肽 Peptide A 778維生素B12 Vitamin B12 1355菊糖 Inulin 5200微球蛋白 B2-microglobulin 11800肝素 Heparin 11200肌球蛋白 Myoglobin 17000因子D Factor D 24000白介素1 Interleukin-1 31000蛋白酶 Pepsin 3500

11、0腫瘤壞死因子 Tumor Necrosis Factor 39000-225000 原理與機(jī)制:中分子物質(zhì)多肽 原理與機(jī)制:大分子物質(zhì)前白蛋白 Pre-albumin 55000抗凝血酶原3 Antithrombin 3 65000白蛋白 Albumin 66000血紅蛋白 Hemoglobin 68000凝血酶原 Prothrombin 68000轉(zhuǎn)鐵蛋白 Transferrin 76500免疫球蛋白G IgG 160000纖維蛋白原 Fibrinnogen 341000纖維連接蛋白 Fibronectin (dimer) 450000 原理與機(jī)制:大分子物質(zhì)前白蛋白 腎臟替代治療的原理腎

12、臟替代治療的原理CRRT 的基本作用原理濾過 - 對流基礎(chǔ)上的溶質(zhì)與水分清除透析 - 彌散基礎(chǔ)上的溶質(zhì)清除 吸附 - 炎性介質(zhì)、內(nèi)毒素 CRRT 的基本作用原理濾過 - 對流基礎(chǔ)上的溶質(zhì)與水分清除CBP幾種常用方式的比較 CBP幾種常用方式的比較 Continuous vs intermittent dialysis Ongoing debateTheoretical benefits to bothAt least 7 RCTs and 3 meta-analyses have not demonstrated difference in outcomeEg Bagshaw Crit Car

13、e Med 2008, 36:610-617: metaanalysis of 9 randomized trials: No effect on mortality (OR 0.99) or recovery to RRT independence (OR 0.76). suggestion that continuous RRT had fewer episodes of hemodynamic instability and better control of fluid balance May be preferable in specific subpopulationsVanhol

14、der et al. Pro/con debate: Continuous vs intermittent dialysis for acute kidney injury. Critical Care 2011, 15:204Continuous vs intermittent diaOutcome with IRRT vs CRRT Vinsonneau, S et al. Lancet 2006; 368: 379-385Outcome with IRRT vs CRRT Vins雙重血漿濾過吸附(CPFA)幾乎可100%吸附清除SIRS 患者血漿 TNF-、IL-6 、IL-10 、I

15、L-1顯著減少SEPSIS病人血管活性藥的劑量，改善病人的血流動力學(xué)明顯改善單核細(xì)胞分泌功能和抗原呈遞功能，調(diào)節(jié)過度活躍或過度抑制狀態(tài)，調(diào)節(jié)細(xì)胞的免疫功能重建機(jī)體免疫內(nèi)穩(wěn)狀態(tài) Brendolan A, et al. Contrib Nephrol 2001；132:383-390.Ronco C，et al. Crit Care Med 2002 ；30（6）:1250-1225 . 雙重血漿濾過吸附(CPFA)幾乎可100%吸附清除SIRS 劑量劑量Effect of Filtration Rate on Outcome in Septic Adults with CVVH: Is More

16、 Better?- Ronco et al. Lancet 2000; 351: 26-30425 patientsEndpoint = survival 15 days after D/C HF146 UF rate 20ml/kg/hr41 % survival 139 UF rate 35ml/kg/hr57 % survivalp=0.0007140 UF rate 45ml/kg/hr58 % survivalp=0.0013Effect of Filtration Rate on OTherapy Dose in CVVH20ml/kg/hr35ml/kg/hr45ml/kg/hr

17、Ronco, C et al. Lancet 2000; 355: 26-30Therapy Dose in CVVH20ml/kg/hrOptimal dosingVA/NIH Acute Renal Failure Trial NetworkIntensive RRT= IRRT or SLEDD 6x/wk or CRRT at 35 ml/kg/hrLess intensive RRT= IRRT or SLEDD 3x/wk or CRRT at 20 ml/kg/hrNo difference in mortality, recovery of kidney function, o

18、r nonrenal organ failureVA/NIH Acute Renal Failure Trial Network. NEJM 2008;359:7Optimal dosingVA/NIH Acute RenOptimal dosingThe RENAL Replacement Therapy StudyRCT of 1508 critically ill pts to CRRT of high vs low intensity (40 vs 25 ml/kg/hr)No difference in 90 d mortality or RRT independenceN Engl

19、 J Med. 2009 Oct 22;361(17):1627-38Optimal dosingThe RENAL ReplacFigure 1. Possible relationship between delivered dose ofcontinuous renal replacement therapy and survival, with resultsfrom the ATN and RENAL trials illustrated.Prowle JR, et al.: Optimal dose of continuous renalreplacement therapy in

20、 acute kidney injury. Critical Care 2011, 15:207.Figure 1. Possible relationshiMeta-Analysis: No Benefit of High Dose CRRT in Adult SepsisMeta-Analysis: No Benefit of HRRT in Sepsis/MODS: High Volume HemofiltrationPilot RCT of 20 adults with septic shock and ARF to high volume hemofiltration HVHF 65

21、 ml/(kg h) vs low volume hemofiltration LVHF 35 ml/(kg h). HVHF:decreased vasopressor requirementtrend towards increased urine output no effect on survival, LOS, RRT, mechanical ventilation-Boussekey et al. Intensive Care Med. 2008RRT in Sepsis/MODS: High Volum濾器濾器高通量透析膜（High cut-off membrane ）HCO膜截

22、流分子量為60150 kD體外和動物實(shí)驗證實(shí)HCO膜在感染性休克能更好的清除細(xì)胞因子、改善循環(huán)功能小型的臨床試驗表明應(yīng)用HCO膜進(jìn)行CVVH、CVHD對膿毒癥病人能調(diào)節(jié)免疫功能包括體內(nèi)中性粒細(xì)胞吞噬作用和單核細(xì)胞功能，亦能降低IL-6、IL-1水平高通量透析膜（High cut-off membrane 雙重血漿濾過吸附 CPFA將血漿分離、血漿吸附和血液透析（或血液濾過）聯(lián)合在一起，集合了血漿吸附和血液透析濾過的優(yōu)勢，既可以用血液透析清除小分子物質(zhì)又可以用血漿吸附清除大中分子物質(zhì)。雙重血漿濾過吸附 CPFA將血漿分離、血漿吸附和血液透析多黏菌素B修飾的透析膜(PMX一F) 多黏菌素B修飾的透析膜(PMX一F) 生物人工腎小管（RAD）RAD就是一種改良的類似腎的血液濾過器，可以做持續(xù)性透析。它由常規(guī)的透析器構(gòu)成，所不同的是它的內(nèi)側(cè)表面依附了單層的人體腎臟的腎小管上皮細(xì)胞。這些腎小管細(xì)胞是從捐贈的供體腎器官培養(yǎng)生長起來的，所以，它被稱為生物人工腎臟。生物人工腎的腎小管上皮細(xì)胞，可以讓透析后的血液保留維持生命所需的電解質(zhì)、無機(jī)鹽、葡萄糖和水。而且還可以產(chǎn)生細(xì)胞因子，即免疫系統(tǒng)分子，因而能起到抗感