藥物化學課件-第七章-抗腫瘤藥(高等教學)

1、第七章 抗腫瘤藥(Antineoplastic Agents)1相關知識第七章 抗腫瘤藥(Antineoplastic Agents腫瘤是僅次于心腦血管疾病的死亡率極高的常見病，其特征是機體某個組織的細胞發(fā)生異常增生，形成包塊。臨床上將腫瘤分為良性（瘤）和惡性（癌）兩大類腫瘤的病因歸于化學的、物理的和生物的（如真菌、病毒等病原體）因素腫瘤的治療方法主要是手術治療、放射治療和化學治療（化療）抗腫瘤藥即指抗惡性腫瘤的藥物，即抗癌藥。概述2相關知識腫瘤是僅次于心腦血管疾病的死亡率極高的常見病，其特征是機體某 抗腫瘤藥物的分類： 按作用原理（作用靶的）分： 1、以DNA為作用靶的的藥物 直接作用于DN

2、A，破壞其結構和功能的藥物 如烷化劑 干擾DNA和核酸合成的藥物 如抗代謝物 2、以有絲分裂過程為作用靶的藥物 抗有絲分裂，影響蛋白質合成的藥物 如某些天然成分 3相關知識 抗腫瘤藥物的分類：3相關知識按化學結構或來源分：生物烷化劑抗代謝物 天然抗腫瘤藥物金屬絡合物4相關知識按化學結構或來源分：4相關知識第一節(jié) 生物烷化劑（Bioalkylating agents）5相關知識第一節(jié) 生物烷化劑5相關知識 發(fā)展烷化劑即生物烷化劑，是直接作用于DNA，破壞其結構和功能的藥物 。該類藥物的起源可能是從第一次世界大戰(zhàn)中觀察到的芥子氣，動物實驗表明，高濃度的芥子氣破壞骨髓，對淋巴肉瘤有效，毒性大。6相關

3、知識 發(fā)展烷化劑即生物烷化劑，是直接作用于DNA，破壞其結構生物烷化劑具有或潛在具有活潑的帶正電荷的翁離子或碳正離子中間體，它們有強的親電性，極易和靶細胞中的重要基團如磷酸基、氨基、羥基、巰基等發(fā)生親電反應，形成共價鍵使細胞發(fā)生變異，導致死亡。由于該類藥物對其他增生較快的正常細胞如骨髓細胞、腸上皮細胞和生殖細胞同樣有作用，所以又稱細胞毒類藥物，選擇性不高。該類藥物是細胞周期非特異性藥物7相關知識生物烷化劑具有或潛在具有活潑的帶正電荷的翁離子或碳正離子中間生物烷化劑包括：氮芥類乙撐亞胺類磺酸酯類及多元醇衍生物亞硝基脲類8相關知識生物烷化劑包括：氮芥類8相關知識 一、氮芥類脂肪氮芥芳香氮芥氨基酸氮

4、芥雜環(huán)氮芥甾類氮芥9相關知識 一、氮芥類脂肪氮芥9相關知識X、Y分別代表細胞成分的親核中心1、脂肪氮芥10相關知識X、Y分別代表細胞成分的親核中心1、脂肪氮芥10相關知識 特點由于氯原子容易脫下，所以易和生物體的堿基發(fā)生作用，但也易和氫氧離子作用，水解而失效抗瘤譜廣，毒性大，水溶液不穩(wěn)定11相關知識 特點由于氯原子容易脫下，所以易和生物體的堿基發(fā)生作用，但鹽酸氮芥鹽酸氧氮芥12相關知識鹽酸氮芥鹽酸氧氮芥12相關知識2、芳香氮芥苯氮芥13相關知識2、芳香氮芥苯氮芥13相關知識X、Y分別代表細胞成分的親核中心14相關知識X、Y分別代表細胞成分的親核中心14相關知識芳香氮芥的抗腫瘤活性與芳核上的取代

5、基有關15相關知識芳香氮芥的抗腫瘤活性與芳核上的取代基有關15相關知識芳香氮芥的抗腫瘤活性與側鏈的碳原子數有關n=316相關知識芳香氮芥的抗腫瘤活性與側鏈的碳原子數有關n=316相關知識3、氨基酸氮芥 由于腫瘤組織在不斷的分裂繁殖過程中需要更多的原料合成蛋白質和核酸，所以可以用核酸前體或氨基酸作為載體，常見苯丙氨酸類氮芥17相關知識3、氨基酸氮芥 由于腫瘤組織在不斷的分裂繁殖過程18相關知識18相關知識N-甲酰溶肉瘤素1、左旋體作用強于右旋體，臨床上用消旋體，因為機體對L-苯丙氨酸是主動吸收的2、對睪丸精原細胞癌療效特別顯著，可以口服，毒性較溶肉瘤素低19相關知識N-甲酰溶肉瘤素1、左旋體作用

6、強于右旋體，臨床上用消旋體，因20相關知識20相關知識4、雜環(huán)氮芥 嘧啶是核酸的重要組成部分，所以首先考慮用嘧啶衍生物作為載體21相關知識4、雜環(huán)氮芥 嘧啶是核酸的重要組成部分，所以首先烏拉莫司汀多潘氟多潘622相關知識烏拉莫司汀多潘氟多潘622相關知識嘧啶苯芥胸嘧啶芥胸腺嘧啶23相關知識嘧啶苯芥胸嘧啶芥胸腺嘧啶23相關知識運用潛效化設計化合物環(huán)狀的雙-（ -氯乙基）磷酰胺脂類藥物24相關知識運用潛效化設計化合物環(huán)狀的雙-（ -氯乙基）磷酰胺脂類藥潛效化：是指將具有生物活性而毒性較大的化合物，利用化學方法把結構作適當改造，變?yōu)轶w外活性小或無活性的化合物，進入體內后，通過特殊酶的作用使其產生活性

7、作用，從而達到提高選擇性、增強療效、降低毒性的目的。是前藥的同義詞。25相關知識潛效化：是指將具有生物活性而毒性較大的化合物，利用化學方法把環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺氯環(huán)磷酰胺26相關知識環(huán)磷酰胺異環(huán)磷酰胺氯環(huán)磷酰胺26相關知識酶轉化酶正常組織酶正常組織腫瘤組織環(huán)磷酰胺的作用方式無毒代謝物無毒代謝物細胞毒活性27相關知識酶轉化酶正常組織酶正常組織腫瘤組織環(huán)磷酰胺的作用方式無毒代謝思考：與環(huán)磷酰胺相比，以下2個化合物的活性如何？28相關知識思考：28相關知識5、甾類氮芥 甾體激素本身對某些腫瘤具有治療作用，近年來發(fā)現某些腫瘤細胞中存在甾體激素受體，所以甾體激素作為載體的氮芥有更好的選擇性。29相關知識5

8、、甾類氮芥 甾體激素本身對某些腫瘤具有治療作用磷雌醇芥潑尼莫司汀30相關知識磷雌醇芥潑尼莫司汀30相關知識二、乙撐亞胺類 氮芥類由于轉變?yōu)橐覔蝸啺钒l(fā)揮作用，因此合成了一系列乙撐亞胺衍生物。31相關知識二、乙撐亞胺類 氮芥類由于轉變?yōu)橐覔蝸啺钒l(fā)揮作用三乙撐亞胺六甲嘧胺替哌（主要用于治療白血病）噻替哌（認為是治療實體腫瘤的首選藥物，如膀胱癌）32相關知識三乙撐亞胺六甲嘧胺替哌（主要用于治療白血病）噻替哌（認為是治亞胺醌三亞胺醌卡波醌苯醌類化合物該類藥物毒性較低，可能是由于苯醌吸電子作用影響，N上的電子云密度降低所致。在體內轉化為氫醌后產生活性33相關知識亞胺醌三亞胺醌卡波醌苯醌類化合物該類藥物毒性

9、較低，可能是由于絲裂霉素CSee P.22834相關知識絲裂霉素C34相關知識三、磺酸酯類及多元 醇衍生物35相關知識三、磺酸酯類及多元 醇衍生物35相關知識白消安甲磺酸酯基是良好的離去基團，生成碳正離子，與DNA的重要組分產生交聯，起細胞毒作用36相關知識白消安甲磺酸酯基是良好的離去基團，生成碳正離子，與DNA的重作用機制37相關知識作用機制37相關知識可以視為乙撐亞胺的電子等排體，但抗腫瘤活性低，因此考慮作成多元醇化合物通過環(huán)合可以起相似作用38相關知識可以視為乙撐亞胺的電子等排體，但抗腫瘤活性低，因此考慮作成多二溴甘露醇二溴衛(wèi)茅醇雙脫水衛(wèi)茅醇（代謝產物，強3倍）39相關知識二溴甘露醇二溴

10、衛(wèi)茅醇雙脫水衛(wèi)茅醇39相關知識四、亞硝基脲類40相關知識四、亞硝基脲類40相關知識 甲基亞硝脲 （性質不穩(wěn)定，僅蘇聯臨 床使用，療效一般）41相關知識 甲基亞硝脲41相關知識卡莫司汀洛莫司汀甲環(huán)亞硝脲嘧啶亞硝脲雷莫司?。ǘ拘暂^小）42相關知識卡莫司汀洛莫司汀甲環(huán)亞硝脲嘧啶亞硝脲雷莫司?。ǘ拘暂^小）42 這些藥物因為有較大的脂溶性，可以通過血腦屏障，故對于原發(fā)性或轉移性腦腫瘤的治療優(yōu)于其他類型藥物43相關知識 這些藥物因為有較大的脂溶性，可以通過血腦屏障，鏈托佐星（對骨髓較少毒性）氯脲霉素（對骨髓較少毒性）為了減少亞硝基脲類藥物對骨髓、肺、腎的毒性，又發(fā)現一些新化合物44相關知識鏈托佐星（對骨髓

11、較少毒性）氯脲霉素（對骨髓較少毒性）為了減少作用機制45相關知識作用機制45相關知識馬尿酸惡唑酮46相關知識馬尿酸惡唑酮46相關知識第二節(jié) 抗代謝物（Antimetabolite agents）亦稱為干擾DNA合成的藥物47相關知識第二節(jié) 抗代謝物47相關知識 概述抗代謝物是一類干擾細胞正常代謝過程的藥物，一般是干擾DNA的合成，導致細胞死亡?？勾x物的設計，其化學結構與正常代謝物一般很相似，常用電子等排體原理，將蒙騙基團引入結構中，使與體內正常代謝物發(fā)生競爭性拮抗，與代謝必須的酶結合，使酶失活，因此抗代謝物也是酶抑制劑，可以導致酶的“致死合成”。該類藥物是細胞周期特異性藥物，常作用于S期。4

12、8相關知識 概述抗代謝物是一類干擾細胞正常代謝過程的藥物 抗代謝物包括：嘧啶類（尿嘧啶類、胞嘧啶類）抗代謝物 嘌呤類抗代謝物葉酸類抗代謝物49相關知識 抗代謝物包括：嘧啶類（尿嘧啶類、胞嘧啶類）抗代謝物 DNA：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶 、 胸腺嘧啶 RNA：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶 、尿嘧啶50相關知識 DNA：腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶50相關知識51相關知識51相關知識嘧啶類抗代謝物 1、尿嘧啶類抗代謝物 試驗提示：尿嘧啶滲入腫瘤組織的速度較其他嘧啶快，故首先從尿嘧啶入手，用電子等排的概念，用鹵素代替H原子合成了一系列化合物，其中以5-氟尿嘧啶的作用最好52相關知識嘧啶類抗代謝物 試驗提示：尿嘧

13、啶滲入腫瘤組織的速度較其氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶53相關知識氟尿嘧啶（5-FU）尿嘧啶53相關知識對NaHSO3不穩(wěn)定54相關知識對NaHSO3不穩(wěn)定54相關知識關于氟尿嘧啶1、分子水平的“致死合成”2、抗瘤譜比較廣，對絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎有顯著療效，對結腸癌、直腸癌、胃癌和乳腺癌、頭頸部癌等有效55相關知識關于氟尿嘧啶1、分子水平的“致死合成”55相關知識作用機制56相關知識作用機制56相關知識 5-FU的衍生物研究很多，常見的1，3取代物毒性低，治療指數大體內持續(xù)時間長57相關知識 5-FU的衍生物研究很多，常見的1，3取代物毒卡莫氟抗瘤譜廣，特別對結腸癌、直腸癌的療效好58相關知識

14、卡莫氟抗瘤譜廣，特別對結腸癌、58相關知識去氧氟尿苷在體內經酶作用轉化成5-FU起 效，腫瘤組織中含有豐富的該酶，故腫瘤組織內5-FU濃度高59相關知識去氧氟尿苷在體內經酶作用轉化成5-FU起 效，腫瘤 作用特點這些化合物大多進入體內后轉變?yōu)榉蜞奏ず笃鹦В?60相關知識 作用特點這些化合物大多進入體內后轉變?yōu)榉蜞奏ず笃鹦?2、胞嘧啶類抗代謝物特點： 1、以胞苷形式參與抗代謝 2、可以改變的部分有胞嘧啶、核糖61相關知識 2、胞嘧啶類抗代謝物特點：61相關知識胞嘧啶HCl鹽酸阿糖胞苷62相關知識胞嘧啶HCl鹽酸阿糖胞苷62相關知識環(huán)胞苷63相關知識環(huán)胞苷63相關知識阿扎胞苷64相關知識阿扎胞

15、苷64相關知識 嘌呤類抗代謝物 腺嘌呤、鳥嘌呤是DNA、RNA的重要組分，次黃嘌呤是腺嘌呤、鳥嘌呤合成的重要中間體65相關知識 嘌呤類抗代謝物 腺嘌呤、鳥嘌呤是DNA、RNA腺嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤樂疾寧（6-MP）溶癌呤66相關知識腺嘌呤鳥嘌呤次黃嘌呤樂疾寧（6-MP）溶癌呤66相關知識硫鳥嘌呤 8-氮雜鳥嘌呤67相關知識硫鳥嘌呤 葉酸是機體細胞生長的必須物質葉酸本身無活性，但被還原成二氫葉酸，再被二氫葉酸還原酶還原成四氫葉酸后，在DNA的合成和復制中起重要作用葉酸類抗代謝物主要是二氫葉酸還原酶抑制劑 葉酸類抗代謝物68相關知識葉酸是機體細胞生長的必須物質 葉酸類抗代謝物68相關知識2-氨基-4

16、-羥喋啶 對氨基苯甲酸 L（+）麩氨酸 葉酸69相關知識2-氨基-4-羥喋啶 對氨基苯甲酸 L（+）氨基喋呤（白血寧）甲氨喋呤（MTX）二氫葉酸還原酶抑制劑70相關知識氨基喋呤（白血寧）二氫葉酸還原酶抑制劑70相關知識71相關知識71相關知識72相關知識72相關知識第三節(jié) 金屬絡合物和生物烷化劑均屬于直接作用于DNA的藥物73相關知識第三節(jié) 金屬絡合物73相關知識 順鉑（為治療睪丸癌和卵巢癌的一線藥物，但嚴重腎毒性）碳鉑異丙鉑74相關知識 順鉑碳鉑異丙鉑74相關知識第四節(jié) 抗腫瘤抗生素屬于直接作用于DNA的藥物75相關知識第四節(jié) 75相關知識一、博來霉素類由左邊的氨基酸、糖、嘧啶環(huán)、咪唑及右邊

17、的兩個噻唑環(huán)組成。結構見P22776相關知識一、博來霉素類76相關知識二、放線菌素D77相關知識二、放線菌素D77相關知識阿霉素柔紅霉素表柔比星三、阿霉素類78相關知識阿霉素三、阿霉素類78相關知識佐柔比星79相關知識佐柔比星79相關知識三角形構想80相關知識三角形構想80相關知識米托蒽醌以三角形構想設計合成藥物81相關知識米托蒽醌以三角形構想設計合成藥物81相關知識第五節(jié) 抗有絲分裂的藥物82相關知識第五節(jié) 82相關知識喜樹堿羥基喜樹堿甲氧基喜樹堿特點：毒性大，水溶性小83相關知識喜樹堿特點：毒性大，水溶性小83相關知識長春堿長春新堿去乙酰長春酰胺84相關知識長春堿84相關知識紫杉醇85相關

18、知識紫杉醇85相關知識 關于紫杉醇從太平洋紫杉屬樹木短葉紫杉中分離得到的一種二萜醇由于樹皮中含量低（0.02%），故提取困難，早期的價格在38萬美元/公斤短葉紫杉剝皮后不能再生，樹木死亡，故于資源保護不利。以后采取從漿果紫杉的針葉提取紫杉醇前體10-脫乙酰漿果赤霉素，進一步半合成制備紫杉醇用于卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌86相關知識 關于紫杉醇從太平洋紫杉屬樹木短葉紫杉中分離得到的一種合成氮芥類藥物N-甲酰溶肉瘤素環(huán)磷酰胺卡莫司汀6-巰嘌呤的合成氟尿嘧啶87相關知識合成氮芥類藥物87相關知識氮芥類藥物合成通法88相關知識氮芥類藥物合成通法88相關知識N-甲酰溶肉瘤素（了解）89相關知識N-甲酰溶肉瘤素（了解）89相關知識環(huán)磷酰胺90相關知識環(huán)磷酰胺90相關知識卡莫司汀的合成91相關知識卡莫司汀的合成91相關知識巰嘌呤的合成92相關知識巰嘌呤的合成92相關知識氟尿嘧啶的合成93相關知識氟尿嘧啶的合成93相關知識1. 化學結構為的藥物屬于哪一類 A烷